專利名稱：一類治療肝臟疾病的藥物組方及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域中一類治療肝臟疾病的藥物組方及其應(yīng)用，所述藥物組方由苦參、葉下珠、硫普羅寧、水飛薊、阿魏酸鈉、三七、垂盆草、齊墩果酸、甘草和粉防己堿的有效成份或衍生物兩兩組合而成，不包括苦參與水飛薊、苦參與甘草的組方，組方中有效成份的重量比為1∶(0.02-50)，其余為藥用輔料。
背景技術(shù)：
肝臟疾病病程遷延，病理機(jī)制復(fù)雜。我國(guó)是乙型病毒性肝炎高流行區(qū)，有50％-70％的人感染過(guò)HBV，HBV人群攜帶者占9.75％。肝炎以及在肝炎的基礎(chǔ)上發(fā)生的肝病可能占所有肝病的95％以上，如病毒性肝炎，尤其是慢性乙型肝炎和丙型肝炎都有可能轉(zhuǎn)化為肝硬化和肝癌。因此積極治療一種肝病也是在防止另一種肝病。大多數(shù)慢性肝病都伴有不同程度的肝纖維化的發(fā)生，肝纖維化機(jī)制十分復(fù)雜，肝纖維化治療包括針對(duì)病因治療和針對(duì)抗肝纖維化本身的治療。因此開(kāi)發(fā)具有抗病毒，抗炎和抗肝纖維化的復(fù)方制劑具有積極意義。
實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明清熱利濕，涼血解毒，活血化淤的中藥對(duì)HbsAg具有較強(qiáng)的抑制作用。甘寒藥物配以酸味藥物，既可以清除濕熱病毒，抑制病毒復(fù)制，又可以改善肝功能和微循環(huán)，恢復(fù)肝細(xì)胞正常代謝。近年研究顯示苦參、甘草、葉下珠等多種中藥成份具有抗肝炎病毒的作用。長(zhǎng)期應(yīng)用活血化瘀藥物，可阻抑肝纖維化發(fā)展，甚至使已形成的肝硬化逆轉(zhuǎn)。自Rogking提出肝纖維化是一種可逆性病變以來(lái)，由于西醫(yī)藥抗肝纖維化療效的局限，肝病治療中抗肝纖維化的中藥應(yīng)用受到廣泛重視。中藥復(fù)方多途徑、多層次、多靶點(diǎn)的綜合藥理學(xué)作用在肝臟疾病治療中具有顯著優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用前景。
苦參的有效成份主要是生物堿，目前已分離出苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿、槐胺堿、槐啶堿等多個(gè)成份。其中氧化苦參堿是一種有效單體成份，占天然提取物98％以上，研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿具有抗乙肝病毒、抗肝纖維化、阻斷肝細(xì)胞凋亡、保肝作用。體外實(shí)驗(yàn)觀察到氧化苦參堿抑制HBV DNA轉(zhuǎn)染的細(xì)胞株2.2.15細(xì)胞分泌HBsAg和HbeAg，抑制乙肝病毒轉(zhuǎn)基因小鼠抗原的表達(dá)。采用CCl4造成大鼠慢性肝損傷肝纖維化模型，氧化苦參堿有減輕肝臟炎癥活動(dòng)度、抑制肝內(nèi)膠原合成度及抗肝纖維化作用。動(dòng)物模型研究表明氧化苦參堿可阻斷肝細(xì)胞異常凋亡，對(duì)四氯化碳和D-半乳糖胺所致的中毒性肝損傷具有保護(hù)作用。氧化苦參堿對(duì)實(shí)驗(yàn)性小鼠肝衰竭具有保護(hù)作用。
葉下珠(Phyllanth Usurinaria L.)是大戟科葉下珠屬植物，全草入藥，性微苦，有平肝清熱、利水解毒之功效。中國(guó)葉下珠屬植物有33種4個(gè)變種。主要分布于長(zhǎng)江以南諸省。1982年印度學(xué)者首次報(bào)道葉下珠提物對(duì)于人血清中的乙肝病毒表面抗原HBsAg有強(qiáng)力滅活作用。從葉下珠分離出的新化合物去氫柯子酸甲酯和已短葉蘇木酚酸甲酯已初步證實(shí)有明顯的抗病毒和抗乙肝表面抗原活性。葉下珠具有較強(qiáng)的抗乙肝病毒作用，保肝降酶作用和預(yù)防原發(fā)性肝癌作用。研究表明，與干擾素比較，葉下珠在血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA轉(zhuǎn)陰方效果方面沒(méi)有顯著差異。臨床研究表明，葉下珠能促進(jìn)HbsAg轉(zhuǎn)陰，改善癥狀，恢復(fù)肝功能。
