專利名稱：一種中藥復方藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供一種中藥復方藥物組合物及其制備方法和用途，屬中藥領域，特別是涉及治療功能性消化不良的藥物組合物。
背景技術：
功能性消化不良(Functional dyspepsia.FD)是一種常見的消化系疾病，因其患病率高而成為近十年來消化界研究的熱點。據國內統(tǒng)計，FD約占胃腸?？崎T診患者1/3以上，西方國家患病率更高達20～40％，其中98％的患者均需藥物治療。胃腸動力藥的出現無疑給一些患者帶來了福音，但臨床上，仍有近30％的患者服用此類藥物無效，甚至不少患者最初用藥療效較好，以后再用就減退，這些均給患者及消化科醫(yī)師帶來困惑。目前應用最多的有多巴胺受體阻滯劑，如胃復安、嗎丁啉；胃動素受體激動劑如紅霉素；以及作用于膽堿能中間神經元及肌間神經叢運動神經元5-HT4受體的西沙必利。但胃復安有引起椎體外系的副作用；嗎丁啉作用僅限于胃、十二指腸區(qū)；紅霉素可引起強大高振幅不規(guī)則的胃竇、十二指腸收縮，產生惡心、嘔吐、腹瀉等副作用。且臨床上有近30％的FD患者服用此類藥物無效。臨床常用枸櫞酸莫沙必利為選擇性5-HT4受體激動劑，能激動消化道粘膜下神經叢的5-HT4受體，促進乙酰膽堿的釋放，從而產生上消化道的促動力作用。但服用后臨床表現為腹瀉、腹痛、口干、皮疹及倦怠、頭暈等。也偶見嗜酸性粒細胞增多，甘油三酯升高，谷草轉氨酶(GOT)、谷丙轉氨酶(GPT)、堿性磷酸酶(ALT)和γ-谷氨酰轉肽酶升高等一系列不良反應，且老年人需慎重服用。
因此中醫(yī)的整體觀念和辨證論治在處理這類疾病方面顯示了明顯的優(yōu)勢。而據資料顯示，目前用于治療FD的胃腸中成藥，除六味木香膠囊、四磨湯口服液等少數幾個品種外，還較匱乏。為此，根據中醫(yī)藥理論，從祖國醫(yī)藥寶庫中開發(fā)一種安全、效高的治療FD的新藥就顯得較為迫切和可行。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術方案是提供一種新的治療功能性消化不良的中藥復方藥物組合物，同時還提供了該組合物的制備方法和用途。
本發(fā)明提供一種中藥復方藥物組合物，它是由下述重量配比的原料制成的藥劑木香1～10份、枳實1～8份、陳皮1～8份、熟大黃1～5份、炒萊菔子1～8份、法半夏1～8份、白術1～8份。
具體地說，它是由下述重量配比的原料制成的藥劑木香3份、枳實2份、陳皮2份、熟大黃2份、炒萊菔2份、法半夏2份、白術2份。
本發(fā)明還提供該藥物組合物的制備方法，包括下列步驟a、將木香、枳實、陳皮、白術提取揮發(fā)油或芳香水，藥渣備用；b、將熟大黃、法半夏、炒萊菔子與a步驟所得藥渣水提醇沉，過濾，濃縮；c、將b步驟所得濃縮液、a步驟所得揮發(fā)油或芳香水與藥學上可接受的輔料混合制成藥學上常用的藥劑。
其中步驟c中將a步驟提取芳香水中加入藥學上常用的增溶劑。藥學上常用的增溶劑能增加微溶性或不溶性物質的溶解度。
本發(fā)明還提供了該藥物組合物的另一制備方法，包括下列步驟a、按處方用量稱取原料藥；b、用水作溶媒，采用煎煮法，提取，濃縮，干燥，與藥學上可接受的輔料混合制成藥學上常用的藥劑。
所述的藥劑為片劑，膠囊劑，顆粒劑，口服液。
本發(fā)明還提供各重量配比的原料在制備治療功能性消化不良的藥物中的用途。
