專利名稱：穩(wěn)定的重組人α干擾素液體制劑及生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的重組人α干擾素液體制劑及生產(chǎn)工藝，該穩(wěn)定的液體制劑除含重組人α干擾素外，還含有保濕潤滑劑、保護劑、增稠劑、防腐劑、穩(wěn)定劑，屬于干擾素劑型生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
α干擾素液體制劑對SARS病毒、流感病毒及鼻病毒有預(yù)防作用，可用于鼻腔粘膜、眼部粘膜、口腔粘膜及舌下噴霧或滴入給藥。雖然已有α干擾素滴鼻液和滴眼液等液體制劑面市，但其保護劑、增稠劑不理想，均存在著效期短的問題，保存期只有一年左右，不利于保藏，影響了該藥物的使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的重組人α干擾素液體制劑，提高效期達2年以上。
本發(fā)明還提供了其生產(chǎn)工藝，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的液體制劑可制成滴眼劑、滴鼻劑、噴霧劑。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下根據(jù)滴鼻劑、滴眼劑、噴霧劑的要求及干擾素生物學特性，加入適當?shù)谋駝?、保護劑、增稠劑、防腐劑、穩(wěn)定劑制成水溶液制劑。
本發(fā)明的基本配方如下(按重量百分比)α干擾素20～1000萬IU/ml、人血白蛋白0.1～1％、保濕潤滑劑0～1％、增稠劑0.1～1％、等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉0.4～0.9％、穩(wěn)定劑EDTA-Na 0～0.05％、吐溫-80 0.1～1％、余量為注射用水。
上述的增稠劑包括明膠、聚乙烯醇，所述試劑可分別與人血白蛋白聯(lián)合使用可延長干擾素液體制劑效期至2年以上。
上述保濕潤滑劑包括甲殼胺、玻璃酸鈉，它們同時還具有增稠作用。
保護劑人血白蛋白與增稠保護劑聯(lián)合使用還可加入穩(wěn)定劑EDTA-Na、吐溫-80容器可選滴眼劑瓶，用于滴眼、滴鼻給藥；噴霧劑瓶為噴霧給藥。
所述的α干擾素或(IFN-α)可以是用基因工程方法制備的重組人α-干擾素，也可以是用人白細胞制備的人源白細胞干擾素，α-干擾素是指α、α2a、α2b...等所屬的23個亞型的系列α-干擾素。
具體配制工藝包括以下步驟完成1.準備工作配制A液將防腐劑(如硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯/丙酯/乙酯)、氯化鈉、EDTA-Na加入適量注射用水，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
配制B液將保濕潤滑劑緩慢加入適量冷卻的注射用水中，邊加邊搖動容器，放置過夜使充分溶解。
配制C液將增稠保護劑加入刻度準確的容器內(nèi)，加入適量的注射用水充分溶脹后，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
2.α干擾素液體制劑制備將α干擾素原液、人血白蛋白及上述配制的B液加到上述配制A液中混勻，然后用0.22μm濾膜除菌濾過至C液中，最后補加滅菌注射用水至全量。
分裝到相應(yīng)液體容器內(nèi)，如滴眼液瓶或噴霧劑瓶，制成不同的劑型。
本發(fā)明積極效果在于該制劑能明顯延長液體干擾素效期至2年以上，解決了干擾素液體制劑效期短的難題，本發(fā)明生物兼容性和穩(wěn)定性好，同時具有潤滑保濕作用，減少對鼻粘膜的刺激，增加了干擾素液體制劑的粘度，延長干擾素在鼻腔粘膜周圍附著時間，并防止藥物快速從用藥部位清除尤其是鼻咽部清除，增加藥物與吸附表面接觸時間，減少給藥次數(shù)，使之達到增效和緩釋作用從而提高療效。且具有制備工藝簡單，實用生產(chǎn)周期短、使用方便、吸收快、療效可靠等特點，具有很高的臨床應(yīng)用價值。該液體制劑可制成滴眼劑、滴鼻劑、噴霧劑。
具體實施例方式實施例1配方重組人α2a干擾素 300萬IU/ml。
氯化鈉0.85g
