專利名稱：一種眼科用緩釋藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防眼科疾病如玻璃體視網(wǎng)膜疾病、后發(fā)性白內(nèi)障的緩釋藥物，該藥物由可降解的生物材料及抗生素等藥物組成。
眼內(nèi)疾病例如視網(wǎng)膜病、玻璃體病及后發(fā)性白內(nèi)障通常很難治療，因此迫切需要開發(fā)出有效的治療方法。雖然眼科疾病通常大多是通過滴注藥物來治療，但是藥物很難被傳遞到眼內(nèi)組織例如視網(wǎng)膜和玻璃體，這使得眼內(nèi)疾病的治療一直很困難。已有人試圖通過靜脈內(nèi)給藥等方法治療眼內(nèi)疾病。然而，由于存在血-眼房水屏障，很難將藥物傳遞以在眼內(nèi)組織達到有效濃度。將藥物直接注射到玻璃體內(nèi)的方法是已知的。然而，一次性將高濃度藥物全部注射進去會損傷眼內(nèi)組織，并且由于有感染危險和治療操作上的麻煩，不適于反復(fù)注射。
USP5707643發(fā)明了由生物可降解共降物制成的鞏膜塞，這種鞏膜塞可以很容易地插入在玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)時形成的鞏膜小切口中。這種鞏膜塞是用由乳酸單元和乙醇酸單元構(gòu)成的(丙交酯-乙交酯)共聚物制成的，其中含有藥物。因此通過利用共聚物的生物降解，藥物能逐漸地釋放到玻璃體內(nèi)以治療玻璃體視網(wǎng)疾病。
該鞏膜塞被插入到在玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)時形成的小鞏膜切口中。這種鞏膜塞需要具有足夠強度以不被手術(shù)過程中使用的鑷子弄裂或弄碎。此外，該鞏膜塞需要具有下述特性在所需治療的時間內(nèi)逐漸釋放藥物，能在眼組織中降解并且隨后能在組織中被吸收。USP707643公開了這種鞏膜塞優(yōu)選是具有分子量(重均分子量)為10000-1000000的共聚物，并且提出了以能使共聚物基本上具有上述兩種特性的適當(dāng)共聚比例使用乳酸和乙醇酸。然而，出于對藥物緩釋方面的考慮，仍需要改善由(丙交酯-乙交酯)共聚物制成的鞏膜塞。也就是說，當(dāng)希望藥物在長時間內(nèi)逐漸釋放時，所設(shè)計的鞏膜塞的水解速度應(yīng)該較慢。相應(yīng)地，由于水解所形成的低聚物和單體不能從基質(zhì)中平穩(wěn)地釋放出，并且逐漸地積聚在基質(zhì)中。因此，內(nèi)滲透壓會逐漸增加并且藥物在塞子崩解時釋放。因此，不能容易地將藥物以恒定量準(zhǔn)確地釋放至結(jié)束，從而需要改善鞏膜塞。WO98/01156及CN1261805報道通過以適當(dāng)比例組合使用高分子量聚乳酸和低分子量聚乳酸并將其混合，上述問題可得以解決，易于水解的低分子量聚乳酸在體內(nèi)逐漸降解并開始逐漸釋放藥物，并且整個鞏膜塞逐漸變成多孔結(jié)構(gòu)。接下來，難以水解的高分子量聚乳酸逐漸降解。因為所得低聚物和單體由于水解而從基質(zhì)的多孔結(jié)構(gòu)中平穩(wěn)地釋放出來，所以藥物的釋放可被控制在恒定速度直至鞏膜塞崩解。但作為眼科用藥，具有一定柔軟性，便于醫(yī)生操作、減少病人的不適感也是至關(guān)重要的。
本發(fā)明的目的是提供一種緩釋藥物，在組成中加入一種可吸收的柔軟性良好的生物材料，制備出柔軟性較好的眼科用緩釋藥物。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的把可生物降解的脂肪簇聚酯、聚三亞甲基碳酸酯(或聚碳酸二乙酯)及藥物三種原料混合均勻，通過加工成型，可以為球形、橢圓形、棒形、釘形等任何形狀，用于治療眼科疾病。可生物降解的脂肪族聚酯材料主要是DL-乳酸(PDLLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)、聚二惡烷酮(Polydioxanone)中的任意一種單獨使用或使用兩種及兩種以上材料的共混及共聚物，材料的特性粘度(烏式粘度計，氯仿溶劑，25℃)范圍為在0.01-5.0dl/g，其中最佳為0.01-3，分子量范圍為500-1000000，最佳為1000-500000，它在產(chǎn)品中的含量為1-95％。聚三亞甲基碳酸酯或聚碳酸二乙酯的特性粘度(烏式粘度計，氯仿溶劑，25℃)范圍為在0.01-5.0dl/g，其中最佳為0.01-3，分子量范圍為500-1000000，最佳為1000-500000，它在產(chǎn)品中的含量為1-95％。
