專利名稱：一種重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子膠囊劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子膠囊劑及其制備方法，特別是一種適用于治療消化性潰瘍病的重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子膠囊劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
消化性潰瘍病(Peptic Ulcer，PU)是一種對人類健康及社會進(jìn)步影響極大的常見多發(fā)病，在人群中的發(fā)病率平均為8～10％左右，且多見與20～50歲之間，患者有周期性上腹部疼痛、返酸、噯氣等癥狀，易反復(fù)發(fā)作呈慢性經(jīng)過。在病理形態(tài)上，消化性潰瘍病以胃或十二指腸粘膜形成潰瘍?yōu)橹饕憩F(xiàn)。
一般認(rèn)為，胃酸、胃蛋白酶的侵蝕及幽門螺桿菌(HP)的感染等，是造成消化道潰瘍的直接原因。胃酸、胃蛋白酶分泌過多或者因?yàn)橐恍┧幬?、飲酒、膽汁回流等因素造成消化道壁上固有粘膜保護(hù)層的破壞使酸、酶作用到粘膜層，這些都是形成潰瘍和影響潰瘍愈合的主要因素。所以傳統(tǒng)的潰瘍治療是以阻斷侵蝕這個方向出發(fā)的，主要對策包括控制HP感染如甲硝唑、甲氧基紅酶素、鉍制劑等。
抑制胃酸分泌這是目前治療潰瘍病的主要措施。胃酸由胃體部的壁細(xì)胞所分泌，壁細(xì)胞有4種受體乙酰膽堿、胃泌素、組胺H2、前列腺素受體，前3種受體的激活促進(jìn)胃酸分泌、后者則抑制胃酸分泌。胃酸的分泌最終是靠激活H+-K+-ATP泵，使H+(HCl)分泌到胃腔內(nèi)。這一類的潰瘍藥物包括H2受體拮抗劑(西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等)；乙酰膽堿拮抗劑(哌侖西平等)；胃泌素拮抗劑(丙谷胺等)；H+-K+-ATP泵抑制劑(奧美拉唑等)。
中和胃酸如氫氧化鋁、三硅酸鎂、碳酸鈣等，直接中和過多的胃酸。
抗蛋白酶劑硫鋁糖等，吸附胃蛋白酶，抑制其活性。
粘膜保護(hù)劑例如前列腺素E衍生物可刺激保護(hù)性胃粘液的分泌，使粘膜層增厚和堿性分泌液增多，對潰瘍面起到保護(hù)作用。另外例如硫糖鋁、膠體鉍劑等，在潰瘍表面與蛋白質(zhì)形成一層凝固物的隔離屏障，對潰瘍面形成被動的保護(hù)作用。
目前用于治療消化性潰瘍的藥物主要有胃酸中和劑、H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗幽門螺旋桿菌藥等，但現(xiàn)有的藥物都不能徹底根治潰瘍病，在停藥后不能有效的防止復(fù)發(fā)。
通常的消化性潰瘍治療中，在阻斷侵蝕因素對消化道粘膜的侵蝕之后，剩下的就是等待潰瘍創(chuàng)面的自行修復(fù)愈合了。所以總結(jié)傳統(tǒng)潰瘍治療的方法，就是“阻斷侵蝕、等待被動修復(fù)”。
隨著細(xì)胞生長因子類藥物的出現(xiàn)，在不排除傳統(tǒng)治療方法的情況下，為消化道潰瘍的治療帶來了一條全新的思路，即“推動潰瘍的主動修復(fù)”。
潰瘍修復(fù)的關(guān)鍵過程包括①新生血管的形成。②肉芽組織的生成。③創(chuàng)面的重新上皮化。④平滑肌及神經(jīng)的修復(fù)。
細(xì)胞生長因子能刺激這些過程中的細(xì)胞反應(yīng)，對其起到積極作用，這些因子包括bFGF、PDGF、EGF等。
由于bFGF能刺激消化潰瘍愈合的幾乎全部過程的細(xì)胞反應(yīng)，有大量的試驗(yàn)證明其對消化潰瘍特別是對那些傳統(tǒng)方法無效的難愈性消化潰瘍，有很好的治療作用，其作用機(jī)理是促進(jìn)潰瘍的主動修復(fù)愈合，與傳統(tǒng)的被動修復(fù)藥物在機(jī)理上有原則性的不同，bFGF與傳統(tǒng)的制酸劑、粘膜保護(hù)劑等藥物有協(xié)同作用，可能獲得比傳統(tǒng)藥物更好的愈合質(zhì)量和較低復(fù)發(fā)率，因此，bFGF有可能成為治療消化性潰瘍的一種新型良藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，是提供一種重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子膠囊，用于治療消化性潰瘍病，能主動修復(fù)胃潰瘍創(chuàng)面；本發(fā)明還提供上述膠囊的制備方法。
