專利名稱：穩(wěn)定的庚鉑溶液制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，特別是一種抗腫瘤的藥學(xué)上穩(wěn)定的庚鉑溶液制劑及其制備方法。
韓國鮮京制藥工業(yè)株式會(huì)社(Sunkyong Industries)開發(fā)上市的庚鉑制劑為凍干粉針(商品名Sunpla)，在病人給藥前要先用合適的溶液溶解，然后用稀釋劑(如用500ml5％的葡萄糖溶液)進(jìn)一步稀釋。凍干產(chǎn)品存在一些不可避免的缺陷。首先，凍干粉針的制備過程相對復(fù)雜且操作成本昂貴。此外，凍干產(chǎn)品使用時(shí)需要用前將產(chǎn)品溶解，然后進(jìn)行稀釋，這就增加了微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，與經(jīng)過濾滅菌或加熱(最后的)滅菌的溶液產(chǎn)品比較，凍干產(chǎn)品具有更大的滅菌失敗的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)凍干產(chǎn)品在重配時(shí)具有不完全溶解的潛在性，存在產(chǎn)生不符合注射產(chǎn)品要求的顆粒的風(fēng)險(xiǎn)。
庚鉑的含水溶液通常不穩(wěn)定，特別是對光照和熱的環(huán)境下更加不穩(wěn)定。庚鉑的含水溶液隨時(shí)間的推移會(huì)降解產(chǎn)生一定的雜質(zhì)。由于藥物制劑中存在的雜質(zhì)量在許多情況下會(huì)影響制劑的毒理學(xué)特性，所以，期望開發(fā)穩(wěn)定的庚鉑溶液制劑，使其產(chǎn)生的雜質(zhì)量明顯降低，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量。
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的非凍干型的庚鉑注射液。
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的含有庚鉑、穩(wěn)定劑和可藥用載體的庚鉑溶液制劑，及其制備方法。
本發(fā)明的庚鉑溶液制劑，含有活性成分庚鉑的量為0.1～10mg/ml，優(yōu)選量為1～5mg/ml，更優(yōu)選為2～3mg/ml，最優(yōu)選的為2.5mg/ml。
本發(fā)明的穩(wěn)定的庚鉑溶液制劑，其中含有穩(wěn)定量的丙二酸或其堿金屬鹽，其存在的適宜摩爾濃度為5×10-5M～1×10-1M，優(yōu)選為5×10-5M～1×10-2M，更優(yōu)選為1×10-4M～2×10-3M。
本發(fā)明的庚鉑溶液制劑中，丙二酸或其堿金屬鹽具有穩(wěn)定庚鉑溶液的作用。
本發(fā)明的庚鉑溶液制劑的pH值通常在3.5～8的范圍內(nèi)，優(yōu)選為4～7，更優(yōu)選為5～7。
本發(fā)明的可藥用載體包括用于配制本發(fā)明庚鉑溶液制劑的各種溶劑?？梢允且环N或多種適宜溶劑，或水與一種或多種其它適宜溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑是水或者水與一種或多種其它適宜溶劑的混合物，更優(yōu)選的，溶劑是水，所用的水優(yōu)選是純水，即無菌注射用水。
制備本發(fā)明庚鉑溶液制劑的一個(gè)優(yōu)選方法包括下列步驟(a)混合可藥用載體與穩(wěn)定化量的丙二酸或其堿金屬鹽，優(yōu)選在50℃～60℃進(jìn)行；(b)將庚鉑溶解在所述混合物中，優(yōu)選在50℃～60℃進(jìn)行；(c)冷卻步驟(b)得到的混合物，優(yōu)選冷卻至約室溫，調(diào)節(jié)pH值并將其維持在約4～約7，且用可藥用載體補(bǔ)足至終體積；(d)過濾步驟(c)得到的溶液；以及(e)任選的，滅菌處理步驟(d)得到的產(chǎn)品。
(f)上述步驟(b)～(e)優(yōu)選在黑暗或極弱光條件下進(jìn)行。
上述方法可以很方便的于存在或不存在惰性氣氛的條件下進(jìn)行，但是，優(yōu)選在惰性氣氛如氮?dú)庀逻M(jìn)行。
本發(fā)明制劑可以通過過濾或加熱(終滅菌)進(jìn)行滅菌，而不會(huì)負(fù)面影響制劑的質(zhì)量。
