專利名稱：一種新的紫杉醇靜脈注射用制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新的紫杉醇靜脈注射用乳劑的配方。
背景技術：
紫杉醇(paclitaxel)是1971年美國化學家Wani等從紅豆衫樹皮中提取、分離出的高抗癌活性紫杉烷二萜化合物。它是細胞周期特異性藥物，可促進微管雙聚體裝配成微管，使微管異常聚合抑制其解聚，從而障礙腫瘤細胞分裂，抑制腫瘤生長。1992年紫杉醇被美國FDA正式批準用于晚期卵巢癌、肺癌、子宮癌等治療，商品名為Taxol。由于紫杉醇作用機制明確，療效顯著，從申報到FDA批準僅用了5個月時間，創(chuàng)造了美國新藥審批時間最短的記錄。Taxol被批準上市后立即成為全球性最熱點的抗癌新藥，被譽為近15年來發(fā)現(xiàn)的最主要的抗癌藥物，并預測在今后10-15年內(nèi)仍然會保持抗癌藥物的主導地位。2000年世界最暢銷的抗癌藥物和生物藥物中Taxol名列第一，其年銷售額超過10億美元。我國在90年代初仿制成功，其商品名為紫素、泰素等。在中國腫瘤醫(yī)院的臨床應用中，紫杉醇已成為首選的化療藥物。
紫杉醇本身幾乎不溶于水(溶解度僅為0.006mg/mL)。如上述幾種臨床用制劑，均以乙醇作溶劑，同時為避免稀釋后不析出藥物結晶，處方中加入表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)為增溶劑，處方組成為每支安瓿瓶含紫杉醇30mg，乙醇2.5ml，Cremophor EL 2.5ml。臨床使用時按比表面積150-175mg/m2給藥，一次給藥約210——270mg，用萄葡萄注射液稀釋后靜滴。
現(xiàn)有紫杉醇制劑在臨床使用過程中存在以下問題過敏反應處方中含有大量的表面活性劑Cremophor EL，使用后可引起體內(nèi)組胺釋放，表現(xiàn)為嚴重的過敏反應。為此，在臨床使用時，需先使用抗組胺藥物以減輕Cremophor EL造成的嚴重過敏反應。所有病人必須事先應用預防過敏的藥物，通常在給予紫杉醇注射液之前的10-12小時，先口服地塞米松520mg，在滴注之前30分鐘再肌注或口服苯海拉明50mg，靜脈注射西米替丁300mg或雷明替丁50mg；結果是臨床上應用起來非常不方便，給病人帶來很大的痛苦。
近年來，國內(nèi)外藥學工作者致力于研究紫杉醇新的給藥系統(tǒng)，以提高療效，降低毒副作用。如用于全身給藥的紫杉醇脂質(zhì)體、紫杉醇的環(huán)糊精包合物，供局部給藥的紫杉醇微球制劑和凝膠制劑，供口服給藥的紫杉醇微乳制劑等。新的給藥系統(tǒng)均不含表面活性劑Cremophor EL，因此，可避免超敏反應的發(fā)生。但目前這些新制劑多數(shù)尚處于實驗室的研究階段，作為注射給藥的脂質(zhì)體還存在不穩(wěn)定，易泄漏，成本高，大生產(chǎn)難等問題。
為提高紫杉醇用藥的安全性和用藥的順應性，我們對紫杉醇的新劑型紫杉醇靜脈注射用乳劑進行了全面地研究。新處方所選用的輔料全部為靜脈注射級，特別是處方中大幅度地降低了聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)的用量，通過與其它表面活性劑合用，制成了比較穩(wěn)定的乳劑，基本消除了聚氧乙烯蓖麻油帶來的過敏反應，以解決目前紫杉醇注射液存在的最大問題。
自50年代乳劑輸液相繼問世以來，以乳劑作為載體的給藥系統(tǒng)的研究已經(jīng)有重大進展。乳劑能增加難溶性藥物的溶解度和穩(wěn)定性，某些藥物制成乳劑注射給藥可減輕其刺激性和毒副作用。近年已有含藥乳劑上市，如阿斯利康公司生產(chǎn)的得普利麻(異丙酚靜脈注射乳劑)；欖香烯靜脈注射乳劑治療化療失敗的晚期非小細胞肺癌，可使多數(shù)病人治療后精神、體力、睡眠和食欲得到改善，生存質(zhì)量提高；鴉膽子油乳劑進行前列腺體內(nèi)注射加靜脈滴注治療中、晚期前列腺癌等。乳劑具有低黏度、穩(wěn)定、吸收迅速等特點，并提高藥物的生物利用度，降低毒副作用，臨床前景廣闊。乳劑有以下特點(1)作為油相的精制豆油及作為乳劑的磷脂對人體無毒，在體內(nèi)可完全生物降解和吸收；(2)大生產(chǎn)的技術已經(jīng)解決(3)性質(zhì)穩(wěn)定；(4)靜注后不產(chǎn)生超過人體標準的滲透壓。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是顯著降低現(xiàn)有紫杉醇注射液中Cremophor EL的用量，以減少它所帶來的毒副作用，提供更安全的紫杉醇注射劑。
本發(fā)明涉及一種新的紫杉醇靜脈注射用制劑，其特征是將難溶性的紫杉醇、注射用油、部分表面活性劑等溶解于乙醇中，制成紫杉醇的預乳化濃縮液(A)；將不易溶于乙醇的乳化劑溶解于注射用水中(B)，A、B分別包裝。在臨用前，用5％葡萄糖注射液稀釋溶液B，再把溶液A加入其中形成乳劑。
