專利名稱：含甲基甲硫氨酸氯化锍藥物制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含甲基甲硫氨酸氯化锍藥物制劑的制備方法。
日本專利申請JP 63-295507A等記載了用其它組分給MMSC核包衣的雙層藥物制劑的制備方法，這是一種制備含有MMSC穩(wěn)定藥劑的方法。但是，這些方法包括了復(fù)雜的制劑步驟并僅具有穩(wěn)定藥物制劑的效果，還不能令人滿意。
出于上述考慮，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究，結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)，用以下方法可以制備含MMSC的穩(wěn)定藥物制劑。也就是說，本發(fā)明如下所述。
含甲基甲硫氨酸氯化锍藥物制劑的制備方法，包括提供含有通過混合硅氧烷與甲基甲硫氨酸氯化锍得到的混合物的混合粉末，并用該混合粉末制備藥物制劑。
按照本發(fā)明，提供了一種防止吸收水分、提高M(jìn)MSC分解阻力并能穩(wěn)定貯存的含MMSC藥物制劑的制備方法。


圖1是說明本發(fā)明制備方法的流程簡圖；圖2是說明本發(fā)明制備方法的流程簡圖。
本發(fā)明方法使用了由MMSC和硅氧烷混合得到的混合物組成的混合粉末。
用本發(fā)明的方法得到的藥物制劑可以含有除MMSC和硅氧烷之外的多種制藥常用組分。本發(fā)明方法的特征在于將MMSC與硅氧烷直接互相混合，再與藥物制劑的其它組分混合。
優(yōu)選將MMSC和硅氧烷混合得到的混合物制成粉末狀的混合粉末，再與藥物制劑的其它組分混合。
如以下舉例所示，制備混合粉末的方法可以根據(jù)硅氧烷的性質(zhì)不同而不同。例如，在使用固態(tài)硅氧烷時，可以通過將硅氧烷與MMSC混合得到混合粉末。在使用油狀硅氧烷時，如下面舉例所示，可以通過將硅氧烷與MMSC混合并進(jìn)一步向得到的混合物中加入賦形劑而得到混合粉末。
在本發(fā)明中，也可以向硅氧烷和MMSC的混合物中加入賦形劑，然后將通過混合硅氧烷和MMSC得到的混合粉末與藥物制劑的其它組分混合，并且可以將得到的含有MMSC、硅氧烷和賦形劑的混合粉末與藥物制劑的其它組分混合。
在制備上述混合粉末時，可以使用例如圓筒形、V形和雙圓錐體形的旋轉(zhuǎn)容器混合器，安裝低速攪拌器的混合器(帶狀攪拌器、行星式攪拌器等)或高速攪拌制粒機(jī)(Henschel混合器、垂直制粒機(jī)、Mechano磨等)和其它設(shè)備。
在制備本發(fā)明含MMSC的藥物制劑時，也能使用制藥中常用的多種手段。例如，可以根據(jù)需要進(jìn)行制粒、干燥、整粒和壓片等。
具體實施例方式
以下描述用本發(fā)明的制備方法制備含MMSC藥物制劑的具體實例。
(1)第一步制備由MMSC和硅氧烷混合得到的混合物組成的混合粉末。
具體來說，將MMSC和固態(tài)硅氧烷混合得到混合粉末。注意該混合粉末中還可以加入賦型劑。
另一種方法是將MMSC和油狀硅氧烷混合并分散得到混合物。將該混合物與賦型劑混合并吸附得到混合粉末。
(2)第二步將多種藥物和添加劑混合，制粒，干燥并整粒，得到整粒后的粉末。
(3)第三步將在第一步得到的混合粉末和在第二步得到的經(jīng)整粒的混合粉末以及另外加入的藥物和添加劑等混合，得到含MMSC的藥物制劑。這時，如果在混合步驟之后進(jìn)行壓片步驟，就可以得到含MMSC的片型藥物制劑。
