專利名稱：新魚(yú)腥草素鈉注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新魚(yú)腥草素鈉注射劑及其制備方法，即涉及一種以新魚(yú)腥草素鈉為主要原料，包括靜脈或肌內(nèi)注射液、靜脈輸液、無(wú)菌粉末及凍干粉針劑等各種劑型注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
在現(xiàn)有技術(shù)中，迄今尚無(wú)關(guān)于使用羥丙基β-環(huán)糊精進(jìn)行新魚(yú)腥草素鈉制劑制備的報(bào)道和應(yīng)用。新魚(yú)腥草素鈉(Sodium NewHouttuyfonate)，化學(xué)名為十二酰乙醛的亞硫酸氫鈉加成物，是用化學(xué)方法合成的抗菌藥物，與天然魚(yú)腥草中的有效成分魚(yú)腥草素(Houttuynin)，化學(xué)名為癸酰乙醛為同系列的亞硫酸氫鈉加成物，兩者的藥理作用和療效基本相似。目前用新魚(yú)腥草素鈉制成的制劑為注射液，新魚(yú)腥草素鈉和新魚(yú)腥草素鈉注射液均已收載于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。該品為抗菌消炎藥，用于附件炎、盆腔炎、慢性宮頸炎等婦科各類炎癥；并用于上呼吸道感染、慢性支氣管炎、肺炎等。該注射液使用時(shí)肌肉注射，由于該藥在肌內(nèi)注射時(shí)可能出現(xiàn)疼痛，患者的順應(yīng)性較差；由于新魚(yú)腥草素鈉原料水溶性較差，僅微溶于水，使得該藥在貯存期間易析出，影響了該藥的質(zhì)量。一定程度上降低了藥品的使用效果。專利公開(kāi)號(hào)CN1404825A公開(kāi)的一種新魚(yú)腥草素鈉靜脈注射液的制備方法中，提供的注射液為每1000毫升注射液中含有新魚(yú)腥草素鈉20-2000毫克，吐溫-80 7-30克，其余為注射用水或等滲溶液，該注射液中吐溫-80的濃度為0.7％-3％，濃度較高，較高濃度的吐溫-80不僅容易產(chǎn)生溶血，而且有一定的毒性，不符合現(xiàn)代藥物制劑的要求；中國(guó)藥學(xué)雜志1999，34(3)167-169論述了關(guān)于β-環(huán)糊精可以對(duì)某些藥物進(jìn)行包合，提高藥物的溶解性和穩(wěn)定性，或改變藥物的物理特性，魚(yú)腥草素鈉β-環(huán)糊精包合物雖然使藥物的溶解度有所增大，但β-環(huán)糊精不能靜脈注射，所制成的劑型僅能供口服或外用，而不能靜脈或肌內(nèi)注射給藥；專利公開(kāi)號(hào)CN1359678A公開(kāi)的則是一種含有羥丙基β-環(huán)糊精的魚(yú)腥草素鈉注射劑的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新魚(yú)腥草素鈉注射劑及制備方法，是與CN1359678A公開(kāi)的技術(shù)完全不同的兩種技術(shù)，該技術(shù)有效地解決了新魚(yú)腥草素鈉的水溶性問(wèn)題，可以制成各種注射劑，有利于提高藥物的療效。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案.一種新魚(yú)腥草素鈉注射劑的制造方法，以新魚(yú)腥草素鈉為主要原料，包括靜脈或肌內(nèi)注射液、靜脈輸液、無(wú)菌粉末及凍干粉針劑各種劑型注射劑，制造注射液或輸液時(shí)加入注射用水定容或加有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖酐等滲溶液中的一種或兩種混合物作等滲溶液，制造無(wú)菌粉末或凍干粉針劑中加有賦形劑，制造過(guò)程中，用羥丙基β-環(huán)糊精作為助溶劑和穩(wěn)定劑，新魚(yú)腥草素鈉與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶1～1∶100，將羥丙基β-環(huán)糊精和新魚(yú)腥草素鈉同時(shí)或先后置于注射用水中，攪拌或研磨，溶解成溶液(I)，將溶液(I)中加入注射用水定容或調(diào)配成等滲溶液，或加入賦形劑，精濾及后處理，得注射劑產(chǎn)品。更具體地說(shuō)，該注射劑的制造過(guò)程是將羥丙基β-環(huán)糊精和新魚(yú)腥草素鈉置于注射用水中使溶解成澄清溶液(I)。也可以先加入羥丙基β-環(huán)糊精于注射用水中，攪拌溶解后，再加入新魚(yú)腥草素鈉，室溫或低溫下攪拌、或進(jìn)行超聲波處理，或用膠體磨研磨，或用高壓(或低壓)勻漿機(jī)勻漿，使新魚(yú)腥草素鈉完全溶解，得到新魚(yú)腥草素鈉溶液(I)，該溶液(I)經(jīng)過(guò)濾后，加入適量的注射用水定容或加入等滲調(diào)節(jié)劑調(diào)配成等滲溶液，再經(jīng)過(guò)精濾、灌封，滅菌，制成靜脈或肌肉注射液，或靜脈輸液。所述的等滲溶液是氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖酐等滲溶液中的一種或多種混合物，經(jīng)上述步驟處理，使得注射液中新魚(yú)腥草素鈉的濃度范圍為0.01mg/ml～50mg/ml。
