專(zhuān)利名稱(chēng)：含hpcd的桂利嗪粉針劑和其固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說(shuō)它是一種含HPCD的桂利嗪粉針劑和其固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
CN是一種新型的二苯哌嗪類(lèi)鈣離子通道拮抗劑，其擴(kuò)張心腦血管作用以及對(duì)心絞痛等的治療作用在早期研究中已經(jīng)證實(shí)。CN直接擴(kuò)張血管平滑肌，顯著改善腦循環(huán)和冠循環(huán)，并對(duì)血管收縮藥物如5-羥色胺、腎上腺素、緩激肽、增壓素、多巴胺等由拮抗作用，能緩解血管痙攣，同時(shí)防止血管脆化。本品口服對(duì)血壓無(wú)影響，靜注后可引起血壓短暫下降，但吸收較快。解痙作用比罌粟堿強(qiáng)，但比氟桂利嗪弱。該藥目前主要用于心絞痛及腦血管障礙。如腦血栓、腦栓塞、腦動(dòng)脈硬化、腦出血恢復(fù)期、高血壓所致的腦循環(huán)不全等。
本品于1975年在比利時(shí)首次上市，先后在英、法、意、日等國(guó)應(yīng)用。目前，我國(guó)已生產(chǎn)了片劑及膠囊劑這兩種口服制劑。但相比之下，注射劑比口服劑型起效更快，療效更好。
但是，CN在水中溶解度極低，其溶液型注射劑含藥濃度較低且其熱穩(wěn)定性比固體制劑差得多。因此，非常有必要將CN制備成具有良好溶解度和良好穩(wěn)定性的粉針劑或其他固體制劑。
經(jīng)文獻(xiàn)檢索，未見(jiàn)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)CN粉針劑或其他固體制劑的處方、制備工藝及穩(wěn)定性等研究的系統(tǒng)報(bào)導(dǎo)，也未在中國(guó)申請(qǐng)專(zhuān)利。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含HPCD的桂利嗪粉針劑和其固體制劑及其它們的制備方法。該粉針制劑和其固體制劑具有良好的溶解度，因而起效更快，療效更好。
經(jīng)對(duì)CN固體樣品穩(wěn)定性的初步考察可知，CN各固體樣品的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于液體樣品；且HP-β-CD的特性及優(yōu)良溶解性能，使通過(guò)將CN制成其HP-β-CD包合物的方式，從而得到具良好溶解度和良好穩(wěn)定性的CN粉針劑成為可能。
本發(fā)明含HPCD的桂利嗪粉針劑和其固體制劑采用羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)為包合材料制備成含有可增加藥物在水中溶解度的水溶性環(huán)糊精衍生物-HP-β-CD。其固體制劑包括粉針劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體劑型。桂利嗪的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物粉針劑或其固體制劑的重量比如下
桂利嗪.4.0g(1.08×10-2mol)羥丙基-β-環(huán)糊精 100g(8.3×10-2mol)鹽酸 適量氫氧化鈉 適量注射用水 1000ml其中每1000ml所用CN的量可據(jù)具體情況進(jìn)行增減，范圍不限，羥丙基-β-環(huán)糊精可選擇為1mol∶1mol；1mol∶2mol；1mol∶3mol或任何一種比例。處方中可加入適宜輔料，甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等任何一種或任何兩種或兩種以上的混合物作為骨架材料或等滲調(diào)節(jié)劑。CN-HPCD包合物固體制劑的制備方法如下將制得的CN-HPCD包合物與其它輔料進(jìn)行混合，經(jīng)檢測(cè)合格后可制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑等任何劑型作適宜調(diào)整。