尼泊金甲酯 0.03g尼泊金丙酯 0.02g明膠0.5g透明質(zhì)酸鈉 0.02gEDTA-Na 0.005g吐溫-80 1ml人血白蛋白20％ 5ml加注射用水至100ml制備工藝1、準備工作A液按配方取氯化鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、EDTA-Na、吐溫-80置容器內(nèi)，加入70ml注射用水，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
B液將配方量透明質(zhì)酸鈉緩慢加入冷卻的10ml注射用水中，邊加邊搖動容器，放置過夜使充分溶解。
C液將配方量明膠加入刻度準確的容器內(nèi)，加入15ml注射用水充分溶脹后，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
2.α干擾素液體制劑制備將α干擾素原液、人血白蛋白及上述配制的B液加到上述配制A液中混勻，然后用0.22μm濾膜除菌濾過至C液中，最后補加滅菌注射用水至100ml，無菌操作分裝于塑料瓶內(nèi)或噴霧劑瓶內(nèi)，2-8℃保存。
實施例2配方重組人α2a干擾素 300IU/ml。
氯化鈉 0.85g尼泊金甲酯 0.03g尼泊金丙酯 0.02g明膠 0.5gEDTA-Na 0.005g人血白蛋白20％ 5ml加注射用水 100ml制備工藝1、準備工作A液按配方取氯化鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、EDTA-Na置容器內(nèi)，加入70ml注射用水，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
B液將配方量明膠加入刻度準確的容器內(nèi)，加入15ml注射用水充分溶脹后，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
2.α干擾素液體制劑制備將α干擾素原液、人血白蛋白及上述配制的A液中混勻，然后用0.22μm濾膜除菌濾過至B液中，最后補加滅菌注射用水至100ml，無菌操作分裝于塑料瓶內(nèi)或噴霧劑瓶內(nèi)，2-8℃保存。
實施例3配方
重組人α2a干擾素 100IU/ml。
氯化鈉0.85g尼泊金甲酯0.03g尼泊金丙酯0.02g明膠 0.5g透明質(zhì)酸鈉0.02g人血白蛋白20％5ml加注射用水至 100ml1、準備工作A液按配方取氯化鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯置容器內(nèi)，加入70ml注射用水，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
B液將配方量透明質(zhì)酸鈉緩慢加入冷卻的10ml注射用水中，邊加邊搖動容器，放置過夜使充分溶解。
C液將配方量明膠加入刻度準確的容器內(nèi)，加入15ml注射用水充分溶脹后，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
2.α干擾素液體制劑制備將α干擾素原液、人血白蛋白及上述配制的B液加到上述配制A液中混勻，然后用0.22μm濾膜除菌濾過至C液中，最后補加滅菌注射用水至100ml，無菌操作分裝于塑料瓶內(nèi)或噴霧劑瓶內(nèi)，2-8℃保存。
實施例4配方
重組人α2a干擾素 100萬IU/ml。
氯化鈉 0.85g尼泊金甲酯 0.03g尼泊金丙酯 0.02g明膠 0.5g透明質(zhì)酸鈉 0.02gEDTA-Na 0.005g人血白蛋白20％ 5ml加注射用水至 100ml制備工藝1、準備工作A液按配方取氯化鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、EDTA-Na置容器內(nèi)，加入70ml注射用水，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
B液將配方量透明質(zhì)酸鈉緩慢加入冷卻的10ml注射用水中，邊加邊搖動容器，放置過夜使充分溶解。
C液將配方量明膠加入刻度準確的容器內(nèi)，加入15ml注射用水充分溶脹后，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