本發(fā)明較好的技術(shù)方案是新魚(yú)腥草素鈉與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶5～1∶50。羥丙基β-環(huán)糊精的用量太少達(dá)不到充分助溶和穩(wěn)定的效果；用量過(guò)大則不夠經(jīng)濟(jì)。
本發(fā)明較好的技術(shù)方案可以是制造注射液加入的等滲溶液是氯化鈉、葡萄糖、右旋糖酐之一種或其兩種任意比例的混合物。這三種是臨床上最常用的等滲注射溶液，目前均已收載于中國(guó)藥典，可應(yīng)用于本發(fā)明注射液的制備中，其用量使得注射液中新魚(yú)腥草素鈉的濃度范圍為0.01mg/ml～50mg/ml。
本發(fā)明較好的技術(shù)方案可以是將溶液(I)制成靜脈或肌內(nèi)注射液，或靜脈輸液，臨床上可以直接用來(lái)給病人注射使用。
本發(fā)明較好的技術(shù)方案也可以是制造注射用無(wú)菌粉末或凍干粉針時(shí)，先將羥丙基β-環(huán)糊精置于注射用水中，溶解后再加入新魚(yú)腥草素鈉，所得的溶液(I)中加入適量賦形劑甘露醇、乳糖、右旋糖酐之一種或兩種的混合物溶解后，將所得的溶液經(jīng)過(guò)真空干燥、噴霧干燥或冷凍干燥之一種進(jìn)行干燥脫水。加入的賦形劑可以改善產(chǎn)品的外觀，使產(chǎn)品均勻疏松，加入注射用水后易于溶解。甘露醇、乳糖、右旋糖酐是藥劑學(xué)中常用的賦形劑，用量選擇以符合藥劑學(xué)通常要求為準(zhǔn)，過(guò)少或過(guò)多使用均會(huì)使產(chǎn)品達(dá)不到應(yīng)有的效果，通常的使用濃度均在1mg/ml～500mg/ml范圍內(nèi)。
本發(fā)明較好的技術(shù)方案又可以是制造注射用無(wú)菌粉末過(guò)程中，在溶液(I)中加入適當(dāng)?shù)馁x形劑溶解后，經(jīng)過(guò)冷凍干燥或噴霧干燥得到的粉末后進(jìn)行無(wú)菌分裝。使得產(chǎn)品易于保存、運(yùn)輸，加入注射用水溶解后可以直接使用。
本發(fā)明較好的技術(shù)方案還可以是制造注射用凍干粉針時(shí)，在溶液(I)中加入適當(dāng)?shù)馁x形劑溶解后，進(jìn)行冷凍干燥。得到的冷干粉針劑外觀較好，性質(zhì)穩(wěn)定，易于保存、運(yùn)輸，加入注射用水溶解后可以直接使用。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下明顯的優(yōu)點(diǎn)1、使用了羥丙基β-環(huán)糊精作為注射劑的輔料，它是β-環(huán)糊精的衍生物，水溶性極高，室溫下溶解度可達(dá)50％以上(β-環(huán)糊精僅為約2％)，且無(wú)毒、無(wú)刺激性，是一個(gè)優(yōu)良的注射用輔料；2、本發(fā)明通過(guò)在注射劑制備過(guò)程中加入適量的羥丙基β-環(huán)糊精，利用了它的包合、助溶的性質(zhì)，使得所制成的新魚(yú)腥草素鈉注射液不僅完全解決了新魚(yú)腥草素鈉水溶性差的問(wèn)題，而且提高了單位體積中藥物的含量，新魚(yú)腥草素鈉在水中的溶解度約為0.1mg/ml，現(xiàn)有的新魚(yú)腥草素鈉注射劑的濃度約為2mg/ml，而本發(fā)明的注射劑可達(dá)到每1ml溶液含有50mg新魚(yú)腥草素鈉；3、藥物的穩(wěn)定性好，使藥物在貯存期內(nèi)不會(huì)析出，并避免了已有注射劑中因含有大量吐溫-80造成的藥物的毒副作用；4、易于實(shí)施且應(yīng)用范圍廣本發(fā)明既可以將新魚(yú)腥草素鈉制成靜脈或肌內(nèi)注射液，也可以制成新魚(yú)腥草素鈉葡萄糖注射液及輸液，還可以制成無(wú)菌粉末或凍干粉針，使注射劑更安全、更穩(wěn)定，大量用藥也成為可能，并有助于提高療效。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)具體的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更加詳細(xì)的描述實(shí)施例1稱取羥丙基β-環(huán)糊精12g，置于12ml蒸餾水中，攪拌溶解。另取新魚(yú)腥草素鈉0.5g，加入到上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，室溫?cái)嚢杌蜓心?0分鐘，得到透明的新魚(yú)腥草素鈉溶液。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶24)。將此溶液進(jìn)行濃縮至10ml，得到濃度為50mg/ml的新魚(yú)腥草素鈉溶液。