在本發(fā)明中所用的甲基甲硫氨酸氯化锍(MMSC)的混合量優(yōu)選占藥物制劑總重量的0.1-50％(按重量計)，更優(yōu)選0.1-20％(按重量計)，特別優(yōu)選0.5-10％(按重量計)。
本發(fā)明所用的硅氧烷有油、橡膠和樹脂等。其優(yōu)選的例子包括二甲基聚硅氧烷、甲基聚硅氧烷、硅油和二甲基聚硅氧烷混合物例如二甲基聚硅氧烷/二氧化硅混合物、硅氧烷消泡劑和硅氧烷樹脂乳劑。例如，商業(yè)上可得到二甲聚硅氧烷1000(Dow Coming Asia出售)、Shin-Etsu硅氧烷KF96、硅油、KM72、KS66(Shin-Etsu化學(xué)有限公司制造)、(Dow Coming 360 MedicalFluid、Siloxalease(Dow Coming公司制)、東芝氧烷(東芝硅氧烷公司制造)等。
在本發(fā)明中所用的硅氧烷的混合量優(yōu)選占藥物制劑總重量的0.1-15％(按重量計)，更優(yōu)選0.5-10％(按重量計)，特別優(yōu)選1-8％(按重量計)。
在本發(fā)明的制備方法中，可以作為藥物制劑的其它組分的藥物和添加劑包括以下各種。
作為藥物的例子可以是抗酸劑、健胃劑、助消化劑、治療腸機(jī)能紊亂的藥物、止瀉劑、鎮(zhèn)痛劑/抗驚厥劑、胃粘膜修復(fù)劑和維生素等。
作為抗酸劑的例子可以是各種抗酸劑，例如干氫氧化鋁膠、硅酸鋁鎂、硅酸鎂、合成硅酸鋁、合成水滑石、氧化鎂、氫氧化鎂鋁、氫氧化鋁膠、氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉淀物、氫氧化鋁/碳酸鎂混合干膠、氫氧化鋁/碳酸鎂碳酸鈣共沉淀物、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸鎂、碳酸鈣沉淀、偏硅酸鋁鎂、無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣、魷魚骨、鮑殼、牡蠣殼、甘氨酸、氨基乙酸二氫氧化鋁和東莨菪根(Scopolia rhizome)提取物等。
作為健胃劑的例子可以是例如洋茴香、蘆薈、茴香、姜黃、山胡椒根、延命草、黃芩根、黃柏皮、黃連、加工的大蒜、蓬莪術(shù)塊莖、綠葉刺蕊草、菖蒲根、姜、未成熟的橙、肉桂皮、龍膽、紅參、厚樸、吳茱萸、黑胡椒、防己、南美牛彌菜皮、花椒、高良姜、紫蘇子、益智仁、生姜、小豆蔻、青皮、石菖蒲、百金花草、當(dāng)藥(Swertia herb)、蒼術(shù)、紫蘇、八角茴香、大黃、竹節(jié)人參的根莖、丁香、溫州蜜桔的皮、辣椒、云杉油、動物膽汁(包括熊膽汁)、苦木、肉豆蔻、人參、薄荷(包括歐薄荷葉)、蓽拔、蒼術(shù)、酒花(hop glands)、馬錢子、睡菜、廣木香、苦小豆蔻、日本秦艽、高良姜(良姜屬)、茴香油、肉桂油、姜油、砂仁油、丁香油、云杉油、薄荷油、檸檬油、1-薄荷醇、dl-薄荷醇、鹽酸甜菜堿、谷氨酸鹽酸鹽、氯化肉堿、氯貝膽堿、干酵母等各種健胃劑。
作為助消化劑的例子可以是例如淀粉消化酶、蛋白質(zhì)消化酶、脂肪消化酶、纖維素消化酶、熊去氧膽酸、氧膽酸鹽(oxycholate)、膽酸、粉狀膽汁、膽汁提取物(粉末)、脫氫膽酸、動物膽汁(包括熊膽汁)等各種助消化劑。
治療腸紊亂的藥物例子可以是如腸-活菌控制組分、野桐樹皮、黑兒茶、烏梅果、決明子和老鸛草等。
作為止瀉劑的例子可以是例如利凡諾、鹽酸小檗堿、愈創(chuàng)木酚、雜酚油、水楊酸苯酯、愈創(chuàng)木酚碳酸酯、小檗堿鞣酸酯、堿式水楊酸鉍、硝酸氧鉍、堿式碳酸鉍、堿式?jīng)]食子酸鉍、鞣酸、鞣酸蛋白、亞甲基麝香草酚鞣酸酯、高嶺土、羥萘甲酸鋁、果膠、藥用炭、黑兒茶、烏梅果、黃柏、黃連、苦參、老鸛草、五倍子、山楂、泥蛉、楊梅樹皮等各種止瀉劑。