2.α干擾素液體制劑制備將α干擾素原液、人血白蛋白及上述配制的B液加到上述配制A液中混勻，然后用0.22μm濾膜除菌濾過至C液中，最后補加滅菌注射用水至100ml，無菌操作分裝于塑料瓶內(nèi)或噴霧劑瓶內(nèi)，2-8℃保存。
實施例5配方重組人α2a干擾素 100萬IU/ml。
氯化鈉0.85g尼泊金甲酯0.03g尼泊金丙酯0.02g明膠 1g透明質(zhì)酸鈉0.02gEDTA-Na 0.005g吐溫-80 1ml人血白蛋白20％5ml加注射用水至 100ml制備工藝1、準備工作A液按配方取氯化鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、EDTA-Na、吐溫-80置容器內(nèi)，加入70ml注射用水，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
B液將配方量透明質(zhì)酸鈉緩漫加入冷卻的5ml注射用水中，邊加邊搖動容器，放置過夜使充分溶解。
C液將配方量明膠加入刻度準確的容器內(nèi)，加入20ml注射用水充分溶脹后，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
2.α干擾素液體制劑制備
將α干擾素原液、人血白蛋白及上述配制的B液加到上述配制A液中混勻，然后用0.22μm濾膜除菌濾過至C液中，最后補加滅菌注射用水至100ml，無菌操作分裝于塑料瓶內(nèi)或噴霧劑瓶內(nèi)，2-8℃保存。
實施例6配方重組人α2a干擾素 100萬IU/ml。
氯化鈉0.85g尼泊金甲酯0.03g尼泊金丙酯0.02g明膠 0.5g甲殼胺0.05g人血白蛋白20％5ml加注射用水至 100ml制備工藝1、準備工作A液按配方取氯化鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯置容器內(nèi)，加入70ml注射用水，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
B液將配方量甲殼胺緩慢加入冷卻的10ml注射用水中，邊加邊搖動容器，放置過夜使充分溶解。
C液將配方量明膠加入刻度準確的容器內(nèi)，加入15ml注射用水充分溶脹后，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
2.α干擾素液體制劑制備將α干擾素原液、人血白蛋白及上述配制的B液加到上述配制A液中混勻，然后用0.22μm濾膜除菌濾過至C液中，最后補加滅菌注射用水至100ml，無菌操作分裝于塑料瓶內(nèi)或噴霧劑瓶內(nèi)，2-8℃保存。
實施例7配方重組人α2a干擾素 100萬IU/ml。
氯化鈉 0.85g尼泊金甲酯 0.03g尼泊金丙酯 0.02g明膠 1g加注射用水至 100ml制備工藝1、準備工作A液按配方取氯化鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯置容器內(nèi)，加入70ml注射用水，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
B液將配方量明膠加入刻度準確的容器內(nèi)，加入20ml注射用水充分溶脹后，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
2.α干擾素液體制劑制備將α干擾素原液、人血白蛋白加到上述配制A液中混勻，然后用0.22μm濾膜除菌濾過至C液中，最后補加滅菌注射用水至100ml，無菌操作分裝于塑料瓶內(nèi)或噴霧劑瓶內(nèi)，2-8℃保存。
實施例8配方重組人α2a干擾素 100萬IU/ml。
氯化鈉 0.85g尼泊金甲酯 0.03g尼泊金丙酯 0.02g人血白蛋白20％ 5ml加注射用水至 100ml制備工藝1、準備工作A液按配方取氯化鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯置容器內(nèi)，加入70ml注射用水，高壓滅菌121℃30分鐘，備用。
2.α干擾素液體制劑制備α干擾素原液、人血白蛋白及上述配制的A液中混勻，然后用0.22μm濾膜除菌濾過至干熱滅菌容器中，最后補加滅菌注射用水至100ml，無菌分裝于塑料瓶內(nèi)或噴霧劑瓶內(nèi)，2-8℃保存。
上述實施例配方不同之處見下表