一、基本處方的建立(1)包合材料的選擇本發(fā)明選擇新輔料羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)為包合材料。前人制備包合物常用β-環(huán)糊精，但β-環(huán)糊精在水中溶解度較低(1.85g/100ml)而且不能注射。而HP-β-CD在水中溶解度為75g/100ml。HP-β-CD是β-環(huán)糊精的衍生物，系在堿性催化下，用氧化丙烯與β-環(huán)糊精縮合而得。該輔料水溶性好，是難溶性藥物較理想的增溶劑，局部刺激性和溶血性低，可作注射劑良好的載體。
(2)包合物的鑒別方法判斷HP-β-CD與客分子藥物CN通過(guò)包合技術(shù)是否已形成包合物確證方法常用X-射線(xiàn)衍射法和差示熱分析法等。
例1X-射線(xiàn)衍射法檢測(cè)條件石墨單色器單色化CuKα輻射；管電40KV；管流20mA。樣品桂利嗪、羥丙基-β-環(huán)糊精、桂利嗪與輔料的物理混合物或不完全包合物及桂利嗪的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物進(jìn)行X-射線(xiàn)衍射分析。
由X-射線(xiàn)衍射圖譜可知桂利嗪有明顯的晶體衍射峰(見(jiàn)附圖1)；羥丙基-β-環(huán)糊精沒(méi)有明顯的晶體衍射峰(見(jiàn)附圖2)；桂利嗪與輔料的物理混合物或其不完全包合物有較明顯的晶體衍射峰且顯示為幾個(gè)單獨(dú)組份衍射峰的疊加(見(jiàn)附圖3)；桂利嗪的HP-β-CD包合物衍射圖譜沒(méi)有明顯的晶體衍射峰(見(jiàn)附圖4)，說(shuō)明CN晶體已經(jīng)消失，CN以一種無(wú)定型的形式存在。
例2差示熱分析(DSC)法檢測(cè)條件儀器DSC-60100VAC(日本島津公司)檢測(cè)池Al參比Al2O3環(huán)境氮?dú)獬跏紲囟?0℃升溫速率10.00(C/min)控制溫度250℃樣品桂利嗪、羥丙基-β-環(huán)糊精、桂利嗪與輔料的物理混合物或不完全包合物及桂利嗪的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物進(jìn)行差示熱分析。
由差示熱分析圖譜可知桂利嗪在123℃附近有明顯的吸收峰(見(jiàn)附圖5)；羥丙基-β-環(huán)糊精沒(méi)有吸收峰(見(jiàn)附圖6)；桂利嗪與輔料的物理混合物或其不完全包合物的峰較弱(見(jiàn)附圖7)；桂利嗪的HP-β-CD包合物衍射圖譜沒(méi)有吸收峰(見(jiàn)附圖8)，說(shuō)明CN與羥丙基-β-環(huán)糊精確實(shí)已形成包合物。
(3)投料比例的確定在文獻(xiàn)檢索和預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，選擇投料比例分別為CN原料羥丙基-β-環(huán)糊精＝1mol∶1mol；1mol∶2mol及1mol∶3mol及包合方法選擇為冷凍干燥法和噴霧干燥法；用上述X-射線(xiàn)衍射法及DSC法鑒別所制樣品是否形成包合物，以便選擇理想的投料比例和包合方法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表。
表1不同主客分子比、不同制備方法所得包合結(jié)果包合方法 是否形成包合物CN∶HP-β-CD CN∶HP-β-CD CN∶HP-β-CD1mol∶1mol 1mol∶2mol 1mol∶3mol冷凍干燥法 是 是 是噴霧干燥法 是 是 是由表和實(shí)驗(yàn)得知，投料比可選擇為CN原料∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1mol∶1mol；1mol∶2mol；1mol∶3mol；且用兩種包合方式(冷凍干燥法和噴霧干燥法)均可制備出CN包合物。
