專利名稱：乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于緩解和治療因骨代謝紊亂性疾病而引起疼痛的藥品及制備方法，特別是涉及一種注射用乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
骨代謝紊亂性疾病包括骨質(zhì)疏松癥、腫瘤骨轉(zhuǎn)移、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎等，這些疾病都會(huì)影響和破壞人體的骨骼和骨關(guān)節(jié)，并引起腰背、四肢、關(guān)節(jié)等部位的劇烈疼痛或慢性疼痛，而且疼痛感與骨骼受損的程度有關(guān)。骨代謝疼痛不僅會(huì)使患者的肢體活動(dòng)受到限制、食欲減少、睡眠不足或質(zhì)量不高，而且還會(huì)進(jìn)一步加劇患者身體的衰弱，以致于形成惡性循環(huán)。特別是這種病極易造成患者的心理負(fù)擔(dān)，持續(xù)不斷的疼痛或劇烈疼痛甚至?xí)够颊邌适娴男判?。二膦酸鹽類藥物是近10年來國際市場(chǎng)以及近2年來國內(nèi)市場(chǎng)上治療由骨代謝性疾病而引起疼痛的首選藥物，如依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉、阿侖膦酸鈉及帕米膦酸鈉等，其中帕米膦酸鈉的臨床療效最好。二膦酸鹽類藥物的臨床劑量較大，其采用靜脈注射一次時(shí)間需長達(dá)4～12小時(shí)，對(duì)溶骨性疾病引起的疼痛具有一定的治療和緩解作用，但效果不甚明顯，但對(duì)于因成骨性骨疾病引起的疼痛基本沒有療效。此外，二膦酸鹽類藥物具有一定的腎毒性和發(fā)熱、淋巴細(xì)胞減少及腎功能障礙等不良反應(yīng)，臨床上約30％的病人會(huì)出現(xiàn)輕度的急性反應(yīng)，而且較大劑量用量時(shí)對(duì)胃腸道的副作用較明顯，這些原因使得二膦酸鹽類藥物的應(yīng)用受到一定的限制。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種療效確切、對(duì)溶骨性和成骨性疾病引起的疼痛均有抑制作用，臨床使用方便且毒副作用小的注射用乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑及制備方法。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑是由乙二胺四亞甲基膦酸和帶有≥+2價(jià)電荷金屬離子的溶液以1∶1～300∶1的摩爾比經(jīng)過絡(luò)合反應(yīng)而形成。
所述的金屬離子為鈣(Ca+2)、鎵(Ga+3)、釤(Sm+3)、錫(Sn+4)和銦(In+3)中的一種或兩種。
本發(fā)明提供的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑的制備方法是按照下列順序步驟進(jìn)行(2)將乙二胺四亞甲基膦酸溶解于注射用水中；(2)在攪拌狀態(tài)下將10％～15％濃度的氫氧化鈉溶液加入乙二胺四亞甲基膦酸溶液中，使該溶液的pH值達(dá)到6.0～10.0，濾過；(3)在攪拌狀態(tài)下逐漸加入鈣(Ca+2)、鎵(Ga+3)、釤(Sm+3)、錫(Sn+4)和銦(In+3)中任何一種或兩種金屬離子的溶液，然后再次用10％～15％濃度的氫氧化鈉溶液調(diào)至pH值＝7.5～8.0；(4)加注射用水至處方量，過濾除菌、分裝、半壓塞、凍干機(jī)凍干、壓塞、軋蓋、包裝，即可制成本發(fā)明的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑。
所述的凍干過程中藥液分多段凍干。
所述的凍干過程中，藥液在凍干曲線降溫段溫度低點(diǎn)-20℃～-70℃保持2～10小時(shí)，在升溫段-40℃～70℃不同溫度點(diǎn)下保持2～48小時(shí)，升溫速率5℃～50℃/hr。
本發(fā)明提供的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑組方合理，制劑疏松多孔且復(fù)溶性好，水分低，純度高；另外，本發(fā)明的制備方法全部采用無菌操作，微孔過濾膜除菌，冷凍干燥，因而不會(huì)破壞產(chǎn)品的性能；采用真空狀態(tài)下密封壓塞，因而不易發(fā)生氧化，不僅貯存時(shí)間長，而且可以提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性，從而延長產(chǎn)品的有效期，便于貯存、運(yùn)輸和銷售，并可保證產(chǎn)品的質(zhì)量。


下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑及制備方法進(jìn)行詳細(xì)說明。
圖1為本發(fā)明的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑制備方法工藝流程圖。
圖2為本發(fā)明的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物藥液凍干溫度曲線圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑是由乙二胺四亞甲基膦酸和帶有≥+2價(jià)電荷的鈣(Ca+2)、鎵(Ga+3)、釤(Sm+3)、錫(Sn+4)和銦(In+3)中任一種或兩種金屬離子形成的絡(luò)合物。其治療機(jī)理是由于四元膦酸對(duì)骨表面的羥基磷灰石具有極強(qiáng)的親和力，可以引導(dǎo)四元膦酸和金屬離子組成的絡(luò)合物進(jìn)入人體后能在骨病灶區(qū)域迅速“著陸”；同時(shí)，該絡(luò)合物以P-C-N鍵為特征，具有抗焦磷酸酶的活性，使其在人體內(nèi)相當(dāng)穩(wěn)定，從而避免了金屬離子與人體內(nèi)其它生物成分結(jié)合的可能性；在骨病灶區(qū)域四元膦酸與金屬離子發(fā)生脫離，四元膦酸干預(yù)并抑制因骨代謝紊亂引起的破骨細(xì)胞或成骨細(xì)胞的過度活性，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，而金屬離子則沉積在骨表面形成“隔離”區(qū)，可有效地抑制骨損傷的進(jìn)一步惡化。本發(fā)明的凍干粉針制劑對(duì)因腫瘤骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病引起的疼痛具有較顯著的緩解作用，對(duì)關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎和佩吉特氏病也有潛在的治療能力。臨床應(yīng)用具有起效快、鎮(zhèn)痛效果明顯、療效持續(xù)時(shí)間長達(dá)2～6周、適應(yīng)癥廣、毒副作用小且?guī)缀鯚o不良反應(yīng)等特點(diǎn)。