作為止痛劑/抗驚厥劑的例子可以是例如鹽酸羥芐利明、鹽酸雙環(huán)胺、鹽酸美噻噸、東莨菪堿氫溴化物、溴甲基阿托品、甲溴辛托品、甲溴東莨菪堿、莨菪堿-1-甲基溴化物、甲溴貝那替秦、顛茄提取物、碘化異丙胺、碘化二苯基哌啶子基甲基二氧戊環(huán)、鹽酸罌粟堿、對氨基苯甲酸乙酯、延胡索、甘草、厚樸、牡丹根等各種止痛劑/抗驚厥劑。
作為胃粘膜修復(fù)劑的例子可以是例如薁磺酸鈉、尿囊素鋁、甘草酸及其鹽以及甘草提取物、L-谷酰胺、葉綠酸-銅鉀、葉綠酸-銅鈉(natrium)、鹽酸組氨酸、豬胃壁胃蛋白酶分解產(chǎn)物、豬胃壁酸水解產(chǎn)物、野桐皮、延胡索、甘草等各種胃粘膜修復(fù)劑。
維生素的例子可以是例如煙酰胺、泛酸鈣、維生素H；維生素B1及其衍生物以及它們的鹽；維生素B2及其衍生物以及它們的鹽；維生素B6及其衍生物以及它們的鹽；維生素C及其衍生物以及它們的鹽等各種維生素。
作為添加劑的例子可以是例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、著色劑和矯味劑等。
賦形劑包括乳糖、淀粉、結(jié)晶纖維素、蔗糖、甘露醇、輕質(zhì)二氧化硅和磷酸氫鈣等。
粘合劑包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、α-淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和支鏈淀粉等。
崩解劑包括羧甲纖維素鈣和玉米淀粉等。
著色劑包括焦油色素和三氧化二鐵等。
矯味劑包括甜葉菊、天冬甜素、檸檬酸和調(diào)味料等。
由本發(fā)明制備方法得到的藥物制劑形式包括粉劑、顆粒劑、片劑、咀嚼片、膜包衣片和糖衣片劑等。
表1

在例1中，直接將硅氧烷與MMSC混合制備片劑，即使在50℃儲存一個月后還得到高的殘余率，未感覺到氣味，這表明MMSC是穩(wěn)定的。另一方面，在對比例1(制備片劑時不直接將硅氧烷與MMSC混合)和對比例2(將氫化油與MMSC混合制備片劑)中，MMSC的含量降低，在50℃儲存一個月產(chǎn)生氣味。
以上證實了先將MMSC與硅氧烷混合，并用得到的混合粉末制備含MMSC的藥物制劑，可以得到具有提高M(jìn)MSC分解阻力和改善的穩(wěn)定性的含MMSC的藥物制劑。
據(jù)信，當(dāng)MMSC與硅氧烷混合時，在MMSC表面上吸附或附著硅氧烷，因此有效防止了MMSC的分解，盡管不受這種理論的結(jié)束。
為說明制備方法，將制備“胃腸藥物”的流程圖示于圖1和圖2。下面，將參考圖1和2詳細(xì)說明此實施例。
在第一步，先將MMSC和硅氧烷與Siloxalease混合，并攪拌分散(步驟A)。另一方面，用高速混合器，在攪拌器轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm、切碎機(jī)轉(zhuǎn)數(shù)為3,000rpm、混合時間為3分鐘的條件下，將結(jié)晶纖維素與輕質(zhì)二氧化硅混合。向此混合物中，摻入在步驟A中得到的混合分散體，用高速混合器，在攪拌器轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm、切碎機(jī)轉(zhuǎn)數(shù)為3,000rpm、混合時間為3分鐘的條件下，產(chǎn)生由MMSC、硅氧烷和賦形劑構(gòu)成的混合粉末。
