專利名稱：含磷脂的人工淚液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域，是一種主要用于眼干燥癥(又稱干眼癥)及角膜炎、結(jié)膜炎等其他眼科疾病的含磷脂的人工淚液。
眼干燥癥是最常見的眼科疾病之一。它主要是指淚膜(包括脂質(zhì)層、水液層和黏液層)和眼表面的異常。任何引起淚膜和眼表面的損傷和淚液分泌的減少，都可導(dǎo)致眼干燥癥。眼干燥癥的常見癥狀是眼局部刺激、畏光、疼痛、視力模糊、易疲勞等。如果長(zhǎng)期干燥，得不到有效治療，則會(huì)形成角膜、結(jié)膜的角質(zhì)化、結(jié)疤或潰瘍，導(dǎo)致視力的嚴(yán)重下降，甚至致盲。使用人工淚液是目前預(yù)防和治療眼干燥癥的主要方法。目前已上市或在研究的人工淚液主要有纖維素類、卡波姆、聚乙烯醇等制劑，主要用以改善因淚膜水液層和黏液層的缺乏而導(dǎo)致的眼干燥癥，雖有一定的療效，但都有明顯缺點(diǎn)。例如纖維素類可導(dǎo)致類似眼瞼炎的癥狀；卡波姆制劑，可導(dǎo)致視力模糊和不舒適感；聚乙烯醇制劑的眼表停留時(shí)間較短等。而且制劑多不能有效改善因淚膜脂質(zhì)層缺乏導(dǎo)致的眼干燥癥。本發(fā)明克服了以上缺點(diǎn)。
理想的人工淚液應(yīng)具備以下特點(diǎn)具有良好的潤(rùn)滑作用，可以使眼瞼在眼球或隱形眼鏡表面自如移動(dòng)；在高負(fù)荷下具有良好的潤(rùn)滑作用，可以減輕高負(fù)荷下和佩帶隱形眼鏡引起的不適；減少淚膜的蒸發(fā)，保護(hù)淚膜；提供非粘的表面，防止眼球表面與眼瞼或隱形眼鏡的粘連。
磷脂尤其是卵磷脂(磷脂酰膽堿)在所有生物體中都存在，它是生物膜的重要組成成分，參與透過、氧化磷酸化、吞噬細(xì)胞溶解以及化學(xué)興奮和電興奮等。卵磷脂和其他磷脂已在腦、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、心臟、腎臟、血液等多種動(dòng)物組織和器官中發(fā)現(xiàn)。人的眼表面及淚膜脂質(zhì)層中也存在大量的磷脂，他們能有效保持眼表和淚膜的穩(wěn)定，并減少淚液水分的蒸發(fā)。所以，因眼表損傷或淚膜脂質(zhì)層缺乏導(dǎo)致的眼干燥癥，補(bǔ)充缺乏的磷脂為有效的療法。
磷脂，特別是不飽和的卵磷脂，運(yùn)動(dòng)摩擦系數(shù)非常小，只有0.002左右。在13kg/cm2的壓力下，甚至可以獲得更低的摩擦系數(shù)，這說明磷脂在高負(fù)荷狀態(tài)下仍具有良好的潤(rùn)滑作用。
磷脂，例如卵磷脂還可以提供非粘的表面，防止粘連的形成。
本發(fā)明的目的是提供一種主要用于眼干燥癥及角膜炎、結(jié)膜炎等其他眼科疾病的含磷脂的人工淚液，與其他人工淚液相比，具有生物相容性好、潤(rùn)滑作用好、眼表停留時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，可顯著改善因眼表損傷及淚膜脂質(zhì)層缺乏而導(dǎo)致的眼干燥癥等眼科疾病，并可提供非粘的表面，防止眼球表面與眼瞼或隱形眼鏡的粘連，同時(shí)提供三種本發(fā)明人工淚液的制備方法。
本發(fā)明人工淚液的主要成分為磷脂，其基本構(gòu)成是磷脂、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等常規(guī)的眼用藥劑輔料和蒸餾水，其中眼用藥劑輔料可包括抗氧劑、防腐劑等，該基本構(gòu)成即可配制成人工淚液，用于預(yù)防和治療眼干燥癥。