實(shí)施例2稱取羥丙基β-環(huán)糊精20g，置于200ml注射用水中，攪拌溶解。另取2g新魚(yú)腥草素鈉，加入到上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘，成澄清溶液，將溶液用6號(hào)砂芯漏斗過(guò)濾，濾液經(jīng)過(guò)冷凍干燥后，得到白色粉末，該粉末可直接用做注射用粉針。該粉末的紅外光譜既不同于新魚(yú)腥草素鈉、羥丙基β-環(huán)糊精，也不同于新魚(yú)腥草素鈉與羥丙基β-環(huán)糊精的混合物。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶10)。此粉末易溶解于水，用此作原料，可以制成注射液、粉針或輸液。
實(shí)施例3稱取羥丙基β-環(huán)糊精6g，置于30ml注射用水中，攪拌溶解。另取0.2g新魚(yú)腥草素鈉，加入到上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘，得到澄清透明的溶液，加入注射用水至50ml，分裝成5ml的注射液，每支含有新魚(yú)腥草素鈉20mg。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶30)實(shí)施例4稱取羥丙基β-環(huán)糊精100g與新魚(yú)腥草素鈉4g，同置于800ml的注射用水中，攪拌溶解后，加入注射用水至2000ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過(guò)濾，所得濾液分裝于安瓿中，每支2ml，110℃滅菌30分鐘，得到新魚(yú)腥草素鈉注射液(每支4mg)。此注射液進(jìn)行無(wú)菌、熱原、溶血等項(xiàng)目檢查均合格。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶25)。
實(shí)施例5稱取羥丙基β-環(huán)糊精4g與新魚(yú)腥草素鈉2g，置于8000ml注射用水中，攪拌溶解后，再加入注射用葡萄糖500g，攪拌溶解后，加入注射用水至10000ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過(guò)濾，所得濾液分裝于100ml輸液瓶中，每瓶100ml，110℃滅菌30分鐘，得到新魚(yú)腥草素鈉葡萄糖注射液(每瓶含新魚(yú)腥草素鈉20mg)。此注射液進(jìn)行無(wú)菌、熱原、溶血等項(xiàng)目檢查均合格。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶2)。
實(shí)施例6稱取羥丙基β-環(huán)糊精150g與新魚(yú)腥草素鈉2g，置于0.9％氯化鈉注射液5000ml中，攪拌溶解后，再加入0.9％氯化鈉注射液至10000ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過(guò)濾，所得濾液分裝于100ml輸液瓶中，每瓶100ml，110℃滅菌30分鐘，得到新魚(yú)腥草素鈉氯化鈉注射液(每瓶含新魚(yú)腥草素鈉20mg)。此注射液進(jìn)行無(wú)菌、熱原、溶血等項(xiàng)目檢查均合格。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶75)。
實(shí)施例7稱取羥丙基β-環(huán)糊精200g與新魚(yú)腥草素鈉2g，置于5％葡萄糖注射液5000ml中，攪拌溶解后，再加入5％葡萄糖注射液至10000ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過(guò)濾，所得濾液分裝于100ml輸液瓶中，每瓶100ml，110℃滅菌30分鐘，得到新魚(yú)腥草素鈉葡萄糖注射液(每瓶含新魚(yú)腥草素鈉20mg)。此注射液進(jìn)行無(wú)菌、熱原、溶血等項(xiàng)目檢查均合格。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶100)。