本發(fā)明藥物組合物是在治痞古方枳術丸的基礎上，由東垣木香枳術丸與《醫(yī)學入門》橘半枳術丸加熟大黃、炒萊服子組成，意在加強行氣導滯功能。主治痞滿，氣滯食積證(功能性消化不良運動障礙型)；中醫(yī)認為脾主運化，主升清；胃主受納，腐熟水谷，主通降，脾胃為人體氣機升降的樞紐。本發(fā)明藥物組合物，原料藥物中木香，辛苦溫，歸脾、胃、大腸、膽經。以其辛香行散，專以行氣通滯為功，能升能降，徹里徹外，前人譽稱為“氣病總藥”?！侗静菥V目》日“木香下氣寬中，為三焦氣分要藥。然三焦則又以中為要，……中寬則上下皆通，是以號為三焦宣滯要劑”。因該藥尤善行脾胃之氣滯，兼能健脾消食，故本方重用木香行氣通滯，消脹止痛為君藥。枳實，辛苦微寒，歸脾、胃、大腸經，功能破氣消積，化痰除痞。因該藥苦泄辛散，行氣之力較猛，而本方證重在氣滯食積，而非氣結，自當行氣通滯為主，故小其量為臣藥。陳皮、辛苦溫，歸脾、肺經，功能理氣調中，燥濕化痰，因其作用較為緩和，故與枳實合用，加強君藥行氣導滯之功，為臣藥。熟大黃即將生大黃用黃酒拌勻，置容器內密閉，隔水加熱蒸透，取出干燥而成。因大黃苦寒，故取其少量，且用其熟，意不取其瀉下熱結，但取其導滯消積之功。炒萊服子即用凈萊服子，置鍋內，用文火加熱炒至微鼓起，有香氣逸出，取出放涼而成。其味辛性甘平，歸脾、胃、肺經，功擅消食除脹，下氣寬中，與大黃合用，消食導滯之功益甚，也為臣藥。白術，苦甘溫，歸脾、胃經，功能補氣健脾，燥濕利水，法半夏，味辛性溫，長于燥濕和胃，降逆止嘔。二味合用，以去脾運失職所致的濕濁中阻，且法半夏為止嘔圣藥，可治胃氣上逆所致的噯氣，惡心、嘔吐，共為佐藥。因本方所用諸藥均歸經脾胃，故本方未再用引經之藥。如此配合，則在行氣導滯，除濕運脾之中，兼具降逆止嘔之功，與FD氣滯食積病機吻合，故可應用于FD氣滯食積證患者。
現代藥理研究，木香可增高大鼠離體胃底縱行肌條的張力，在整體情況下，使胃腸血管舒張，改善胃腸道血液供應，從而有助于協(xié)調胃腸運動。枳實可使胃腸造瘺術的胃腸收縮節(jié)律增強，并有增強人體胃排空功能的作用。在整體情況下，給犬以100％枳實濃縮液灌胃后，可增強小腸平滑肌的緊張度和位相性收縮功能，此效應可被阿托品明顯抑制，說明在整體內枳實的作用和M受體有關。大黃水煎劑能促進豚鼠結腸平滑肌細胞膜極化，加快慢波電位和鋒電發(fā)放，從而促進腸道的收縮運動。其離子基礎可能是藥物降低了細胞膜上K+通道電導。大黃中的大黃酸蒽酮甙和大黃酸蒽酮在小腸吸收后，經肝臟轉化，再作用于骨盆神經叢和粘膜神經叢，使大腸蠕動增加，使Na+向腸腔內移，提高腸內容物而導瀉。小劑量的白術水煎劑對豚鼠回腸有輕度抑制效應，較大劑量可使回腸收縮加強并促進在體小鼠胃腸推進運動。上述效應主要通過膽堿能受體的介導，并與腎上腺素能受體有關。1mg/ml水煎劑可明顯增高離體大鼠胃底，胃體肌條的張力，增大胃竇環(huán)行肌和結腸頭端環(huán)行肌收縮波平均振幅。
本發(fā)明藥物具有行氣導滯，除濕運脾的功效，療效好、副作用少，臨床試驗有效率高；且本發(fā)明藥物治療范圍廣，不僅治療功能性消化不良療效顯著，而且對其他各種消化不良及手術后肛門排氣也有良好療效。由于本藥原料采用天然植物，無毒副作用，既可制成口服液，也可制成片劑、顆粒劑或膠囊劑，為臨床提供了一種新的用藥選擇。
顯然，根據本發(fā)明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內容所實現的技術均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實施例方式