根據(jù)需要可在該基本構(gòu)成的基礎(chǔ)上，加入藥理活性成分，如抗生素、抗病毒藥、激素、抗菌藥、抗過敏藥、縮瞳藥、癥狀緩解藥或其他治療眼干燥癥的有效成分等，抗生素如氯霉素、硫酸慶大霉素、硫酸新霉素、潔霉素、利福平等；抗病毒藥如阿昔洛韋、利巴韋林等；激素如地塞米松磷酸鈉等；抗菌藥如氟哌酸、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星等；抗過敏藥如色甘酸鈉等；縮瞳藥如硝酸毛果蕓香堿等；癥狀緩解藥如硫酸鋅、肝素、羥甲唑啉、鹽酸卡替洛爾等；促進(jìn)損傷愈合藥如玻璃酸(透明質(zhì)酸)及其鹽、尿囊素、殼聚糖及其鹽、硫酸軟骨素等；其他用于治療眼干燥癥的有效成分如纖維素類、聚乙烯醇，聚丙烯酸、右旋糖酐、維生素A、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、膽固醇等。
本發(fā)明磷脂是指以下磷脂種類中任意一種單一磷脂成分或多種磷脂成分的組合物磷脂酸類；磷脂酰膽堿類；磷脂酰乙醇胺類；N-甲基乙醇胺磷酸甘油酯類；N，N-二甲基乙醇胺磷酸甘油酯；N-?；掖及妨姿岣视王ィ涣字＝z氨酸類；N-2(羥乙基)丙氨酸磷酸甘油酯類；甘油磷酸甘油酯類；雙磷脂酰甘油類；磷酸甘油；葡萄糖胺甘油磷酸甘油酯；O-氨基酸磷酸甘油酯；磷脂酰肌醇類；磷脂酰肌醇磷酸；磷脂酰肌醇二磷酸；磷酸肌醇三磷酸；磷脂酰葡萄糖；二葡萄糖磷脂酸甘油酯，鞘氨醇糖脂；甘油醇糖脂；腦苷脂；神經(jīng)節(jié)苷脂；單糖基腦苷脂；鞘磷脂。
本發(fā)明人工淚液的配方及用藥范圍是以100毫升人工淚液計(jì)，其中磷脂0.001~20克，玻璃酸鈉0~0.5克，常規(guī)的眼用藥劑輔料適量，其余為蒸餾水；其中玻璃酸鈉0~0.5克可被其他一種或多種藥理活性成分適量代替，眼用藥劑輔料可以為磷酸緩沖對(duì)或硼酸緩沖對(duì)或碳酸緩沖對(duì)或鹽酸或氫氧化鈉等適量以調(diào)節(jié)pH5.0~9.0，滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉0~0.9克或甘油0~3.5克或甘露醇等適量，防腐劑苯扎溴銨或苯扎氯銨或醋酸苯汞等0~0.2g，抗氧劑乙二胺四乙酸二鈉或生育酚或生育酚醋酸酯等0~1.0g，等。
本發(fā)明人工淚液如磷脂為水不溶性磷脂，其制備方法是按本發(fā)明人工淚液的配方及用量，將玻璃酸鈉浸入水中，使其溶解后備用；磷脂經(jīng)超聲波分散于水中，形成均勻的分散體系后，低溫保存?zhèn)溆?；取緩沖對(duì)、防腐劑、抗氧劑等溶解，必要時(shí)可加熱溶解，再加入其他活性藥物溶解，溶解液冷卻后，加入玻璃酸鈉溶液和磷脂分散液，然后補(bǔ)加蒸餾水至體積，用0.2~0.5μm的微孔濾膜除菌，分裝后封口，即得本發(fā)明人工淚液。
本發(fā)明人工淚液如磷脂為水不溶性磷脂，其制備方法是按本發(fā)明人工淚液的配方及用量，將玻璃酸鈉浸入水中，使其溶解后備用；取磷脂溶解于乙醇或丙二醇中，低溫保存?zhèn)溆茫蝗【彌_對(duì)、防腐劑、抗氧劑等溶解，必要時(shí)可加熱，再加入其他活性藥物溶解，溶解液冷卻后，加入玻璃酸鈉溶液和磷脂溶液，然后補(bǔ)加蒸餾水至體積，用0.2~0.5μm的微孔濾膜除菌，分裝后封口，即得本發(fā)明人工淚液。
