專利名稱：黃芩苷環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，確切在說是利用環(huán)糊精或其衍生物與黃芩苷形成包合物或通過加入環(huán)糊精或其衍生物來提高黃芩苷在水中的溶解度、穩(wěn)定性，從而制成黃芩苷環(huán)糊精包合物及其制劑。
背景技術：
黃芩苷為中藥黃芩中主要有效成分，具有清熱解毒、降壓、抗炎抑菌、抗病毒、抗突變以及抗腫瘤等廣泛的藥理作用，臨床用于肺炎、高血壓、肝炎、感染等疾病。對其的藥理作用研究表明黃芩苷能清除自由基，抑制醛糖還原酶，是防治糖尿病神經(jīng)病變的一條有希望的新路，是一種有效的預防和治療HBV感染的藥物；還對銀屑病有效，對人類肝細胞瘤等多種腫瘤有抗瘤活性(中國醫(yī)院藥學雜志2000年第20卷第11期)；文獻報道黃芩苷對急性黃膽型肝炎、急性無黃膽型肝炎及慢性肝炎活動期有一定療效。用黃芩苷注射液4ml(含生藥黃芩200mg)肌肉注射128例，結果如下顯效急性肝炎100％，慢性活肝57.2％，慢適肝80％，亞急性重型肝炎37.5％。用黃芩苷靜脈滴注治療急性膽道感染72例，其中膽道蛔蟲合并膽囊炎30例，急性膽囊炎25例，急性逆流性胰腺炎10例，膽囊炎合并膽石癥5例，肝經(jīng)硬化并發(fā)膽道感染1例，經(jīng)治療后45例顯效，20例有效(《中藥有效成分藥理與應用》)。綜上所述，黃芩苷是一種極有前途的藥物，具有極大的開發(fā)價值。
目前黃芩苷國家批準生產(chǎn)的劑型只有黃芩苷片(已收入國家藥品監(jiān)督管理局《國家藥品標準》中)。由于黃芩苷幾乎不溶于水，難溶于水，口服給藥，吸收緩慢，生物利用率低，難以達到預期的治療效果。因此我們運用現(xiàn)代制藥技術，采用新型包合材料環(huán)糊精或其衍生物將其包合形成環(huán)糊精包合物并制成相應的劑型，為臨床提供安全、穩(wěn)定、療效顯著的藥物，造福百姓，這對繼承和發(fā)揚祖國醫(yī)藥遺產(chǎn)具有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種黃芩苷環(huán)糊精包合物及其制劑，它具有吸收好、生物利用度高、療效高、副作用小的特點。
本發(fā)明選擇環(huán)糊精或其衍生物(如β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺酸基-β-環(huán)糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基-β-環(huán)糊精等)作為包合材料，將黃芩苷制成環(huán)糊精包合物。
本發(fā)明所述的黃芩苷環(huán)糊精包合物，黃芩苷與環(huán)糊精或其衍生物的重量比為1∶1-200范圍中的任何一種比例。
本發(fā)明中黃芩苷包合物的制備方法可采用溶劑法、研磨法、超聲法、冷凍干燥法、噴霧干燥法等中的任何一種。
本發(fā)明黃芩苷包合物的制備黃芩苷可用適宜的溶劑溶解后，加入進行包合，也可直接加入。所用的溶劑可以為二甲基亞砜、NN-二甲基甲酰胺、吡啶、pH5-8的水等。
本發(fā)明所制成黃芩苷環(huán)糊精包合物可制備成各種劑型，如口服制劑(包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、合劑、滴丸劑等)，注射劑(包括注射液、無菌粉針或凍干粉針及輸液等)，還可制成栓劑、噴霧劑等。
本發(fā)明所述的“注射劑”中，可以含有抗氧劑，抗氧劑為氮氣、二氧化碳氣、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、半胱氨酸等。
本發(fā)明所述的“注射劑”中，可以含有3-20％的賦形劑。
本發(fā)明所說的“注射劑”可采用黃芩苷環(huán)糊精包合物等包合物。
本發(fā)明所說的“注射液”主要含有黃芩苷環(huán)糊精包合物、注射用水。
本發(fā)明所說的“凍干粉針”主要含有黃芩苷環(huán)糊精包合物以及支持劑或賦形劑，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一種或幾種混合使用，通過冷凍干燥而得。
本發(fā)明所說的“無菌粉針”主要含有黃芩苷環(huán)糊精包合物以及適當支持劑或賦形劑，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一種或幾種混合使用，通過“冷凍干燥”或“噴霧干燥”得到的粉末進行無菌分裝而得。
本發(fā)明所說的“輸液”主要含有黃芩苷環(huán)糊精包合物、注射用水及適量的等滲調(diào)節(jié)物，如氯化鈉、葡萄糖和其他藥劑學上的可接受的等滲調(diào)節(jié)物，經(jīng)制備而得。