(4)桂利嗪粉針劑及其它固體制劑的基本處方桂利嗪的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物處方如下桂利嗪 4.0g(1.08×10-2mol)羥丙基-β-環(huán)糊精 100g(8.3×10-2mol)鹽酸 適量氫氧化鈉 適量注射用水 1000ml注1、處方中每1000ml所用CN的量可據(jù)具體情況進(jìn)行增減，范圍不限。
2、處方中CN原料∶羥丙基-β-環(huán)糊精可選擇為1mol∶1mol；1mol∶2mol；1mol∶3mol或任何一種比例。
3、在制備粉針劑時(shí)，處方中可加入適宜輔料(如甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等任何一種或任何兩種或兩種以上的混合物)作為骨架材料或(及)等滲調(diào)節(jié)劑。
4、在制備片劑、膠囊劑、顆粒劑等其它固體制劑時(shí)，將所得包合物與適量輔料(如淀粉、乳糖、微晶纖維素、PVP等輔料)進(jìn)行混合，可制成片劑、膠囊劑、顆粒劑等。
二、桂利嗪粉針劑制備工藝的建立本發(fā)明建立的CN羥丙基-β-環(huán)糊精包合物粉針劑制備工藝如下(1)取處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精用適量水溶解，用鹽酸調(diào)ph1.5。另取處方量的桂利嗪加入上述水溶液中，攪拌并超聲使之溶解后，再加入氫氧化鈉調(diào)ph至3.0，制成均勻溶液。然后可加入作為骨架材料或等滲調(diào)節(jié)劑的適宜輔料(如甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等任何一種或任何兩種或兩種以上的混合物)，攪拌或(及)超聲，使成均勻溶液。并補(bǔ)加水至足量。然后用經(jīng)滅菌的G6垂溶漏斗過(guò)濾。濾液檢查合格后，分裝于10ml安瓶中，經(jīng)冷凍干燥后無(wú)菌熔封即得；或用噴霧干燥法，所得粉末直接無(wú)菌分裝或與適量輔料(如甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等任何一種或任何兩種或兩種以上的混合物)混勻后無(wú)菌分裝即得。
(2)冷凍干燥條件的確定本發(fā)明采用電阻法(利用電解質(zhì)溶液在冷卻過(guò)程中，達(dá)到其共熔點(diǎn)時(shí)，電阻受熱增大的原理)測(cè)得包合物共熔點(diǎn)為-18±2℃。并通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)得到如下較理想的冷凍干燥條件預(yù)凍方式速凍法 預(yù)凍溫度-54～-55℃ 預(yù)凍時(shí)間3h升華干燥法一次性升華法 真空度20×10-3Mpa凍干時(shí)間26h 再干燥溫度25℃注本發(fā)明可采用其他方法測(cè)得包合物共熔點(diǎn)；冷凍干燥條件也可根據(jù)具體情況作適宜調(diào)整。
(3)噴霧干燥條件的確定本實(shí)驗(yàn)通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)得到如下較理想的噴霧干燥條件進(jìn)口溫度T進(jìn)＝170℃出口溫度T出＝70～80℃空氣壓力0.8kg 甩盤(pán)轉(zhuǎn)速1.2萬(wàn)轉(zhuǎn)液體流速3L/h注本發(fā)明所采用噴霧干燥條件可根據(jù)具體情況作適宜調(diào)整。
(4)兩種包合方式(冷凍干燥法和噴霧干燥法)對(duì)所制備的CN包合物的影響比較為比較兩種包合方式(冷凍干燥法和噴霧干燥法)對(duì)所制備的CN包合物的影響，按處方配制一批藥液，分別經(jīng)冷凍干燥法和噴霧干燥法制備CN包合物，并按下述CN粉針劑分析方法測(cè)定樣品制備前后的含量及降解產(chǎn)物。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 比較兩種包合方式所制備的CN包合物外觀含量(％)(X±RSD)降解產(chǎn)物(％)(X±RSD)包合方式 制備后 制備前制備后制備前制備后干燥法白色疏松固 100.8±0.67 101.0±0.82 0.63±0.002 0.65±0.003體噴霧干燥 白色疏松粉 101.6±0.56 102.2±0.73 0.75±0.001 0.70±0.002法 未結(jié)果由表可見(jiàn)，經(jīng)兩種包合方式(冷凍干燥法和噴霧干燥法)所制備的CN包合物含量及降解產(chǎn)物在制備前后均無(wú)明顯變化。說(shuō)明兩種包合方式(冷凍干燥法和噴霧干燥法)均可用于制備CN包合物。另外從CN包合物的外觀、性狀及制備過(guò)程可知經(jīng)冷凍干燥法制備的樣品為白色疏松固體且溶解性好，經(jīng)噴霧干燥法制備的樣品為白色疏松粉末，溶解性、流動(dòng)性均較好，且可連續(xù)化大生產(chǎn)。
