專利名稱：一種美金剛胺鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種老年癡呆癥(AD)治療藥物、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑美金剛胺鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
美金剛胺鹽酸鹽，其化學(xué)名為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式 因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)中含有氨基，所以通常稱之為美金剛胺鹽酸鹽。它是Merz公司研制的第一個(gè)對(duì)AD癥有顯著療效的NMDA拮抗劑，它作用于大腦中的谷酰胺系統(tǒng)，為具有中等親和力的非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA拮抗劑。臨床研究表明美金剛胺鹽酸鹽用于AD患者具有較好的耐受性，而且對(duì)重度的AD也有顯著的療效。乙酰膽堿酶抑制劑只能對(duì)中度AD適用，尚未見(jiàn)報(bào)道有藥被證明可治療重癥AD。目前中國(guó)約有500萬(wàn)AD患者，因此可以預(yù)見(jiàn)美金剛胺鹽酸鹽有廣泛的應(yīng)用前景，該藥將產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
關(guān)于美金剛胺鹽酸鹽的合成，美國(guó)專利US3391142公開了其合成方法，以1，3-二甲基金剛烷與液溴反應(yīng)，得1-溴-3，5-二甲基金剛烷，再在乙腈和硫酸的作用下進(jìn)行乙酰氨基化，經(jīng)苯提取，濃縮得1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷后用氫氧化鈉和二甘醇進(jìn)行醇解，經(jīng)苯提取，濃縮得到美金剛胺，再經(jīng)鹽酸酸化，用乙醇/乙醚重結(jié)晶得到美金剛胺鹽酸鹽精品。
上述方法中第一步采用溴化，因反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生溴化氫氣體，對(duì)人體易造成危害，而且對(duì)環(huán)境易造成污染，因此反應(yīng)過(guò)程對(duì)設(shè)備通風(fēng)性能要求較高，反應(yīng)結(jié)束后必須將多余的溴還原；中國(guó)專利CN1335299，CN1400205也是以1-溴-3，5-二甲基金剛烷為原料來(lái)制備本產(chǎn)品，也存在溴化的技術(shù)問(wèn)題；第二步乙酰氨基化采用毒性較強(qiáng)的乙腈和濃硫酸，反應(yīng)時(shí)有強(qiáng)熱及紅棕色煙霧放出，反應(yīng)比較劇烈，危險(xiǎn)性較高；乙酰氨基化和醇解兩步的后處理均采用了對(duì)環(huán)境和人體危害較大的苯作為萃取溶劑；醇解過(guò)程中采用了價(jià)格昂貴的二甘醇作為供質(zhì)子劑；重結(jié)晶過(guò)程采用了乙醇-乙醚混合溶劑，由于乙醚沸點(diǎn)很低、揮發(fā)性強(qiáng)、蒸氣難以冷凝，在將乙醚加到回流狀態(tài)的乙醇過(guò)程中，造成乙醚大量揮發(fā)，損失極大并易引發(fā)燃燒爆炸事故，因而該文獻(xiàn)方法需要改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種美金剛胺鹽酸鹽的制備方法，采用一種安全可靠的合成路線，在反應(yīng)條件溫和，危險(xiǎn)性小的前提下得到高純度的產(chǎn)品，并提供一種對(duì)環(huán)境和人體危險(xiǎn)性更小的操作方法和萃取溶劑，使操作更安全。
本發(fā)明提供的美金剛胺鹽酸鹽的制備方法采用1，3-二甲基金剛烷與叔丁基氯在催化劑作用下進(jìn)行氯化反應(yīng)，反應(yīng)后產(chǎn)物用石油醚萃取、濃縮得到1-氯-3，5-二甲基金剛烷。將1-氯-3，5-二甲基金剛烷與乙酰胺反應(yīng)，反應(yīng)液倒入水中，沉淀、過(guò)濾、水洗，得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷，在不含醚鍵多元醇如乙二醇或丙三醇作溶劑下加入氫氧化鈉，在10～200℃進(jìn)行醇解反應(yīng)，經(jīng)乙酸乙酯萃取、濃縮、再通入干燥氯化氫氣體鹽酸化即得美金剛胺鹽酸鹽，經(jīng)乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶得純度較高的美金剛胺鹽酸鹽精品。其反應(yīng)步驟為1、氯化反應(yīng)
2、乙酰氨基化反應(yīng) 3.醇解反應(yīng) 4、鹽酸化反應(yīng) 其中氯化催化劑為無(wú)水三氯化鋁，反應(yīng)過(guò)程不斷添加催化劑至無(wú)氣泡逸出視為反應(yīng)完全。
其中乙酰胺化的反應(yīng)溫度為20～120℃，攪拌回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為0.5～5小時(shí)。反應(yīng)較溫和，反應(yīng)時(shí)間短。
本發(fā)明在1-氯-3，5-二甲基金剛烷與乙酰胺反應(yīng)后，倒入水中，靜止過(guò)夜，析出固體，抽濾，水洗，得到得率較高的1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷。
本發(fā)明用乙酸乙酯代替苯或氯仿作為萃取溶劑，在操作上顯示極大的安全，純度及得率均較高。
本發(fā)明最后一步鹽酸化通入干燥氯化氫氣體所得晶體晶型好，純度高。而且反應(yīng)時(shí)間短。