本發(fā)明包括(1)重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子(rh-bFGF)凍干粉0.1％～100％(W/W)(2)可藥用的填充材料0％～99.9％(W/W)所述凍干粉，其組成為有效傷口治療量的重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子(rh-bFGF) 0.01％～1％(W/W)bFGF保護(hù)劑人血白蛋白 0.01％～20％(W/W)稀釋劑甘露醇 80％～100％(W/W)蒸餾水適量所述可藥用的填充材料，可選取以下物質(zhì)的一種或幾種構(gòu)成甘露醇、聚乙二醇(PEG400)、淀粉、糊精。
所述凍干粉的稀釋劑可選取以下物質(zhì)的一種或幾種構(gòu)成甘露醇、聚乙二醇(PEG400)、淀粉、糊精。
制備方法將處方量的甘露醇、人血白蛋白、rh-bFGF溶于適量蒸餾水中，經(jīng)無菌過濾后，進(jìn)行冷凍干燥，將凍干粉過篩與已經(jīng)烘干并過篩的甘露醇按一定比例混合均勻并裝入空膠囊，即得。
國內(nèi)外現(xiàn)有的研究表明，bFGF是在不抑制胃酸分泌的情況下，通過促進(jìn)與潰瘍修復(fù)有關(guān)的成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的迅速增殖，及刺激毛細(xì)血管網(wǎng)生成而推動潰瘍的主動修復(fù)。這與“阻斷侵蝕，等待被動修復(fù)”的傳統(tǒng)潰瘍治療方法完全不同，為消化性潰瘍的治療帶來了一條全新的思路。國外研究也表明，用bFGF治療后，潰瘍的愈合率、愈合效果及潰瘍復(fù)發(fā)率均優(yōu)于傳統(tǒng)潰瘍藥物。
bFGF治療消化性潰瘍的特點(diǎn)與目前常用的抗胃酸分泌類治療消化性潰瘍藥物，如H2受體拮抗劑，質(zhì)子泵抑制劑等相比，應(yīng)用bFGF治療消化性潰瘍具有如下特點(diǎn)(1)不良反應(yīng)少。bFGF是體內(nèi)天然存在的多肽類生長因子，并參與潰瘍的自然愈合過程；外源性bFGF用量極低，且是在局部發(fā)揮作用，幾乎不被吸收。故良反應(yīng)少而輕。(2)效價高。其效價為H2受體的2～7百萬倍。在用半胱胺誘發(fā)的大鼠慢性十二指腸潰瘍模型中，按摩爾濃度計算，bFGF的效價是西米替丁的7086168倍。(3)愈合過程短，愈合質(zhì)量高，復(fù)發(fā)率低bFGF明顯加速潰瘍愈合過程，提高愈合質(zhì)量，顯著降低復(fù)發(fā)率。大多數(shù)研究表明，采用H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑治療4～8周，停藥后一年內(nèi)，消化性潰瘍復(fù)發(fā)率在40～80％之間。而在大鼠的慢性胃潰瘍模型中，應(yīng)用bFGF-CS23治療，其復(fù)發(fā)率較相應(yīng)的陽性對照低63％。(4)不影響胃腸分泌bFGF不減少胃腸道的酸堿和粘液分泌，長期使用bFGF，還可使胃分泌略增加。這一方面利于維持消化道正常的消化功能；另一方面，不至于導(dǎo)致如H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑等所引起的胃腸道神經(jīng)體液功能紊亂，也不至于影響胃內(nèi)酸度對致癌物質(zhì)的抑制作用。(5)在上、下消化道均有效bFGF不僅對胃十二指腸潰瘍有良好療效，且對下消化道的潰瘍性疾患也具有很強(qiáng)的治療效應(yīng)。在大鼠炎性腸病模型中，bFGF可明顯加速碘乙胺誘發(fā)的潰瘍性結(jié)腸炎的愈合。而臨床常用的抗?jié)兯帲鏗2受體拮抗劑，則作用于上消化道，甚至主要對十二指腸潰瘍療效好，而對胃潰瘍療效則較差。
藥理研究資料我們采用大鼠慢性和急性潰瘍?yōu)閯游锬Ｐ?，研究了rh-bFGF灌胃給藥對實(shí)驗(yàn)性潰瘍病的治療作用。結(jié)果顯示，rh-bFGF0.0025mg/Kg～0.08mg/Kg時，對大鼠慢性醋酸型潰瘍模型和半光胺誘導(dǎo)的大鼠慢性十二指腸潰瘍模型有明顯的促潰瘍作用，潰瘍指數(shù)與生理鹽水對照組比較有顯著性差異；rh-bFGF對大鼠急性潰瘍模型的治療作用不如慢性潰瘍模型，僅對幽門結(jié)扎型潰瘍模型有效，對大鼠利血平型潰瘍和小鼠水侵應(yīng)急性潰瘍均無保護(hù)作用。