實驗例1 本發(fā)明藥物口服液的制備a、取木香250g、白術167g、陳皮167g、枳實167g四味加水蒸餾，收得3000ml芳香水，再重蒸餾，收集蒸餾液約500ml，加入聚山梨酯-806g，保存待用，蒸餾后的水溶液另器保存；b、將a步驟的藥渣加入其余三味藥加水煎煮3次，第一次用水10倍量，煎煮1小時；第二次和第三次分別加水5倍量，煎煮0.5小時；合并煎液，濾過，濾液與蒸餾后的水溶液合并，減壓濃縮至相對密度1.15(60℃)，加入乙醇至含醇75％，靜置，濾過，減壓濃縮至400ml，加入芳香水，攪勻，調節(jié)pH值至5.5-6.5，調整總量至1000ml，攪勻，灌封，流通蒸汽100℃，滅菌30分鐘，即得。規(guī)格10ml/支。
采用上述方法，選用不同量的原料藥可制備不同劑量的口服液。
實驗例2本發(fā)明藥物片制備工藝a、稱取原料藥木 香624g枳實416g陳皮416g 熟大黃208g炒萊菔子416g 法半夏416g 白術416g
制成1000片。
b、制備取方中六味中藥加水煎煮三次，第一次用水10倍量，煎煮1小時；第二次用水5倍量，煎煮0.5小時；第三次用水5倍量，煎煮0.5小時；合并煎液，濾過，減壓濃縮至相對密度1.15(60℃)，濃縮液噴霧干燥得浸膏粉，浸膏粉壓片，得1000片，分裝，即得。
實驗例3 本發(fā)明藥物膠囊制備工藝a、稱取原料藥木香624g 枳實416g 陳皮416g 熟大黃208g炒萊菔子416g 法半夏416g 白術416g制成1000粒。
b、制備取方中六味中藥加水煎煮三次，第一次用水10倍量，煎煮1小時；第二次用水5倍量，煎煮0.5小時；第三次用水5倍量，煎煮0.5小時；合并煎液，濾過，減壓濃縮至相對密度1.15(60℃)，濃縮液噴霧干燥得浸膏粉，浸膏粉裝囊，得1000粒，分裝，即得。
實驗例4 本發(fā)明藥物顆粒劑制備工藝a、稱取原料藥木香624g 枳實416g 陳皮416g 熟大黃208g炒萊菔子416g 法半夏416g 白術416g制成1000g顆粒。
b、制備取方中六味中藥加水煎煮三次，第一次用水10倍量，煎煮1小時；第二次用水5倍量，煎煮0.5小時；第三次用水5倍量，煎煮0.5小時；合并煎液，濾過，減壓濃縮至相對密度1.15(60℃)，濃縮液噴霧干燥得浸膏粉，浸膏粉與糊精按比例1∶1混合制粒，干燥，整粒，得1000g顆粒，分裝，即得。
以下通過藥效學實驗與臨床試驗證明本發(fā)明藥物的有益效果。
實驗例1 促進胃排空試驗大劑量本發(fā)明藥物對芬氟拉明或鹽酸嗎啡所致小鼠胃排空抑制均具有明顯的對抗作用(P＜0.05)，中、小劑量亦有一定作用趨勢，但統(tǒng)計差異不顯著(P＞0.05)。
本發(fā)明藥物對硫酸阿托品引起的小鼠胃排空抑制具有一定作用趨勢，但統(tǒng)計學不顯著(P＞0.05)。說明本品可能對副交感神經無明顯興奮作用。
本發(fā)明藥物對左旋麻黃堿致小鼠胃排空抑制具有一定對抗作用(P＜0.01)。說明本品促胃動力可能與腎上腺素受體或多巴胺受阻滯有關。
實驗例2 本發(fā)明藥物的大鼠胃液分析試驗本發(fā)明藥物浸膏可顯著增加大鼠蛋白酶活性及胃蛋白酶排出總量(P＜0.01)；對游離鹽酸酸度及分泌總量、胃液總酸分泌總量有一定增加作用趨勢，但統(tǒng)計差異不顯著(P＞0.05)。