與凍干粉末形式的庚鉑不同，本發(fā)明的制劑制造成本低廉且生產(chǎn)過程簡單。
本發(fā)明的制劑較不含丙二酸或其堿金屬鹽的制劑穩(wěn)定性更優(yōu)，產(chǎn)生的雜質(zhì)更少。
本發(fā)明的藥物制劑，適用于庚鉑凍干粉針劑適用的各種腫瘤疾病，庚鉑的一般給藥量，按體表面積計(jì)算，每平方米靜脈注射360mg，視血液學(xué)和肝臟毒性酌情調(diào)整劑量，具體病例應(yīng)遵醫(yī)囑。
實(shí)施例1庚鉑溶液制劑的制備取新鮮注射用水18,000ml置于配料罐中，加入0.8g的丙二酸鈉，攪拌溶解；在黑暗或極弱光條件下，精密稱取50g的庚鉑原料，緩緩加入快速攪拌的上述溶液(60℃左右)，攪拌至庚鉑完全溶解，再繼續(xù)攪拌10分鐘；在上述溶液中加入針用活性炭(0.01％)，攪拌15分鐘，過濾脫炭，適量注射用水洗滌濾器，合并濾液與洗滌液；冷卻至室溫，加注射用水至全量20000ml，繼續(xù)攪拌15分鐘，然后在避光條件下，用0.22μm的微孔濾膜過濾，濾液灌裝入20ml的安瓿中，熔封；在115℃熱壓滅菌30分鐘即可。
穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)按實(shí)施例1的類似方法配制含2.5mg/ml庚鉑的溶液，其中不含丙二酸，也不含丙二酸鈉，余制備工藝同實(shí)施例1，暫稱該法制得產(chǎn)品為“不含穩(wěn)定劑的處方”，見表1。將實(shí)施例1和“不含穩(wěn)定劑的處方”的制劑在光照(4000lx)、高溫(60℃)條件下進(jìn)行穩(wěn)定性比較試驗(yàn)，分別于5、10天取樣，用HPLC法檢查降解產(chǎn)物，表明本發(fā)明產(chǎn)品的穩(wěn)定性加強(qiáng)。參見表2、表3。
表1實(shí)施例1與“不含穩(wěn)定劑的處方”的組成組成實(shí)施例1不含穩(wěn)定劑的處方庚鉑(mg)50.0 50.0丙二酸(mg) 0.55.0注射水加至(ml) 20 20表2實(shí)施例1和不含穩(wěn)定劑的處方在60℃條件下實(shí)驗(yàn)結(jié)果天外觀色澤 降解產(chǎn)物(％)0 無色澄清 0.23實(shí)施例1 5 無色澄清 0.2510無色澄清 0.280 無色澄清 0.31不含穩(wěn)定劑 5 無色澄清 0.47的處方 10無色澄清 0.78表3實(shí)施例1和不含穩(wěn)定劑的處方在光照試驗(yàn)(4000Lx)條件下實(shí)驗(yàn)結(jié)果天外觀色澤 降解產(chǎn)物(％)0 無色澄清 0.23實(shí)施例1 5 無色澄清 0.2810無色澄清 0.350 無色澄清 0.31不含穩(wěn)定劑 5 無色澄清 0.70的處方 10無色澄清 0.90對實(shí)施例1的制劑，我們進(jìn)行了刺激、過敏和溶血試驗(yàn)結(jié)果該制劑對家兔的血管、皮下組織無明顯刺激反應(yīng)，也不產(chǎn)生溶血和過敏現(xiàn)象，臨床應(yīng)用比較安全。
將本發(fā)明按實(shí)施例1制備產(chǎn)品，產(chǎn)品置于40℃、相對濕度為75％的條件下6個(gè)月，結(jié)果產(chǎn)品比較穩(wěn)定。參見表4。
表4實(shí)施例1產(chǎn)品的穩(wěn)定性結(jié)果產(chǎn)品 時(shí)間性狀pH值含量(％) 降解產(chǎn)物(％)0月 無色澄明液體6.08101.130.211月 無色澄明液體6.07101.230.2212月 無色澄明液體6.04101.890.223月 無色澄明液體6.05101.180.236月 無色澄明液體6.08100.730.260月 無色澄明液體6.05101.450.201月 無色澄明液體6.06101.160.2322月 無色澄明液體6.03101.620.243月 無色澄明液體6.04100.280.266月 無色澄明液體6.05100.490.260月 無色澄明液體6.07100.230.211月 無色澄明液體6.10100.600.203 2月 無色澄明液體6.07100.520.213月 無色澄明液體6.09 99.980.246月 無色澄明液體6.08 99.870.25實(shí)施例2庚鉑溶液制劑的制備取新鮮注射用水18,000ml置于配料罐中，加入0.5g的丙二酸，在黑暗或極弱光條件下，精密稱取50g的庚鉑原料，緩緩加入快速攪拌的上述溶液(60℃左右)，攪拌至庚鉑完全溶解，再繼續(xù)攪拌10分鐘；在上述溶液中加入針用活性炭(0.01％)，攪拌15分鐘，過濾脫炭，適量注射用水洗滌濾器，合并濾液與洗滌液；冷卻至室溫，用適量氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至5～7，加注射用水至全量20000ml，繼續(xù)攪拌15分鐘，然后在避光條件下，用0.22μm的微孔濾膜過濾，濾液灌裝入20ml的安瓿中，熔封；在115℃熱壓滅菌30分鐘即可。