實(shí)施例8稱取羥丙基β-環(huán)糊精100g與新魚(yú)腥草素鈉5g，置于0.9％氯化鈉注射液8000ml中，攪拌溶解后，加入500g注射用葡萄糖溶解后，再加入0.9％氯化鈉注射液至10000ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過(guò)濾，所得濾液分裝于100ml輸液瓶中，每瓶100ml，110℃滅菌30分鐘，得到新魚(yú)腥草素鈉葡萄糖氯化鈉注射液(每瓶含新魚(yú)腥草素鈉50mg)。此注射液進(jìn)行無(wú)菌、熱原、溶血等項(xiàng)目檢查均合格。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶20)。
實(shí)施例9稱取羥丙基β-環(huán)糊精15g，置于100ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g新魚(yú)腥草素鈉，加入到上述的羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入5g甘露醇，攪拌溶解后，加注射用水至250ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過(guò)濾，所得的溶液分裝于西林瓶中，每支1ml，進(jìn)行冷凍干燥，得到新魚(yú)腥草素鈉凍干粉針(每支4mg)。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶15)實(shí)施例10稱取羥丙基β-環(huán)糊精30g，置于100ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g新魚(yú)腥草素鈉，加入到上述的羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入10g乳糖，攪拌溶解后，加注射用水至250ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過(guò)濾，所得的溶液分裝于西林瓶中，每支5ml，進(jìn)行冷凍干燥，得到新魚(yú)腥草素鈉凍干粉針(每支20mg)。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶30)實(shí)施例11稱取羥丙基β-環(huán)糊精60g，置于200ml注射用水中，攪拌溶解后，加入15g低分子右旋糖酐加熱溶解后，加入0.5g活性炭攪拌15分鐘后，過(guò)濾除炭，所得的溶液加入3g新魚(yú)腥草素鈉，攪拌溶解后，加入注射用水定容至300ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過(guò)濾，所得的溶液分裝于西林瓶中，每支1ml，進(jìn)行冷凍干燥，得到新魚(yú)腥草素鈉凍干粉針(每支10mg)。此凍干粉針加入滅菌注射用水溶解后，進(jìn)行無(wú)菌、熱原、溶血等項(xiàng)檢查均合格。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶20)實(shí)施例12稱取羥丙基β-環(huán)糊精25g，置于100ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g新魚(yú)腥草素鈉，加入到上述的羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入5g甘露醇和5g乳糖，攪拌溶解后，加注射用水至250ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過(guò)濾，所得的溶液分裝于西林瓶中，每支5ml，進(jìn)行冷凍干燥，得到新魚(yú)腥草素鈉凍干粉針(每支20mg)。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶25)實(shí)施例13稱取羥丙基β-環(huán)糊精20g，置于200ml注射用水中，攪拌溶解。另取0.4g新魚(yú)腥草素鈉，加入到上述的羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，40℃水浴中攪拌20分鐘后，加入4.6g甘露醇(或乳糖、右旋糖酐)，攪拌溶解后，加注射用水至300ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過(guò)濾，所得的溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到含有新魚(yú)腥草素鈉粉末，每克噴霧干燥粉末中含有新魚(yú)腥草素鈉16mg(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶50)。此粉末加水后，能立即溶解成為澄清透明溶液。進(jìn)行無(wú)菌分裝得到注射用新魚(yú)腥草素鈉無(wú)菌粉末。