本發(fā)明人工淚液如磷脂為水溶性磷脂，其制備方法是按本發(fā)明人工淚液的配方及用量，將玻璃酸鈉浸入水中，使其溶解后備用；取磷脂溶解于水中，低溫保存?zhèn)溆?；取緩沖對(duì)、防腐劑、抗氧劑等加熱溶解，再加入其他活性藥物溶解，溶解液冷卻后，加入玻璃酸鈉溶液和磷脂溶液，然后補(bǔ)加蒸餾水至體積，用0.2~0.5μm的微孔濾膜除菌，分裝后封口，即得本發(fā)明人工淚液。
本發(fā)明人工淚液以100毫升計(jì)，卵磷脂0.2克，甘油2.4克，維生素A10萬單位，玻璃酸鈉0.05克，硼砂0.02克，醋酸苯汞0.002克，維生素E醋酸酯0.1克，其余為蒸餾水。
本發(fā)明人工淚液的制備方法制備100ml人工淚液，提前將0.05克玻璃酸鈉溶于適量水中，溶解后備用；稱取卵磷脂0.2克，溶解于適量乙醇中，低溫保存?zhèn)溆?；稱取甘油2.6克、硼砂0.02克，己二胺四乙酸二鈉0.04克，醋酸苯汞0.002克溶于適量水中，加熱溶解后放冷，加入準(zhǔn)備好的玻璃酸鈉溶液和卵磷脂溶液，混合均勻后加蒸餾水至體積，用0.2μm的微孔濾膜除菌過濾，分裝后封口，即得本發(fā)明人工淚液。
本發(fā)明試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)1摩擦試驗(yàn)試驗(yàn)制劑卵磷脂濃度為3.0mg/ml，經(jīng)超聲波分散于水中。
方法和結(jié)果取新鮮羊眼10只，在摩擦儀上進(jìn)行摩擦試驗(yàn)，顯示其協(xié)同摩擦系數(shù)μ為0.01~0.03；然后，將上述羊眼放置氯仿-甲醇(2∶1，v∶v)液中漂洗(卵磷脂溶于氯仿-甲醇溶液)，漂洗后，進(jìn)行摩擦試驗(yàn)，顯示協(xié)同摩擦系數(shù)μ＞0.1；如在上述漂洗后的羊眼上滴加試驗(yàn)制劑后，再次進(jìn)行摩擦試驗(yàn)，則結(jié)果又恢復(fù)到遠(yuǎn)狀態(tài)，即μ為0.01~0.03。該試驗(yàn)證明卵磷脂有很好的潤(rùn)滑作用。2人體療效試驗(yàn)試驗(yàn)用人工淚液的制備稱取卵磷脂0.3克，經(jīng)超聲波分散于水中；稱取甘油2.6克、硼砂0.02克、己二胺四乙酸二鈉0.04克，醋酸苯汞0.002克溶于適量水中，加熱溶解后放冷，加入準(zhǔn)備好的卵磷脂分散液，混合均勻后加蒸餾水至體積，用0.2μm的微孔濾膜除均過濾，分裝后封口，即得試驗(yàn)用人工淚液。
試驗(yàn)對(duì)象就診患者30例(60眼)，其中男12例(24眼)，女18例(36眼)；平均年齡57.1歲；病程1月~3年。
診斷標(biāo)準(zhǔn)主觀癥狀依次為異物感、干澀感、癢感、畏光、眼紅等；客觀體征淚液基礎(chǔ)分泌試紙?jiān)囼?yàn)(Schirmer Test，SIt)＜10mm/5min以及淚膜破裂時(shí)間(Break-up time，BUT)＜10s。經(jīng)診斷，上述30例病人均患眼干燥癥。
給藥患者每日滴用上述試驗(yàn)用人工淚液4次，連續(xù)給藥1周后，進(jìn)行檢查。
療效判斷①顯效主觀癥狀基本消失且客觀體征SIt增加≥2mm，BUT延長(zhǎng)≥2s；②有效主觀癥狀緩解且客觀體征SIt增加≥2mm，BUT延長(zhǎng)≥2s；③主觀癥狀及客觀體征無改善或達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)。