三、桂利嗪粉針劑分析方法的建立含量測(cè)定及雜質(zhì)檢查法取粉針劑適量，用適量水完全溶解并按標(biāo)示量稀釋成約含桂利嗪16μg/ml的溶液，依照如下色譜條件測(cè)定色譜條件為高效液相色譜自動(dòng)進(jìn)樣儀L-7200、L-7110泵、L-7420紫外檢測(cè)器；ODS C18高效液相色譜柱，4.6mm×200mm；流動(dòng)相為色譜純乙腈-(0.1M)磷酸二氫銨(pH3.0)，于254nm波長(zhǎng)處檢測(cè)。所得標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)為Y＝50614.9X-7938.6 r＝1.000(X單位μg/ml)CN在1.6～64.0μg范圍內(nèi)進(jìn)樣量與峰面積成良好線(xiàn)性關(guān)系；精密度實(shí)驗(yàn)和回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果均良好；分離度符合規(guī)定；最低檢測(cè)限約為15μg/ml。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是采用本發(fā)明制備的含HPCD的桂利嗪粉針劑和其固體制劑，具有較好的溶解度，且固體穩(wěn)定性良好，使CN的起效更快，療效更好。


圖1為桂利嗪X-射線(xiàn)衍射圖譜晶體衍射峰圖。
圖2為羥丙基-β-環(huán)糊精晶體衍射峰圖譜。
圖3為桂利嗪與輔料的物理混合物的晶體衍射峰圖譜。
圖4為桂利嗪的HP-β-CD包合物衍射圖譜。
圖5為桂利嗪的差示熱分析圖譜。
圖6為羥丙基-β-環(huán)糊精差示熱分析圖譜。
圖7為桂利嗪與輔料的物理混合物或其不完全包合物的差示熱分析圖譜。
圖8為桂利嗪的HP-β-CD包合物差示熱分析圖譜
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1桂利嗪粉針劑的制備(冷凍干燥法)處方桂利嗪4.0g(1.08×10-2mol)羥丙基-β-環(huán)糊精 100g(8.3×10-2mol)鹽酸 適量氫氧化鈉 適量注射用水 1000ml制備工藝取處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精用適量水溶解，用鹽酸調(diào)ph1.5。另取處方量的桂利嗪加入上述水溶液中，攪拌并超聲使之溶解后，再加入氫氧化鈉調(diào)ph至3.0，制成澄清溶液，然后加入作為骨架材料或等滲調(diào)節(jié)劑的輔料甘露醇，攪拌及水浴加熱使成均勻溶液。并補(bǔ)加水至足量。然后用經(jīng)滅菌的G6垂溶漏斗過(guò)濾。濾液檢查合格后，分裝于10ml安瓶中，經(jīng)冷凍干燥后無(wú)菌熔封即得。
實(shí)施例2桂利嗪粉針劑的制備(噴霧干燥法)處方桂利嗪4.0g(1.08×10-2mol)羥丙基-β-環(huán)糊精 100g(8.3×10-2mol)鹽酸 適量氫氧化鈉 適量注射用水 1000ml制備工藝取處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精用適量水溶解；用鹽酸調(diào)ph1.5。另取處方量的桂利嗪加入上述水溶液中，攪拌并超聲使之溶解后，再加入氫氧化鈉調(diào)ph至3.0，制成澄清溶液，并補(bǔ)加水至足量。然后用經(jīng)滅菌的G6垂溶漏斗過(guò)濾。