本發(fā)明解決了黃芩苷的水溶性問題，穩(wěn)定性大大提高。本發(fā)明的黃芩苷包合物可用于制成各種制劑，具有高效的優(yōu)點，所制成的注射劑具有無有機溶媒、無吐溫-80等增溶劑，避免了吐溫-80對機體的毒性，單位體積中藥物含量高、療效好、毒副作用低的優(yōu)點。
具體實施實施例1黃芩苷β-環(huán)糊精包合物的制備按上述比例量稱取黃芩苷、β-環(huán)糊精；取黃芩苷加入適量NN-二甲基甲酰胺使溶解；另取β-環(huán)糊精用適量水在50-70℃恒溫水浴中制成飽和溶液，在一定速度攪拌/超聲下緩緩滴加黃芩苷的NN-二甲基甲酰胺溶液，繼續(xù)攪拌/超聲至規(guī)定時間，停止加熱，繼續(xù)攪拌/超聲，冷藏24小時，抽濾，洗滌，沉淀物低溫干燥，即得。
實施例2黃芩苷羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備按上述比例量稱取黃芩苷、羥丙基-β-環(huán)糊精備用。羥丙基-β-環(huán)糊精加適量水，攪拌溶解；另取黃芩苷用適量NN-二甲基甲酰胺溶解后滴入/直接加入上述溶液中，繼續(xù)攪拌/超聲，用0.45μ的薄膜過濾后再用0.22μ的薄膜過濾，所得的溶液經(jīng)真空干燥/噴霧干燥/冷凍干燥后，即得。
實施例3黃芩苷羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備按上述比例量稱取黃芩苷、β-環(huán)糊精，加入適量水/7醇和水，在50-70℃恒溫水浴中，調(diào)pH值6.0-7.0，攪拌使溶解，在攪拌/超聲下慢慢調(diào)pH值至2-5，停止加熱，繼續(xù)攪拌/超聲至規(guī)定時間，用0.45μ的薄膜過濾后再用0.22μ的薄膜過濾，濾液調(diào)pH值至6.0左右，真空干燥/噴霧干燥/冷凍干燥，即得。所得粉末可用乙醇提純再一次。
實施例4取適量黃芩苷環(huán)糊精包合物與可壓性淀粉、羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)PVP粉末，同時混入硬脂酸鎂、滑石粉等混勻，按直壓法進行壓片，得分散片。
實施例5取適量黃芩苷環(huán)糊精包合物與甘露醇粉按一定比例，加入羥丙基甲基纖維素制軟材，過篩制粒，干燥后加入滑石粉，混勻，壓片，得咀嚼片。
實施例6取適量黃芩苷環(huán)糊精包合物與乳糖按一定比例，加PEG6000粉、十二烷基硫酸鈉，混勻，按直壓法進行壓片，得速溶片。
實施例7取適量黃芩苷環(huán)糊精包合物溶于蒸餾水中，加入適量甜菊苷、苯甲酸鈉、阿司帕坦等混勻，流通蒸汽滅菌，即得口服液。
實施例8取適量黃芩苷環(huán)糊精包合物與適量輔料混勻，裝膠囊，即膠囊劑。
實施例9取適量黃芩苷環(huán)糊精包合物與適量的基質混勻制成栓劑。
實施例10取適量黃芩苷羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶于注射用水中，加入適量乳糖和0.1-0.2％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾脫炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至規(guī)定量，所得溶液分裝于西林瓶中，進行冷凍干燥，得凍干粉針。
實施例11取適量黃芩苷羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶于注射用水中，加入適量甘露醇和0.1-0.2％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾除炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至規(guī)定量，所得溶液分裝于西林瓶中，進行冷凍干燥，得凍干粉針。
實施例12取適量黃芩苷羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶于注射用水中，加入0.1-0.2％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾除炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至規(guī)定量，所得溶液分裝，流通蒸汽滅菌30分鐘，得注射液。
實施例13取適量黃芩苷羥丙基-β-環(huán)粗精包合物溶于注射用水中，加入適量注射用葡萄糖和0.1-0.3％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾除炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至規(guī)定量，所得溶液分裝于輸液瓶中，115℃滅菌30分鐘，得黃芩苷葡萄糖注射液。