結(jié)果顯示所有患者主觀癥狀均明顯改善，客觀體征數(shù)值亦相應(yīng)增加，其中顯效28例(56眼)，顯效率93.3％；有效2例(4眼)，有效率6.6％；無效例數(shù)為0。見下表所示。
表試驗(yàn)用人工淚液治療前后客觀體征比較眼數(shù)治療前 治療后 配對(duì)t值SIt606.10±2.0111.05+2.8218.661BUT605.91±1.789.12±2.1523.152P1＜0.01，p2＜0.0權(quán)利要求
1.一種含有磷脂的人工淚液，其特征在于配方中含有磷脂。
2.一種如權(quán)利要求書1所述的含有磷脂的人工淚液，其特征在于配方的基本構(gòu)成為磷脂、常規(guī)眼用藥劑輔料和蒸餾水。
3.一種如權(quán)利要求書2所述的含有磷脂的人工淚液，其特征在于眼用藥劑輔料可以為磷酸緩沖對(duì)或硼酸緩沖對(duì)或碳酸緩沖對(duì)或鹽酸或氫氧化鈉適量以調(diào)節(jié)pH5.0~9.0，滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉0~0.9克或甘油0~3.5克或甘露醇適量，防腐劑苯扎溴銨或苯扎氯銨或醋酸苯汞0~0.2g，抗氧劑乙二胺四乙酸二鈉或生育酚或生育酚醋酸酯0~1.0g，等。
4.一種如權(quán)利要求書1至3中任一所述的含有磷脂的人工淚液，其特征在于根據(jù)需要可加入藥理活性成分抗生素、抗病毒藥、激素、抗菌藥、抗過敏藥、縮瞳藥、癥狀緩解藥以及其他用于眼干燥癥的有效成分。
5.一種如權(quán)利要求書4所述的含有磷脂的人工淚液，其特征在于抗生素可以為氯霉素、硫酸慶大霉素、硫酸新霉素、潔霉素、利福平。
6.一種如權(quán)利要求書4所述的含有磷脂的人工淚液，其特征在于抗病毒藥可以為阿昔洛韋、利巴韋林。
7.一種如權(quán)利要求書4所述的含有磷脂的人工淚液，其特征在于激素可以為地塞米松磷酸鈉。
8.一種如權(quán)利要求書4所述的含有磷脂的人工淚液，其特征在于抗菌藥為氟哌酸、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星。
9.一種如權(quán)利要求書4所述的含有磷脂的人工淚液，其特征在于抗過敏藥可以為色甘酸鈉。
10.一種如權(quán)利要求書4所述的含有磷脂的人工淚液，其特征在于癥狀緩解藥為硫酸鋅、肝素、羥甲唑啉、鹽酸卡替洛爾。
11.一種如權(quán)利要求書4所述的含有磷脂的人工淚液，其特征在于促進(jìn)損傷愈合藥為玻璃酸(透明質(zhì)酸)及其鹽、尿囊素、殼聚糖及其鹽、硫酸軟骨素。
12.一種如權(quán)利要求書4所述的含有磷脂的人工淚液，其特征在于其他對(duì)眼干燥癥有效的成分為纖維素類、聚乙烯醇，聚丙烯酸、右旋糖酐、維生素A、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、膽固醇。
13.一種如權(quán)利要求書1至12任一所述的含有磷脂的人工淚液，其特征在于以100毫升人工淚液計(jì)，組分為磷脂0.001~20克，玻璃酸鈉0~0.5克，硼酸緩沖對(duì)適量以調(diào)節(jié)pH5.0~9.0，甘油0~3.5克，氯化鈉0~0.9克，醋酸苯汞適量；玻璃酸鈉0~0.5克可被其他一種或多種藥理活性成分適量代替；硼酸緩沖對(duì)可被磷酸緩沖對(duì)或碳酸緩沖對(duì)或鹽酸或氫氧化鈉等其他緩沖劑代替，防腐劑醋酸苯汞可被苯扎溴銨或苯扎氯銨等其他防腐劑代替。