實驗例3 本發(fā)明藥物的腸功能試驗試驗表明大劑量本發(fā)明藥物能促進小鼠小腸推進運動距離(P＜0.05)；同時，大劑量和中劑量本發(fā)明藥物還能顯著對抗嗎啡所致小鼠小腸運動抑制作用(P＜0.01，P＜0.05)，具有一定量效關系。此外，本發(fā)明藥物能顯著增加小鼠排出糞便的數目，具有增強小鼠腸道排便運動作用(P＜0.01)。
本發(fā)明藥物僅見所試中劑量對阿托品所致小鼠的推進抑制，有一定對抗作用，大劑量和小劑量均未見作用趨勢。說明本品可能對阿托品所致小鼠腸道推進抑制無明顯影響。
本發(fā)明藥物所試三個劑量均能對抗左旋麻黃堿所致小鼠腸推進抑制作用，說明本品可能對興奮的交感神經功能有一定抑制作用。
實驗例4 鎮(zhèn)痛作用本發(fā)明藥物所試三個劑量組可顯著減少乙酸誘發(fā)小鼠扭體次數，(小劑量p＜0.05，中、大劑量p＜0.01)；高、中劑量本發(fā)明藥物對熱板刺激所致的痛閾值，有顯著提高作用(p＜0.01，p＜0.05)。
實驗例5 抗炎作用大劑量本發(fā)明藥物對幽門結扎致大鼠胃損傷具有非常明顯的對抗作用(p＜0.01)；大、中、小三個劑量對利血平所致小鼠胃潰瘍炎性損傷具有明顯的對抗作用(p＜0.05)，并有一定劑量依賴關系；對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹，本發(fā)明藥物也有一定對抗作用，但統(tǒng)計差異不顯著(p＞0.05)。
通過上述藥效學試驗證明，本發(fā)明藥物治療功能性消化不良，對于胃排空抵制，增加胃蛋白酶活性，加大胃蛋白酶的排出量，推動小腸運動，鎮(zhèn)痛，抗炎等方面具有顯著的效果。
實驗例6 毒理學試驗通過對急性毒性和長期毒性試驗證明本發(fā)明藥物浸膏給小鼠一次灌胃最大耐受量MTD＝160g(原生藥)/kg，未發(fā)現死亡，總給藥量相當于一日推薦劑量的133.3倍。測不出LD50。僅部分動物灌胃后10-30分鐘可見倦伏、少動、呼吸加快，30分鐘后恢復正常。推測此種反應系灌胃藥液濃度及體積過大所致。試驗結束時肉眼病理解剖未見明顯病理改變。從本品的急性毒性所試劑量與毒性表現判斷，本品屬無明顯毒性藥物。本發(fā)明藥物72、36、18g生藥/kg(分別相當于臨床60kg人每日推薦劑量的60、30、15倍)給大鼠連續(xù)灌胃90天。除高劑量組大鼠在給藥期前10天內出現輕度腹瀉外，剩余給藥期及其余各組大鼠在整個給藥期外觀體征、行為活動、糞便性狀均正常?？瞻讓φ战M比較，大鼠體重增長正常，進食量無異常變化。血液學檢測紅細胞總數、血紅蛋白含量、白細胞總數及分類計數，血液生化學檢測血清丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、總蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、葡萄糖及主要臟器的臟器系數，與對照組比較均無明顯變化。各組大鼠肉眼尸體解剖，主要臟器未見明顯異常。病理組織學檢查對照組與高劑量組大鼠15種主要臟器，未見藥物引起的病理組織學損傷。停藥14天進行遲緩性毒性觀察，未發(fā)現延遲性毒性反應。本次大鼠長期毒性試驗結果表明本發(fā)明藥物口服液基本無明顯毒性作用。臨床療程內每日推薦的劑量安全。
實驗例7 本發(fā)明藥物的臨床試驗1、本次試驗共納入病例240例，剔除12例，有效病例228例。根據雙盲分段隨機法進行分組，其中本發(fā)明藥物口服液組115例，莫沙必利片組(由大西南制藥廠生產)113例。治療前兩組在年齡、性別、病程分布、病情程度、中醫(yī)癥狀、舌象、脈象、中醫(yī)證候積分等方面均具有可比性。