試驗(yàn)證實(shí)，rh-bFGF對胃液分泌各項(xiàng)指標(biāo)如胃液體積、胃液酸度、胃蛋白酶排出量及活性等都沒有影響，表明rh-bFGF治療潰瘍病的作用機(jī)理與侵襲因子胃酸和胃蛋白酶無關(guān)，是一種與傳統(tǒng)潰瘍藥物完全不同的新型藥物，為潰瘍病的治療提供了另一條全新的思路和理論，具有劃時代的意義。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明用下述實(shí)施例加以說明1.rh-bFGF凍干粉處方rh-bFGF原液 200mg20％人血白蛋白 20g甘露醇 20g蒸餾水 (加至)200g凍干粉重約 25g2.膠囊劑處方rh-bFGF凍干粉10g甘露醇 160g共制 1000粒按凍干粉處方取rh-bFGF、人血白蛋白及甘露醇溶于蒸餾水中，0.22μm微孔濾膜過濾，分裝于凍干盤中，-50℃～40℃程序升溫冷凍干燥24～72小時。
將所得凍干粉過100目篩，取樣測定rh-bFGF比活性。根據(jù)凍干粉中rh-bFGF比活性單位計算所需稀釋劑甘露醇重量。
甘露醇于烘箱中70～120℃干燥1～4小時，冷卻后過100目篩，稱取處方量，按等量遞加法和rh-bFGF凍干粉于研缽中研勻，混合物過100目篩兩次，使充分混合均勻。
分裝于3號空膠囊中。
權(quán)利要求
1.一種堿性成纖維細(xì)胞生長因子膠囊劑，包括(1)重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子(rh-bFGF)凍干粉 0.1％～100％(W/W)(2)可藥用的填充材料 0％～99.9％(W/W)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊劑，其特征在于其凍干粉的組成為有效傷口治療量的重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子(rh-bFGF)0.01％～1％(W/W)bFGF保護(hù)劑人血白蛋白 0.01％～2 0％(W/W)稀釋劑甘露醇 80％～100％(W/W)蒸餾水 適量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊劑，其特征在于其中可藥用的填充材料可選取以下物質(zhì)的一種或幾種構(gòu)成甘露醇、聚乙二醇(PEG400)、淀粉、糊精。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的凍干粉，其特征在于其中的稀釋劑可選取以下物質(zhì)的一種或幾種構(gòu)成甘露醇、聚乙二醇(PEG400)、淀粉、糊精。
5.一種重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子膠囊劑的制備方法，其特征在于生產(chǎn)過程為將凍干粉過篩與已經(jīng)烘干并過篩的可藥用的填充材料按一定比例混合均勻并裝入空膠囊，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子膠囊劑的制備方法，其特征在于具體生產(chǎn)過程為將處方量的甘露醇、人血白蛋白、rh-bFGF溶于適量蒸餾水中，經(jīng)無菌過濾后，進(jìn)行冷凍干燥，將凍干粉過篩與已經(jīng)烘干并過篩的甘露醇按一定比例混合均勻并裝入空膠囊，即得。
全文摘要
一種重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子膠囊劑及其制備方法，包括(1)重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子(rh－bFGF)凍干粉0.1％～100％(W/W)，(2)可藥用的填充材料0％～99.9％(W/W)，其生產(chǎn)過程為將處方量的甘露醇、人血白蛋白、rh－bFGF溶于適量蒸餾水中，經(jīng)無菌過濾后，進(jìn)行冷凍干燥，將凍干粉過篩與已經(jīng)烘干并過篩的甘露醇按一定比例混合均勻并裝入空膠囊，即可。對胃液分泌各項(xiàng)指標(biāo)如胃液體積、胃液酸度、胃蛋白酶排出量及活性等都沒有影響，是一種與傳統(tǒng)潰瘍藥物完全不同的新型藥物，為潰瘍病的治療提供了另一條全新的思路和理論，具有劃時代的意義。
文檔編號A61K38/18GK1548148SQ0312661
公開日2004年11月24日 申請日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月16日
發(fā)明者陳詠, 鄭贊順, 朱愛堂, 方海洲, 姜若峰, 陳雪平, 蘭暄, 陳 詠 申請人:珠海億勝生物制藥有限公司