實施例14取適量黃芩苷羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶于注射用水中，加入適量注射用氯化鈉和0.1-0.3％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾除炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至規(guī)定量，所得溶液分裝于輸液瓶中，115℃滅菌30分鐘，得黃芩苷氯化鈉注射液。
權利要求
1.一種黃芩苷環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于利用環(huán)糊精以及其衍生物(β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺酸基-β-環(huán)糊精、由其它植物提取/人工合成的葡萄糖基-β-環(huán)糊精)來提高黃芩苷在水中的溶解度和穩(wěn)定性，并制成口服制劑、栓劑、噴霧劑、注射劑各種制劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的黃芩苷環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所用的“環(huán)糊精/其衍生物”與“黃芩苷”的重量比為1-200∶1。
3.根據(jù)權利要求1所述的黃芩苷環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的口服制劑包括片劑、丸劑、合劑、滴丸劑、膠囊劑；所說的注射劑包括注射液、凍干粉針、無菌粉針、輸液。
4.根據(jù)權利要求1、3所述的黃芩苷環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的“注射液”主要含有黃芩苷環(huán)糊精包合物和注射用水。
5.根據(jù)權利要求1、3所述的黃芩苷環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的“凍干粉針”主要含有黃芩苷環(huán)糊精包合物、適當支持劑/賦形劑，通過冷凍干燥而得。
6.根據(jù)權利要求1、3所述的黃芩苷環(huán)糊精包合物及其制劑，其特征在于所說的“無菌粉針”主要含有黃芩苷環(huán)糊精包合物、適當支持劑/賦形劑，通過冷凍干燥/噴霧干燥得到的粉末進行無菌分裝而得。
7.根據(jù)權利要求1、3所述的黃芩苷環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的“輸液”主要含有黃芩苷環(huán)糊精包合物、注射用水、適量的等滲調(diào)節(jié)物(如氯化鈉、葡萄糖和其他藥劑學上可接受的等滲調(diào)節(jié)物)。
8.根據(jù)權利要求1所述的黃芩苷環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的黃芩苷環(huán)糊精包合物的制備可采用溶劑法、研磨法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、超聲法的任何一種。
9.根據(jù)權利要求1所述的黃芩苷環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的注射劑中，可以含有抗氧劑(如氮氣、二氧化碳氣、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、半胱氨酸)。
10.根據(jù)權利要求1所述的黃芩苷環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的注射劑中，可以含有3-20％的賦形劑(如甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇一種/幾種混合使用)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種黃芩苷環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，黃芩苷與環(huán)糊精或其衍生物(如β－環(huán)糊精、羥丙基－β－環(huán)糊精等)制成黃芩苷環(huán)糊精包合物，解決了黃芩苷的水溶性問題，穩(wěn)定性大大提高，避免了吐溫－80對機體的毒性，它可制備成各種制劑，如各種口服制劑、栓劑、噴霧劑、注射劑等，所制成的制劑具有水溶性好、穩(wěn)定性強、療效好、副作用小的優(yōu)點。
文檔編號A61K9/02GK1552449SQ0312453
公開日2004年12月8日 申請日期2003年6月6日 優(yōu)先權日2003年6月6日
發(fā)明者毛友昌, 毛小敏 申請人:毛友昌