2、療效分析從II期臨床資料看，本發(fā)明藥物口服液治療功能性消化不良(痞滿)氣滯食積證候療效為臨床痊愈13例，顯效66例，有效32例，無效4例，愈顯率68.69％，總有效率96.52％；莫沙必利為有效的促胃腸動力藥，治療功能性消化不良(痞滿)氣滯食積證，每次5mg、每日三次、連服4周后，臨床痊愈14例，顯效59例，有效35例，無效5例，愈顯率64.60％，總有效率94.57％。兩組臨床綜合療效比較無統(tǒng)計學意義(p＞0.05)。兩組內中醫(yī)證候積分比較，差異顯著性(p＜0.001)。說明本發(fā)明藥物口服液對功能性消化不良、中醫(yī)(痞滿)氣滯食積證有良好的治療作用，且與莫沙必利療效相當。
本發(fā)明藥物口服液對功能性消化不良(痞滿)氣滯食積證患者癥狀有明顯的緩解作用(p＜0.001)，每次20ml、每日三次，連服4周后，92％患者的脘腹脹滿消失或減輕；脘腹疼痛、納呆、噯氣等癥狀的減輕及消失率在81-94％。與莫沙必利主癥療效比較無統(tǒng)計學意義(p＞0.05)。說明本發(fā)明藥物口服液能顯著改善功能性消化不良、中醫(yī)(痞滿)氣滯食積證的臨床癥狀，療效與莫沙必利相當。
本試驗亦表明本發(fā)明藥物口服液治療功能性消化不良(痞滿)氣滯食積證候療效與病程、年齡、病情程度間無明顯關系。各醫(yī)院證候療效比較也無差異性(p＞0.05)。
在鋇條胃排空試驗中，本發(fā)明藥物口服液與莫沙必利對功能性消化不良患者均有促進胃排空作用(p＜0.01)，但兩組間比較無統(tǒng)計學意義(p＞0.05)，說明兩組鋇條胃排空療效相當。
在核素胃排空試驗中，本發(fā)明藥物口服液組治療后胃排空率明顯增加，與治療前比有顯著差別(p＜0.05)。說明本發(fā)明藥物口服液有促進核素胃排空作用。莫沙必利治療后胃排空率較治療前增加，但與治療前比無顯著差別(p＞0.05)。
通過與西藥莫沙必利作臨床不良發(fā)應與副作用的比較，臨床試驗結果表明1、本發(fā)明藥物口服液組未發(fā)現不良反應。
莫沙必利組患者中，1例出現輕度腹瀉，1例每次服藥后均出現劍突下輕度陣發(fā)性燒灼感，均為一過性。
2、治療后本發(fā)明藥物有2例白細胞、1例紅細胞、3例血紅蛋白輕度降低。
莫沙必利組有5例白細胞、1例紅細胞、3例血紅蛋白輕度降低、3例ALT(谷丙轉氨酶)升高、2例BUN(血清尿素氮)升高。
以下通過3個典型病例說明本發(fā)明的臨床療效①、××× 女 28歲。胃鏡檢查慢性淺表性胃炎。胃排空試驗胃排空率10％。病情程度中度。診斷功能性消化不良(痞滿)氣滯食積證。給予理氣服胃口服液(藥品規(guī)格10ml/瓶)每次2瓶，一日三次。病人在服藥1周后脘腹疼痛、惡心嘔吐消失，脘腹脹滿、納呆、噯氣明顯減輕；服藥第4周除脘腹偶有脹滿外，其余癥狀全部消失。胃排空試驗胃100％排空，功能性消化不良中醫(yī)證候療效顯效。服藥期間未見不良反應。
②、×× 男 23歲。胃鏡檢查慢性淺表性胃炎，病情程度輕度。診斷功能性消化不良(痞滿)氣滯食積證。給予理氣服胃口服液(藥品規(guī)格10ml/瓶)每次2瓶，一日三次。病人在服藥1周后噯氣消失，脘腹脹滿、納呆明顯減輕；服藥第4周所有癥狀消失。功能性消化不良中醫(yī)證候療效痊愈。服藥期間未見不良反應。