14.一種如權(quán)利要求書1至13任一所述的含有磷脂的人工淚液，其特征在于磷脂是指以下磷脂種類中任意一種單一磷脂或多種磷脂的組合物磷脂酸類；磷脂酰膽堿(卵磷脂)類；磷脂酰乙醇胺類；N-甲基乙醇胺磷酸甘油酯類；N，N-二甲基乙醇胺磷酸甘油酯；N-?；掖及妨姿岣视王ィ涣字＝z氨酸類；N-2(羥乙基)丙氨酸磷酸甘油酯類；甘油磷酸甘油酯類；雙磷脂酰甘油類；磷酸甘油；葡萄糖胺甘油磷酸甘油酯；O-氨基酸磷酸甘油酯；磷脂酰肌醇類；磷脂酰肌醇磷酸；磷脂酰肌醇二磷酸；磷酸肌醇三磷酸；磷脂酰葡萄糖；二葡萄糖磷脂酸甘油酯，鞘氨醇糖脂；甘油醇糖脂；腦苷脂；神經(jīng)節(jié)苷脂；單糖基腦苷脂；鞘磷脂。
15.一種如權(quán)利要求書1至14任一所述的含有磷脂的人工淚液的制備方法，其特征在于如磷脂為水不溶性磷脂，制備100毫升人工淚液，將玻璃酸鈉浸入水中，使其溶解后備用；磷脂經(jīng)超聲波分散水中，形成均勻的分散體系后，低溫保存?zhèn)溆?；取緩沖對(duì)、防腐劑、抗氧劑等加熱溶解，再加入其他活性藥物溶解，溶解液冷卻后，加入玻璃酸鈉溶液和磷脂分散液，然后補(bǔ)加蒸餾水至體積，用0.2~0.5μm的微孔濾膜除菌，分裝后封口，即得本發(fā)明人工淚液。
16.一種如權(quán)利要求書1至14任一所述的含有磷脂的人工淚液的制備方法，其特征在于如磷脂為水不溶性磷脂，制備100毫升人工淚液，將玻璃酸鈉浸入水中，使其溶解后備用；取磷脂溶解于少許乙醇或其他眼用溶劑中，低溫保存?zhèn)溆?；取緩沖對(duì)、防腐劑、抗氧劑等加熱溶解，再加入活性藥物溶解，溶解液冷卻后，加入玻璃酸鈉溶液和磷脂溶液，然后補(bǔ)加蒸餾水至體積，用0.2~0.5μm的微孔濾膜除菌，分裝后封口，即得本發(fā)明人工淚液。
17.一種如權(quán)利要求書1至14任一所述的含有磷脂的人工淚液的制備方法，其特征在于如磷脂為水溶性磷脂，制備100毫升人工淚液，將玻璃酸鈉浸入水中，使其溶解后備用；取磷脂溶解于水中，低溫保存?zhèn)溆?；取緩沖對(duì)、防腐劑、抗氧劑等加熱溶解，再加入其他活性藥物溶解，溶解液冷卻后，加入玻璃酸鈉溶液和磷脂溶液，然后補(bǔ)加蒸餾水至體積，用0.2~0.5μm的微孔濾膜除均，分裝后封口，即得本發(fā)明人工淚液。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域，是一種主要用于眼干燥癥(又稱干眼癥)及角膜炎、結(jié)膜炎等其他眼科疾病的含磷脂的人工淚液。本發(fā)明人工淚液的主要成分是磷脂，也可加入其他藥理活性成分，用于治療結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍等多種眼科疾病。本發(fā)明與目前的人工淚液相比，具有顯著的特點(diǎn)，主要表現(xiàn)在本發(fā)明具有良好的生物相容性、長(zhǎng)期使用無毒性、即使在高負(fù)荷下仍具有良好的潤(rùn)滑作用、可提供防粘連的表面、可有效治療因淚膜脂質(zhì)層缺乏而導(dǎo)致的眼干燥癥等眼科疾病。本發(fā)明為一理想的人工淚液。
文檔編號(hào)A61P27/04GK1456167SQ0312120
公開日2003年11月19日 申請(qǐng)日期2003年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月31日
發(fā)明者凌沛學(xué), 榮曉花, 王鳳山, 陳翊 申請(qǐng)人:凌沛學(xué)