實(shí)施例1以1000支乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑為基準(zhǔn)。將70g乙二胺四亞甲基膦酸溶解于600mL注射用水中；在攪拌狀態(tài)下將12％濃度的氫氧化鈉溶液加入乙二胺四亞甲基膦酸溶液中，使該溶液的pH值達(dá)到8.0，濾過；在微熱條件下將1mol/L鹽酸滴加到58g氧化釤中至其完全溶解而制備成氯化釤溶液；在攪拌狀態(tài)下逐漸加入氯化釤溶液和10.6g氫氧化鈣，然后再次用12％濃度的氫氧化鈉溶液調(diào)至pH值＝8.0；加注射用水至2000mL，過濾除菌、分裝、半壓塞、凍干機(jī)凍干、壓塞、軋蓋、包裝，即可制成1000支本發(fā)明的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑。
實(shí)施例2以1000支乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑為基準(zhǔn)。將70g乙二胺四亞甲基膦酸溶解于600mL注射用水中；在攪拌狀態(tài)下將12％濃度的氫氧化鈉溶液加入乙二胺四亞甲基膦酸溶液中，使該溶液的pH值達(dá)到7.0，濾過；在微熱條件下將1mol/L硝酸滴加到28g氧化鎵中至其完全溶解而制備成硝酸鎵溶液；在攪拌狀態(tài)下逐漸加入硝酸鎵溶液，然后再次用12％濃度的氫氧化鈉溶液調(diào)至pH值＝7.6；加注射用水至2000mL，過濾除菌、分裝、半壓塞、凍干機(jī)凍干、壓塞、軋蓋、包裝，即可制成1000支本發(fā)明的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑。
實(shí)施例3以1000支乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑為基準(zhǔn)。將70g乙二胺四亞甲基膦酸溶解于600mL注射用水中；在攪拌狀態(tài)下將12％濃度的氫氧化鈉溶液加入乙二胺四亞甲基膦酸溶液中，使該溶液的pH值達(dá)到7.6，濾過；在攪拌狀態(tài)下逐漸加入10.6g氫氧化鈣，然后再次用12％濃度的氫氧化鈉溶液調(diào)至pH值＝7.6；加注射用水至2000mL，過濾除菌、分裝、半壓塞、凍干機(jī)凍干、壓塞、軋蓋、包裝，即可制成1000支本發(fā)明的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑。
本發(fā)明的藥液凍干過程均采用多段凍干，其凍干曲線如圖2所示。
A、降溫段溫度低點(diǎn)-40℃，保持4hr，此時(shí)凍干機(jī)內(nèi)不抽真空；B、升溫段I升溫速率10℃/hr，真空度為40～50μmHg；C、升溫段I溫度高點(diǎn)-20℃，保持24hr；D、升溫段II升溫速率10℃/hr；E、升溫段II溫度高點(diǎn)20℃，保持4hr。
權(quán)利要求
1.一種乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑，其特征在于所述的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑是由乙二胺四亞甲基膦酸和帶有≥+2價(jià)電荷金屬離子的溶液以1∶1～300∶1的摩爾比經(jīng)過絡(luò)合反應(yīng)而形成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑，其特征在于所述的金屬離子為鈣(Ca+2)、鎵(Ga+3)、釤(Sm+3)、錫(Sn+3)和銦(In+4)中的一種或兩種。
3.一種乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于所述的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑的制備方法是按照下列順序步驟進(jìn)行(1)將乙二胺四亞甲基膦酸溶解于注射用水中；(2)在攪拌狀態(tài)下將10％～15％濃度的氫氧化鈉溶液加入乙二胺四亞甲基膦酸溶液中，使該溶液的pH值達(dá)到6.0～10.0，濾過；(3)在攪拌狀態(tài)下逐漸加入鈣(Ca+2)、鎵(Ga+3)、釤(Sm+3)、錫(Sn+4)和銦(In+3)中任何一種或兩種金屬離子的溶液，然后再次用10％～15％濃度的氫氧化鈉溶液調(diào)至pH值＝7.5～8.0；(4)加注射用水至處方量，過濾除菌、分裝、半壓塞、凍干機(jī)凍干、壓塞、軋蓋、包裝，即可制成本發(fā)明的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于所述的凍干過程中藥液分多段凍干。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于所述的凍干過程中，藥液在凍干曲線降溫段溫度低點(diǎn)-20℃～-70℃保持2～10小時(shí)，在升溫段-40℃～70℃不同溫度點(diǎn)下保持2～48小時(shí)，升溫速率5℃～50℃/hr。
全文摘要
一種乙二胺四亞甲基膦酸金屬絡(luò)合物凍干粉針制劑及制備方法。該制劑由乙二胺四亞甲基膦酸和鈣(Ca
文檔編號(hào)A61P19/10GK1513459SQ0313043
公開日2004年7月21日 申請(qǐng)日期2003年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月21日
發(fā)明者賈偉, 薛京, 賈 偉 申請(qǐng)人:賈偉, 薛京, 賈 偉