藥物可以是抗生素類如萬古霉素、柔紅霉素等；激素類如強的松、強的松龍等；抗皮質(zhì)化異常類如維A酸等；細胞誘導(dǎo)分化類藥物等。它在產(chǎn)品中的含量為0.1-60％。
本發(fā)明的實施例如下聚合物的特性粘度用烏式粘度計測定，以氯仿為溶劑，在25℃測定。
分子量用凝膠滲透色譜儀(GPC)測定。
產(chǎn)品濃度按聚合物量(w)/溶劑量(v)*100％計算。
實施例一取5克聚三亞甲基羰酸酯，特性粘度1.2dl/g，分子量28萬，80克聚DL-乳酸，特性粘度1.5dl/g，分子量20萬，15g柔紅霉素，混合均勻，加工成球形小顆粒，用于治療眼科疾病，臨床效果良好。
實施例二取60克聚L-乳酸，特性粘度0.2dl/g，分子量2萬，20克聚三亞甲基羰酸酯，特性粘度1.2dl/g，分子量28萬，20g強的松，混合均勻，加工成球形小顆粒，用于治療眼科疾病，臨床效果良好。
實施例三取20克聚ε-己內(nèi)酯(PCL)，特性粘度1dl/g，分子量15萬，75克聚三亞甲基羰酸酯，特性粘度0.2dl/g，分子量2萬，5g維A酸，混合均勻，加工成橢圓形小顆粒，用于治療眼科疾病，臨床效果良好。
實施例四取55克聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，特性粘度1dl/g，分子量15萬，15克聚碳酸二乙酯，特性粘度0.5dl/g，分子量8萬，30g萬古霉素，混合均勻，加工成棒形小顆粒，用于治療眼科疾病，臨床效果良好。
實施例五取15克聚乳酸，特性粘度0.1dl/g，分子量1萬，75g聚乳酸特性粘度2dl/g，分子量30萬，10g萬古霉素，混合均勻，加工成釘形小顆粒，用于治療眼科疾病，臨床效果良好。
實施例六取80克聚DL-乳酸-聚三亞甲基羰酸酯共聚物(共聚物中聚ε-己內(nèi)酯∶聚三亞甲基羰酸酯＝50∶50)，特性粘度2dl/g，分子量20萬，20g萬古霉素，混合均勻，加工成釘形小顆粒，用于治療眼科疾病，臨床效果良好。
權(quán)利要求
1.一種眼科用緩釋藥物，該產(chǎn)品由可生物降解的脂肪簇聚酯、聚三亞甲基碳酸酯(或聚碳酸二乙酯)及藥物三種原料混合均勻，通過加工成型，可以為球形、橢圓形、棒形、釘形等任何形狀，用于治療眼科疾病。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼科用緩釋藥物，其特征在于，可生物降解的脂肪族聚酯材料主要是DL-乳酸(PDLLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)、聚二惡烷酮(Polydioxanone)中的任意一種單獨使用或使用兩種及兩種以上材料的共混及共聚物，材料的特性粘度(烏式粘度計，氯仿溶劑，25℃)范圍為在0.01-5.0dl/g，其中最佳為0.01-3，分子量范圍為500-1000000，最佳為1000-500000，它在產(chǎn)品中的含量為1-95％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼科用緩釋藥物，其特征在于，藥物可以是抗生素類如萬古霉素、柔紅霉素等；激素類如強的松、強的松龍等；抗皮質(zhì)化異常類如維A酸等；細胞誘導(dǎo)分化類藥物等。它在產(chǎn)品中的含量為0.1-60％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的眼科用緩釋藥物，可以為球形、橢圓形、棒形、釘形等任何形狀，用于治療眼科疾病。
全文摘要
一種眼科用緩釋藥物，該產(chǎn)品由可生物降解的脂肪簇聚酯、聚三亞甲基碳酸酯(或聚碳酸二乙酯)及藥物三種原料混合均勻，通過加工成型，可以為球形、橢圓形、棒形、釘形等任何形狀，用于治療或預(yù)防眼科疾病如玻璃體視網(wǎng)膜疾病、后發(fā)性白內(nèi)障的緩釋藥物。
文檔編號A61P27/02GK1589907SQ0313566
公開日2005年3月9日 申請日期2003年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月26日
發(fā)明者袁明龍, 雷蕾, 鄭玲, 袁明偉 申請人:四川琢新生物材料研究有限公司