本發(fā)明的有益效果是提供的美金剛胺鹽酸鹽的制備方法在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，采用了一種安全可靠的操作方法，避免了溴化過(guò)程的劇烈反應(yīng)并產(chǎn)生溴化氫氣體，易造成環(huán)境污染等不利因素。重結(jié)晶過(guò)程所使用的溶劑用乙醇-乙酸乙酯代替乙醇-乙醚或氯仿。具有反應(yīng)溫和、反應(yīng)時(shí)間短、操作方便、安全性好、晶型好、得率高、成本低、溶劑可回收套用等優(yōu)勢(shì)。適合美金剛胺鹽酸鹽的大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11-氯-3，5-二甲基金剛烷的合成1升三頸瓶，裝上溫度計(jì)，回流冷凝管，電磁攪拌裝置，將1，3-二甲基金剛烷(120.0g)、叔丁基氯(100ml)、環(huán)己烷400ml，加入反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢柘路执渭尤氪呋瘎o(wú)水三氯化鋁，每次0.5g(總計(jì)4.0g)，加入時(shí)間共計(jì)6小時(shí)，加完繼續(xù)攪拌反應(yīng)至無(wú)氣泡逸出。用石油醚(60～90℃)萃取，水洗，分出有機(jī)層，用無(wú)水氯化鈣干燥，溶液呈亮黃色。濃縮得黃色油狀物為1-氯-3，5-二甲基金剛烷147.3g，不進(jìn)行純化可直接做下一步(實(shí)施例2)反應(yīng)。
實(shí)施例21-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷的合成在1000ml的圓底燒瓶中加入前步(實(shí)施例1)得到的1-氯-3，5-二甲基金剛烷147.3g和380.5g乙酰胺，加熱溫度控制在20～120℃，攪拌回流反應(yīng)3小時(shí)，倒入1000ml水中，靜止過(guò)夜，析出固體，抽濾，水洗，烘干得粗產(chǎn)品151.3g，用石油醚重結(jié)晶得白色針狀晶體145.9g。兩步產(chǎn)率共計(jì)89.0％。熔點(diǎn)為113.5～114.5℃。
實(shí)施例31-氨基-3，5-二甲基金剛胺鹽酸鹽的合成在1000ml圓底燒瓶中加入12.2g氫氧化鈉和350ml丙三醇，加熱至100～110℃，攪拌回流下至氫氧化鈉全部溶解，溶液逐漸變黑，氫氧化鈉溶解后加入145.9g 1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷，攪拌回流下升溫至150～160℃，在此溫度下繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)物冷至室溫后，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，抽濾，濃縮得黃色油狀物為1-氨基-3，5-二甲基金剛胺粗品。攪拌下通入干燥氯化氫氣體，析出固體，抽濾，所得固體用乙醇-乙酸乙酯(3∶5v/v)混合溶劑重結(jié)晶，得白色固體即為1-氨基-3，5-二甲基金剛胺鹽酸鹽精品115.6g。得率85.5％，三步總收率為76.1％。熔點(diǎn)290～295℃(升華)。
權(quán)利要求
1.一種美金剛胺鹽酸鹽的制備方法，其特征是采用1，3-二甲基金剛烷與叔丁基氯在催化劑作用下進(jìn)行氯化反應(yīng)，制得1-氯-3，5-二甲基金剛烷；再將1-氯-3，5-二甲基金剛烷與乙酰胺反應(yīng)，制得1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷；用氫氧化鈉和不含醚鍵的多元醇進(jìn)行醇解，經(jīng)乙酸乙酯萃取、濃縮，經(jīng)鹽酸化，即得產(chǎn)品美金剛胺鹽酸鹽；經(jīng)乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶得到美金剛胺鹽酸鹽精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述氯化反應(yīng)所用催化劑為無(wú)水三氯化鋁。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述氯化反應(yīng)，氯化反應(yīng)后產(chǎn)物用石油醚萃取、濃縮，得到1-氯-3，5-二甲基金剛烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述乙酰胺化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20～120℃，攪拌回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為0.5～5小時(shí)，反應(yīng)后，將反應(yīng)液倒入水中，沉淀，過(guò)濾，水洗，得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述不含醚鍵的多元醇為乙二醇或丙三醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述鹽酸化反應(yīng)，是采用通入干燥氯化氫氣體進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
一種美金剛胺鹽酸鹽的制備方法，屬于老年癡呆癥治療藥物、N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑的制備方法。本發(fā)明采用1，3－二甲基金剛烷與叔丁基氯進(jìn)行氯化反應(yīng)，制得1－氯－3，5－二甲基金剛烷；再與乙酰胺直接反應(yīng)，水中析出物在乙二醇或丙三醇作溶劑下加入氫氧化鈉反應(yīng)，經(jīng)乙酸乙酯萃取、濃縮、再通入干燥氯化氫氣體即得美金剛胺鹽酸鹽粗品，經(jīng)乙醇－乙酸乙酯重結(jié)晶得純度較高的美金剛胺鹽酸鹽精品。本發(fā)明避免了已公開專利使用溴化所需要的特殊設(shè)備，以及對(duì)環(huán)境和人體造成較大的危害。避免使用毒性較大的乙腈、苯、濃硫酸、氯仿等有毒溶劑，所用溶劑可以回收。具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、操作簡(jiǎn)便、安全性好、產(chǎn)率高等優(yōu)勢(shì)，適合大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1488622SQ0313233
公開日2004年4月14日 申請(qǐng)日期2003年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月12日
發(fā)明者周杏琴, 項(xiàng)景德, 曹國(guó)憲, 胡名揚(yáng), 楊敏, 欽曉鋒 申請(qǐng)人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所