③、××× 男 64歲。胃鏡檢查慢性淺表性胃炎。胃排空試驗胃排空5％。病情程度中度。診斷功能性消化不良(痞滿)氣滯食積證。給予理氣服胃口服液(藥品規(guī)格10ml/瓶)每次2瓶，一日三次。病人在服藥2周后脘腹疼痛、惡心嘔吐消失，脘腹脹滿、納呆、噯氣明顯減輕；服藥第4周除脘腹偶有脹滿外，其余癥狀全部消失。胃排空試驗胃100％排空，功能性消化不良中醫(yī)證候療效顯效。服藥期間未見不良反應。
通過上述臨床試驗說明，本發(fā)明藥物與西藥具有相同的療效，且療效明顯，與西藥莫沙必利組相比不良發(fā)應與副作用明顯少于莫沙必利組，充分證明本發(fā)明藥物其臨床使用的安全性，也證明本發(fā)明藥物可在臨床取代西藥莫沙必利，為臨床提供一種新的用藥選擇。
以上通過藥效學試驗、毒理試驗及臨床試驗證明本發(fā)明的有益效果，通過試驗證明療效好、副作用少，臨床試驗有效率高，治療范圍廣，不僅治療功能性消化不良療效顯著，而且對其他各種消化不良及手術后肛門排氣也有良好療效。由于本藥原料采用天然植物，無毒副作用，為臨床提供了一種新的用藥選擇。
權利要求
1.一種中藥復方藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑木香1～10份、枳實1～8份、陳皮1～8份、熟大黃1～5份、炒萊菔子1～8份、法半夏1～8份、白術1～8份。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑木香3份、枳實2份、陳皮2份、熟大黃1份、炒萊菔子2份、法半夏2份、白術2份。
3.權利要求1，2所述的的藥物組合物的制備方法，包括下列步驟a、將木香、枳實、陳皮、白術提取揮發(fā)油或芳香水，藥渣備用；b、將熟大黃、法半夏、炒萊菔子與a步驟所得藥渣水提醇沉，過濾，濃縮；c、將b步驟所得濃縮液、a步驟所得揮發(fā)油或芳香水與藥學上可接受的輔料混合制成藥學上常用的藥劑。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物的制備方法，其特征是步驟c中將a步驟提取芳香水中加入藥學上常用的增溶劑。
5.權利要求1，2所述的的藥物組合物的制備方法，包括下列步驟a、按處方用量稱取原料藥；b、用水作溶媒，采用煎煮法，提取，濃縮，干燥，與藥學上可接受的輔料混合制成藥學上常用的藥劑。
6.根據權利要求1，2所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥劑為片劑，膠囊劑，顆粒劑，口服液。
7.權利要求1，2所述的各重量配比的原料在制備治療功能性消化不良的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種中藥復方藥物組合物及其制備方法和用途，它是由木香、枳實、陳皮、熟大黃、炒萊菔子、法半夏、白術等制備而成，療效好、副作用少，臨床試驗有效率高；且本發(fā)明藥物治療范圍廣，不僅治療功能性消化不良療效顯著，而且對其他各種消化不良及手術后肛門排氣也有療效，可制成口服液，也可制成片劑、顆粒劑或膠囊劑，為臨床提供了一種新的用藥選擇。
文檔編號A61P1/14GK1481877SQ03135479
公開日2004年3月17日 申請日期2003年7月25日 優(yōu)先權日2003年7月25日
發(fā)明者修瑞齡, 蔡力, 孫世明, 吳正中, 胡遠, 童榮生, 曾代文, 吳齊賢 申請人:四川正大藥物研究所