實(shí)施例3庚鉑溶液制劑的制備取新鮮注射用水18,000ml置于配料罐中，加入1g的丙二酸，在黑暗或極弱光條件下，精密稱取100g的庚鉑原料，緩緩加入快速攪拌的上述溶液(60℃左右)，攪拌至庚鉑完全溶解，再繼續(xù)攪拌10分鐘；在上述溶液中加入針用活性炭(0.01％)，攪拌15分鐘，過濾脫炭，適量注射用水洗滌濾器，合并濾液與洗滌液；冷卻至室溫，用適量丙二酸鈉溶液調(diào)pH值至5～7，加注射用水至全量20000ml，繼續(xù)攪拌15分鐘，然后在避光條件下，用0.22μm的微孔濾膜過濾，濾液灌裝入20ml的安瓿中，熔封；在115℃熱壓滅菌30分鐘即可。
實(shí)施例4按下述步驟制備取新鮮注射用水20,000ml置于配料罐中，加入1250g葡萄糖，加熱攪拌使溶解，加入0.1％的針用活性炭，60℃～70℃攪拌15分鐘過濾脫炭，然后加入240g的丙二酸鈉，攪拌溶解；在黑暗或極弱光條件下，精密稱取15000g的庚鉑原料，緩緩加入快速攪拌的上述溶液(60℃左右)，攪拌至庚鉑完全溶解，再繼續(xù)攪拌10分鐘；在上述溶液中加入針用活性炭(0.01％)，攪拌15分鐘，過濾脫炭，適量注射用水洗滌濾器，合并濾液與洗滌液；冷卻至室溫，加注射用水至25,000ml，繼續(xù)攪拌15分鐘，然后在避光條件下，用0.22μm的微孔濾膜過濾，濾液灌裝入250ml的輸液瓶中，在115℃熱壓滅菌30分鐘即可。
權(quán)利要求
1.一種溶液制劑，含有藥物有效量的活性成分庚鉑和藥物可接受的載體。
2.權(quán)利要求1的溶液制劑，其中藥物可接受的載體包括a.穩(wěn)定化量的丙二酸或丙二酸的堿金屬鹽；b.pH值調(diào)節(jié)劑；c.生理上可接受的溶劑。
3.按權(quán)利要求2的溶液制劑，其中丙二酸的堿金屬鹽是丙二酸鈉。
4.按權(quán)利要求2的溶液制劑，其中所述pH值調(diào)節(jié)劑選自丙二酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉，鈉、鉀、鈣的氧化物及氫氧化物、氨液。
5.按權(quán)利要求2的溶液制劑，其中丙二酸或丙二酸的堿金屬鹽的量為5×10-5M～1×10-1M。
6.按權(quán)利要求2的溶液制劑，其中生理上可接受的溶劑是水、含有C1～C6烷基的聚亞烷基二醇、葡萄糖水溶液、及它們的混合物。
7.按權(quán)利要求1-6的任何溶液制劑，其中活性成分庚鉑的量為0.1～10mg/ml。
8.權(quán)利要求1-7的溶液制劑的制備方法，包括以下步驟(1)混合生理上可接受的溶劑和穩(wěn)定化量的丙二酸或其堿金屬鹽；(2)將庚鉑溶解于步驟(1)得到的混合物中；(3)調(diào)節(jié)步驟(2)得到的混合物的pH值，并將其維持在4～7；(4)過濾步驟(3)得到的溶液；(5)任選的將步驟(4)得到的溶液滅菌。
9.按權(quán)利要求8的方法，其中步驟(2)在加熱的情況下進(jìn)行。
10.權(quán)利要求9的方法，其中加熱的溫度在50℃～60℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的庚鉑溶液制劑，特別是一種抗腫瘤的藥學(xué)上穩(wěn)定的庚鉑溶液制劑及其制備方法，該制劑含有藥物活性成分庚鉑和適合配制注射液的藥物可接受的載體，載體可以起到助溶、穩(wěn)定、防腐、增溶、緩沖等作用。
文檔編號(hào)A61K47/12GK1439366SQ0312117
公開日2003年9月3日 申請日期2003年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月28日
發(fā)明者何廣衛(wèi), 劉東云, 崔紅曉 申請人:何廣衛(wèi)