本發(fā)明涉及一種新的紫杉醇靜脈注射用制劑，其特征是制劑(溶液A和溶液B)中，紫杉醇為1-2％，植物油為2-5％，乳化劑為60-80％，有機溶劑為13-37％。上述原輔料的比例為重量百分比。
所述乳化劑可以是大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、Tween 60、Pluronic F68、Cremophor EL，或它們的混合物。
所述有機溶劑是甘油、乙醇、丙二醇，或他們的混合物。
所述植物油是玉米油、大豆油、芝麻油、紅花油，或它們的混合物。
優(yōu)選的制劑是將有效量的紫杉醇加入到預定體積的、足以溶解所有紫杉醇的乙醇中，向該制劑中加入所需的易溶于有機溶劑的乳化劑和注射用油，然后包裝制成該預乳化濃縮液。將不易溶于有機溶劑的乳化劑溶解于注射用水中，然后包裝。在給藥前，先用5％葡萄糖注射液稀釋含乳化劑的注射用水，再把預乳化濃縮液加入稀釋的含乳化劑的注射用水中，形成乳劑。
實施例1處方紫杉醇0.24g乙醇 6.4g卵磷脂4.5g大豆油0.64gCremophor EL 6.32gPluronic F68 4.5g5％葡萄糖溶液 500ml制法將紫杉醇0.24g溶解于6.4g的乙醇中，再加入卵磷脂4.5g、大豆油0.64g和Cremophor EL 6.32g，使它們混合均勻形成預濃縮液。將Pluronic F68 4.5g溶于水中。配制乳液時先把Pluronic F68水溶液溶解于500ml葡萄糖溶液中，再加入預濃縮液震搖，形成乳劑。
實施例2處方紫杉醇 0.24g乙醇 8g
卵磷脂4g玉米油0.8gCremophor EL 8gPluronic F68 4.5g5％葡萄糖溶液 500ml制法將紫杉醇0.24g、乙醇8g、卵磷脂4g、大豆油0.8g和Cremophor EL 8g合均勻形成預濃縮液。將Pluronic F68 4.5g溶于水中。配制乳液時先把PluronicF68水溶液溶解于500ml葡萄糖溶液中，再加入預濃縮液震搖，形成乳劑。
實施例3急性刺激性試驗實驗動物健康豚鼠，雌雄各半，體重250-350g，每組8只；受試藥物10％牛血清白蛋白，注射量為0.5ml，作為陽性對照；紫杉醇注射液的空白溶劑，給藥劑量為4mg/kg；自制乳劑的空白溶劑，劑量為4mg/kg；5％葡萄糖注射液，注射量0.5ml，作為陰性對照。
按藥理學實驗講義方法進行試驗。
實驗結果陽性對照組實驗動物出現(xiàn)嚴重的急性過敏性反應，如豎毛、抓鼻、咳嗽、顫抖、呼吸困難等。紫杉醇注射液的空白溶劑組實驗動物出現(xiàn)3級急性過敏性反應，如多次抓鼻，多次顫抖，噴嚏，豎毛，抽搐，呼吸困難，兩例動物出現(xiàn)大小便失禁；自制乳劑空白溶劑組實驗動物出現(xiàn)1級反應，如部分出現(xiàn)豎毛；葡萄糖注射液組實驗動物呈陰性反應。
結論根據(jù)豚鼠過敏反應級數(shù)標準，反應級數(shù)達2級以上(包括2級)時，判定該供試品過敏反應試驗呈陽性。注射劑量為4mg/kg的紫杉醇注射液的空白溶劑，實驗動物呈陽性反應；注射劑量為4mg/kg的自制乳劑空白溶劑，實驗動物呈陰性反應。此結果表明，由于大大減少了原制劑中Cremophor EL的用量，自制乳劑空白溶劑的急性刺激性明顯低于紫杉醇注射液的空白溶劑。
權利要求
1.一種紫杉醇靜脈注射用乳劑，其特征是以下藥物為原料紫杉醇，植物油，乳化劑，有機溶劑。
2.根據(jù)權利要求1的紫杉醇靜脈注射用乳劑，其特征是所述乳化劑可以是大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、Tween 60、Pluronic F68、Cremophor EL，或它們的混合物。
3.根據(jù)權利要求1的紫杉醇靜脈注射用乳劑，其特征是所述有機溶劑是甘油、丙二醇、乙醇，或它們的混合物。
4.根據(jù)權利要求1的紫杉醇靜脈注射用乳劑，其特征是所述植物油是玉米油、大豆油、芝麻油、紅花油，或它們的混合物。
5.一種靜脈注射用乳劑的包裝方式，其特征是將預乳化濃縮液與含乳化劑的水溶液分別包裝于適當大小的玻璃安瓿中。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有良好抗癌作用的紫杉醇靜脈注射用乳劑，通過大大降低Cremophor EL的用量，減少了紫杉醇對人體正常細胞的毒副作用，并顯著降低了市售紫杉醇注射液由于大量使用聚氧乙烯蓖麻油助溶劑帶來的副作用，病人耐受性好，穩(wěn)定性和水溶性提高；并公開了該制劑的可工業(yè)化實施方法，所有原料均為靜脈注射級，產(chǎn)品安全可靠。
文檔編號A61K31/337GK1602854SQ0313471
公開日2005年4月6日 申請日期2003年9月29日 優(yōu)先權日2003年9月29日
發(fā)明者張強, 欒蕊, 張煊, 米鶴都, 何蕾 申請人:北京華京五方實用納米科技開發(fā)有限公司