濾液檢查合格后，經(jīng)噴霧干燥法，所得粉末與處方量葡萄糖混勻后無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例3桂利嗪片劑的制備處方桂利嗪4.0g(1.08×10-2mol)羥丙基-β-環(huán)糊精 100g(8.3×10-2mol)鹽酸 適量氫氧化鈉 適量填充劑20％-80％粘合劑10％-20％崩解劑0.5％-5％潤(rùn)滑劑0.3％-1.5％注射用水 1000ml制備工藝取處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精用適量水溶解；用鹽酸調(diào)ph1.5。另取處方量的桂利嗪加入上述水溶液中，攪拌并超聲使之溶解后，再加入氫氧化鈉調(diào)ph至3.0，制成澄清溶液，并補(bǔ)加水至足量。然后用經(jīng)滅菌的G6垂溶漏斗過(guò)濾，經(jīng)冷凍干燥后得包合物凍干粉末。取該粉末適量與適量的填充劑(如淀粉、乳糖、微晶纖維素等)、粘合劑(如PVP、HPMC等)、崩解劑(如CCNa、PVPP、L-HPC等)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等)等輔料混合均勻，過(guò)80目篩后，用適宜的設(shè)備壓成塊狀或大片狀，然后將其破碎成大小適宜的顆粒整粒，進(jìn)行壓片即得。
實(shí)施例4桂利嗪膠囊劑的制備處方桂利嗪4.0g(1.08×10-2mol)羥丙基-β-環(huán)糊精 100g(8.3×10-2mol)鹽酸 適量氫氧化鈉 適量填充劑20％-80％粘合劑10％-20％崩解劑0.5％-2％潤(rùn)滑劑0.3％-2％注射用水 1000ml制備工藝取處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精用適量水溶解；用鹽酸調(diào)ph1.5。另取處方量的桂利嗪加入上述水溶液中，攪拌并超聲使之溶解后，再加入氫氧化鈉調(diào)ph至3.0，制成澄清溶液，并補(bǔ)加水至足量。然后用經(jīng)滅菌的G6垂溶漏斗過(guò)濾，經(jīng)冷凍干燥后得包合物凍干粉末。取該粉末適量與適量的填充劑(如淀粉、乳糖、微晶纖維素等)、粘合劑(如PVP、HPMC等)、崩解劑(如CCNa、PVPP、L-HPC等)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等)等輔料混合均勻，過(guò)80目篩后，灌裝到適宜膠囊即可。
實(shí)施例5桂利嗪顆粒劑的制備處方
桂利嗪4.0g(1.08×10-2mol)羥丙基-β-環(huán)糊精 100g(8.3×10-2mol)鹽酸 適量氫氧化鈉 適量填充劑20％-80％粘合劑10％-20％崩解劑0.5％-2％潤(rùn)滑劑0.3％-2％矯味劑適量甜味劑適量注射用水 1000ml制備工藝取處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精用適量水溶解；用鹽酸調(diào)ph1.5。另取處方量的桂利嗪加入上述水溶液中，攪拌并超聲使之溶解后，再加入氫氧化鈉調(diào)ph至3.0，制成澄清溶液，并補(bǔ)加水至足量。然后用經(jīng)滅菌的G6垂溶漏斗過(guò)濾，經(jīng)冷凍干燥后得包合物凍干粉末。取該粉末適量與適量的填充劑(如淀粉、乳糖、微晶纖維素等)、粘合劑(如PVP、HPMC等)、崩解劑(如CCNa、PVPP、L-HPC等)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等)、矯味劑(如橘子香精等)和甜味劑(如蔗糖、糖漿、阿斯巴甜等)等輔料混合均勻，過(guò)80目篩后，用適宜的設(shè)備壓成塊狀或大片狀，然后將其破碎成大小適宜的顆粒整粒，過(guò)四號(hào)篩。進(jìn)行分級(jí)，除去粉末部分，分劑量包裝即可。
權(quán)利要求