權(quán)利要求
1.一種新魚(yú)腥草素鈉注射劑的制造方法，以新魚(yú)腥草素鈉為主要原料，包括靜脈或肌內(nèi)注射液、靜脈輸液、無(wú)菌粉末及凍干粉針劑各種劑型注射劑，制造注射液或輸液時(shí)加入注射用水定容或加有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖酐等滲溶液中的一種或兩種混合物作等滲溶液，制造無(wú)菌粉末或凍干粉針劑中加有賦形劑，其特征在于制造過(guò)程中，用羥丙基β-環(huán)糊精作為助溶劑和穩(wěn)定劑，新魚(yú)腥草素鈉與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶1～1∶100，將羥丙基β-環(huán)糊精和新魚(yú)腥草素鈉同時(shí)或先后置于注射用水中，攪拌或研磨，溶解成溶液(I)，將溶液(I)中加入注射用水定容或調(diào)配成等滲溶液，或加入賦形劑，過(guò)濾及后處理，得注射劑產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于新魚(yú)腥草素鈉與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶5～1∶50。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于制造注射液或輸液加入的等滲溶液是氯化鈉、葡萄糖、右旋糖酐之一種或其兩種任意比例的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于賦形劑為甘露醇、乳糖、右旋糖酐之一種或兩種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于將溶液(I)中加入注射用水定容或調(diào)配成等滲溶液，過(guò)濾，灌裝，滅菌后，制成靜脈或肌內(nèi)注射液，或靜脈輸液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于制造注射用無(wú)菌粉末或凍干粉針時(shí)，先將羥丙基β-環(huán)糊精置于注射用水中，溶解后再加入新魚(yú)腥草素鈉，所得的溶液(I)中加入賦形劑甘露醇、乳糖、右旋糖酐之一種或兩種的混合物溶解后，將所得的溶液經(jīng)過(guò)真空干燥、噴霧干燥或冷凍干燥之一種進(jìn)行干燥脫水。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于制造注射用無(wú)菌粉末過(guò)程中，在溶液(I)中加入賦形劑溶解后，經(jīng)過(guò)冷凍干燥或噴霧干燥得到粉末后進(jìn)行無(wú)菌分裝。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于制造注射用凍干粉針時(shí)，在溶液(I)中加入賦形劑溶解后，進(jìn)行冷凍干燥。
9.按權(quán)利要求1的制造方法所獲得的產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種新魚(yú)腥草素鈉注射劑及制備方法，用羥丙基β－環(huán)糊精作為助溶劑和穩(wěn)定劑，新魚(yú)腥草素鈉與羥丙基β－環(huán)糊精的重量比為1∶1～1∶100，將羥丙基β－環(huán)糊精和新魚(yú)腥草素鈉同時(shí)或先后置于注射用水中，攪拌，溶解成溶液(I)，加入注射用水定容或加入等滲調(diào)節(jié)劑配成等滲溶液，或加入賦形劑，精濾及后處理，得注射劑產(chǎn)品，提高了新魚(yú)腥草素鈉在水中的溶解度和穩(wěn)定性，注射劑具有水溶性高、無(wú)毒、藥物含量高及穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，可制成靜脈或肌內(nèi)注射液、葡萄糖注射液及輸液、無(wú)菌粉末或凍干粉針等注射劑使用。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1515250SQ0314028
公開(kāi)日2004年7月28日 申請(qǐng)日期2003年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月25日
發(fā)明者劉立剛 申請(qǐng)人:劉立剛