根據(jù)《中華人民共和國藥典》2000版附錄XIX C藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則及美國FDA推薦的溫度與濕度聯(lián)合加速試驗方法要求，不同溫、濕度條件下穩(wěn)定性考察報告見下表表1 40±2℃相對溫濕度(RH)75±5％活性單位106IU/ml

表2 25±2℃相對溫濕度(RH)20±2％活性單位lO6IU/ml

表3 2℃～8℃ 活性單位106IU/ml 實施例1、2、3、4、5、6為優(yōu)選配方，在溫度40±2℃相對濕度(RH)75±5％條件下儲存三個月，25±2℃相對濕度(RH)20±2％條件下儲存六個月，2℃～8℃條件下儲存二十五個月微生物限度檢查、外觀、pH值、效價等各項指標仍在要求范圍內(nèi)，本產(chǎn)品在2℃～8℃條件下儲存，有效期可定為二年。上述配方均進行了動物急性毒性試驗及刺激性試驗，結(jié)果表明該干擾素液體制劑滴鼻、噴霧給藥毒性反應(yīng)低，對皮膚粘膜無刺激性，臨床用藥安全。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的重組人α干擾素液體制劑，其特征在于由以下物質(zhì)重量百分比制成的液體制劑干擾素20～1000萬IU/ml、人血白蛋白0.1～1％、保濕潤滑劑0～1％、增稠劑0.1～1％、等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉0.4～0.9％、穩(wěn)定劑EDTA-Na0～0.005％、吐溫-80 0～1％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體制劑，其特征在于α干擾素包括用基因工程方法制備的重組人α-干擾素和用人白細胞制備的人源白細胞干擾素，α-干擾素是指α、α2a、α2b...等所屬的23個亞型的系列α-干擾素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的液體制劑，其特征在于增稠劑包括明膠、聚乙烯醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的液體制劑，其特征在于保濕潤滑劑包括甲殼胺、玻璃酸鈉。
5.一種穩(wěn)定的重組人α干擾素液體制劑生產(chǎn)工藝，其特征在于包括以下步驟完成A液按比例將防腐劑、氯化鈉、EDTA-Na、吐溫-80加入適量注射用水，高壓滅菌121℃30分鐘，備用；B液將保濕潤滑劑緩慢加入冷卻的注射用水中，邊加邊搖動容器，放置過夜使充分溶解；C液將增稠劑加入刻度準確的容器內(nèi)，加入適量的注射用水充分溶脹后，高壓滅菌121℃30分鐘，備用；配制干擾素液體制劑將干擾素原液、人血白蛋白、及上述配制的B液加到上述配制A液中混勻，然后用0.22μm濾膜除菌濾過至C液中，最后補加滅菌注射用水至全量，得本發(fā)明產(chǎn)品。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4所述的液體制劑，劑型包括滴眼劑、滴鼻劑、噴霧劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的重組人α干擾素液體制劑及生產(chǎn)工藝，由干擾素、人血白蛋白、保濕潤滑劑、增稠劑、等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉、EDTA－Na 0～0.05％、吐溫－80 0.1～1％按比例配制而成，延長液體干擾素效期至2年以上，解決了干擾素液體制劑效期短的難題，可制成滴眼劑、滴鼻劑、噴霧劑。本發(fā)明生物兼容性和穩(wěn)定性好，具有潤滑保濕作用，減少對皮膚粘膜的刺激，延長干擾素在用藥部位附著時間，并防止藥物快速從用藥部位清除尤其是鼻咽部清除，減少給藥次數(shù)，使之達到增效和緩釋作用從而提高療效。且具有制備工藝簡單，實用生產(chǎn)周期短、使用方便、吸收快、療效可靠等特點，具有很高的臨床應(yīng)用價值。
文檔編號A61P27/02GK1449821SQ0312702
公開日2003年10月22日 申請日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月16日
發(fā)明者章春宇, 李英, 黃宇, 董義蘭 申請人:長春長生基因藥業(yè)股份有限公司