在第二步，用高速混合器在攪拌器轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm，切碎機(jī)轉(zhuǎn)數(shù)為3,000rpm，混合時間為3分鐘的條件下，將粉狀當(dāng)藥、粉狀肉桂、粉狀茴香、生物淀粉酶2000、脂肪酶AP12、Prozyme6、沉淀的碳酸鈣、碳酸鎂、乳糖和HPC-L混合。向得到的混合物中加入通過攪拌直至達(dá)到溶解的1-薄荷醇的乙醇溶液。將得到的混合物揉合并制粒，然后干燥并整粒，得到整粒后的粉末。注意，用高速混合器在攪拌器轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm、切碎機(jī)轉(zhuǎn)數(shù)為3,000rpm、攪拌器電流值為6.8A的條件下進(jìn)行制粒，用流動包衣機(jī)在入口空氣溫度為70℃、出口空氣溫度為50℃、入口空氣流速為3.4m3/min的條件下，進(jìn)行上述干燥；用粉末磨在篩網(wǎng)直徑為1.2mmΦ和轉(zhuǎn)數(shù)為4500rpm的條件下整粒。
在第三步，在一部分由上述第二步得到的經(jīng)整粒的粉末中，加入粉狀bacillusnatto、lactomine、在上述第一步得到的混合粉末、結(jié)晶纖維素和硬脂酸鎂，用有No.42金屬絲網(wǎng)的循環(huán)振動篩震蕩。震蕩所得產(chǎn)物和剩余的經(jīng)整粒的粉末用容器混合器在轉(zhuǎn)數(shù)為20rpm和混合時間為15分鐘的條件下混合，然后用壓片機(jī)在測定/磨直徑為10mmΦ，13R、重量400mg/T、硬度6kp或更高、片劑厚度4.5mm、轉(zhuǎn)數(shù)30rpm的條件下生產(chǎn)含MMSC的胃腸藥物片劑。
注意，以下列出了在上述制備過程中所用的裝置的制造商和型號。
高速混合器是Fukae Powtec有限公司制造的(FS-GS-25)；流動包衣機(jī)是Freund公司制造的(FL-5A)；粉末磨是Showa Giken工業(yè)有限公司制造的(PO-2)；循環(huán)震蕩篩是Tokuju Kogyo有限公司制造的(TM-40-2S)；容器混合器是Kotobbuki機(jī)械與制造有限公司制造的(LM-20)；壓片機(jī)是Hata Tekkosho有限公司制造的(HT-AP15SS-II)。
權(quán)利要求
1.含有甲基甲硫氨酸氯化锍的藥物制劑的制備方法，包括提供含有通過混合硅氧烷與甲基甲硫氨酸氯化锍得到的混合物的混合粉末，并用該混合粉末制備藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有甲基甲硫氨酸氯化锍(MMSC)的藥物制劑的制備方法，包括提供含有通過混合硅氧烷與甲基甲硫氨酸氯化锍得到的混合物的混合粉末，并用所述混合粉末制備藥物制劑。本發(fā)明的方法可以制備可防止吸收水分、可提高M(jìn)MSC分解阻力并可穩(wěn)定貯存的含MMSC的藥物制劑。
文檔編號A61K47/34GK1451381SQ0313606
公開日2003年10月29日 申請日期2003年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月16日
發(fā)明者田中敘哉, 由利良吉, 前田勝宏, 伊藤哲旨, 清水雅子, 森隆治, 稻木敏男, 筱田泰雄, 高野勝, 小林恒靖 申請人:興和株式會社, 日東藥品工業(yè)株式會社