1.含HPCD的桂利嗪粉針劑和其固體制劑，其特征在于所述的粉針劑和其固體制劑采用羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)為包合材料制備成含有可增加藥物在水中溶解度的水溶性環(huán)糊精衍生物-HP-β-CD。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含HPCD的桂利嗪固體制劑，其特征在于主要包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的桂利嗪粉針劑或其固體制劑，其特征在于桂利嗪的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物粉針劑或其固體制劑的重量比如下桂利嗪.4.0g(1.08×10-2mol)羥丙基-β-環(huán)糊精 100g(8.3×10-2mol)鹽酸 適量氫氧化鈉 適量注射用水 1000ml其中每1000ml所用CN的量可據(jù)具體情況進(jìn)行增減，范圍不限，羥丙基-β-環(huán)糊精可選擇為1mol∶1mol；1mol∶2mol；1mol∶3mol或任何一種比例。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含HPCD的桂利嗪固體制劑，其特征在于處方中可加入適宜輔料，甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等任何一種或任何兩種或兩種以上的混合物作為骨架材料或等滲調(diào)節(jié)劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含HPCD的桂利嗪粉針劑和其固體制劑，其特征在于包合物的鑒別方法采用X-射線(xiàn)衍射法和差示熱分析法等判斷HP-β-CD與客分子藥物CN通過(guò)包合技術(shù)是否已形成包合物。
6.一種如權(quán)利要求1所述的含HPCD的桂利嗪粉針劑的制備方法，其特征在于取處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精用適量水溶解，用鹽酸調(diào)pH1.5-2.5；另取處方量的桂利嗪加入上述水溶液中，攪拌并超聲使之溶解后，再加入氫氧化鈉調(diào)pH至3.0，制成澄清溶液；然后可加入作為骨架材料或等滲調(diào)節(jié)劑的適宜輔料，攪拌或(及)超聲使成均勻溶液，并補(bǔ)加水至足量；然后用經(jīng)滅菌的G6垂溶漏斗過(guò)濾，濾液檢查合格后，分裝于安瓶中，經(jīng)冷凍干燥后無(wú)菌熔封即得；或用噴霧干燥法，所得粉末直接無(wú)菌分裝或與適量輔料混勻后無(wú)菌分裝即得。
7.一種如權(quán)利要求1所述的含HPCD的桂利嗪固體制劑的制備方法，其特征在于CN-HPCD包合物固體制劑的制備方法如下將制得的CN-HPCD包合物與其它輔料進(jìn)行混合，經(jīng)檢測(cè)合格后可制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑等任何劑型作適宜調(diào)整。
全文摘要
本發(fā)明是含HPCD的桂利嗪粉針劑和其固體制劑及其制備方法，它具有良好的溶解度和穩(wěn)定性。它采用羥丙基－β－環(huán)糊精(HP－β－CD)為包合材料制備成含有可增加藥物在水中溶解度的水溶性環(huán)糊精衍生物－HP－β－CD。主要包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體劑型。將羥丙基－β－環(huán)糊精用適量水溶解，再用鹽酸調(diào)pH值，將桂利嗪加入上述溶液中攪拌并超聲溶解，加入氫氧化鈉調(diào)pH值制成澄清溶液，加入適宜輔料，經(jīng)滅菌過(guò)濾，冷凍干燥后熔封即得。本發(fā)明比現(xiàn)有劑型起效更快，療效更好。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1515260SQ0313380
公開(kāi)日2004年7月28日 申請(qǐng)日期2003年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月26日
發(fā)明者張?zhí)旌? 趙春順, 林昀, 何仲貴 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)