水飛薊(Silybum marianum L.Gaertn.)又名水飛雉，是菊科水飛薊屬植物，50年代進(jìn)入我國(guó)，70年代初國(guó)內(nèi)開(kāi)始研究其醫(yī)藥功效。水飛薊素(Silymarin)是從水飛薊提取的一類黃酮類，由水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊丁構(gòu)成的同分異構(gòu)體混合物(比例約為3∶1∶1∶1)，其中水飛薊賓含量最多，活性最高。水飛薊素被認(rèn)為是一種經(jīng)典的保肝因子，其機(jī)制涉及抗自由基作用，抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，抗脂氧酶作用，抗谷胱甘肽排空作用。研究表明肝星狀細(xì)胞是肝臟病理情況下細(xì)胞外基質(zhì)沉積的主要細(xì)胞來(lái)源，應(yīng)用抗氧化劑，減少氧化性刺激，抑制星形細(xì)胞活化，在抗纖維化中具有重要意義。水飛薊素作為一種抗氧化劑，具有直接和間接的抗肝纖維化作用。研究發(fā)現(xiàn)水飛薊素還具有抗腫瘤作用，降血脂作用，免疫調(diào)節(jié)作用。水飛薊在歐洲做為保肝藥物已有一百多年的歷史，目前水飛薊黃酮類化合物水飛薊素、水飛薊賓等已廣泛用于急性、慢性肝炎、酒精性及中毒性肝損傷、脂肪肝和早期肝硬化的治療，臨床應(yīng)用顯示該藥療效確切，毒性極低。水飛薊賓葡甲胺鹽無(wú)半數(shù)致死量，長(zhǎng)期使用安全性好。
齊墩果酸是一種五環(huán)三萜類化合物，廣泛分布于自然界。齊墩果酸作為肝病藥物已上市多年。臨床用于治療急型病毒性肝炎、慢性肝炎、肝硬化等。齊墩果酸對(duì)四氯化碳引起的急性和慢性肝損傷有明顯保護(hù)作用，可使升高的SGPT下降，減輕肝細(xì)胞的變性、壞死以及肝組織的炎性反應(yīng)和纖維化過(guò)程，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加速壞死組織的修復(fù)。此外尚有糾正蛋白代謝障礙的作用。
甘草主要作用成份是甘草酸，近年來(lái)藥理和臨床研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸及其衍生物具有保肝、解毒、抗變態(tài)反應(yīng)等多種生物學(xué)作用。長(zhǎng)期研究證明，甘草酸通過(guò)抗炎、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、調(diào)節(jié)免疫和穩(wěn)定溶酶體等作用，可有效地防治各種肝損害。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)甘草中所含的甘草酸和甘草次酸具有較強(qiáng)的抗肝炎病毒作用，甘草酸具有抗補(bǔ)體和抗炎作用，可誘生γ-干擾素，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性；促進(jìn)HBeAg消失、HBeAb產(chǎn)生，保護(hù)肝細(xì)胞和激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。目前國(guó)內(nèi)已有相關(guān)的單方和復(fù)方制劑用于肝病治療。
三七是經(jīng)典的止血活血良藥。近年臨床應(yīng)用顯示三七用于肝臟疾病治療，具有保肝和抗趕纖維化作用。三七的主要活性成份三七總皂甙是缺血再灌注損傷的有效保護(hù)藥物，對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性急性肝損傷有明顯的防治作用，；此外，三七可顯著降低血清ALT、球蛋白，升高白蛋白，減輕肝細(xì)胞脂肪變性及炎細(xì)胞浸潤(rùn)。實(shí)驗(yàn)研究表明，三七總皂甙能對(duì)抗CCl4誘發(fā)大鼠急性肝損傷，使升高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)降低，明顯提高肝組織及血清超氧化物歧化酶(SOD)含量，減少肝糖原消耗，改善肝臟微循環(huán)，減少M(fèi)c和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器損傷，從而達(dá)到保肝作用。三七能抑制肝臟膠原纖維合成與沉積，促進(jìn)膠原蛋白分解。三七總皂甙能抑制肝纖維化大鼠I、III型膠原及TGF-β1的合成表達(dá)，減輕肝纖維化程度。研究發(fā)現(xiàn)，三七對(duì)CCL4誘發(fā)的小鼠肝纖維化和肝損傷，具有明顯減輕肝細(xì)胞壞死、促進(jìn)修復(fù)再生及減輕肝纖維化作用。
阿魏酸系從當(dāng)歸、川芎等多種中藥中提取的有效單體成份，阿魏酸不溶于水，阿魏酸鈉溶于水，可以化學(xué)合成。作為血管內(nèi)皮保護(hù)劑，臨床主要用于心腦血管疾病的預(yù)防與治療。近年研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉對(duì)肝臟疾病有效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示阿魏酸鈉可明顯減輕四氯化碳引起的肝纖維化程度，不僅對(duì)貯脂細(xì)胞(HSC)具有直接的抑制作用，而且可通過(guò)干擾細(xì)胞之間的影響間接抑制HSC增殖和合成膠原。對(duì)CCl4和D-GalN造成的小鼠實(shí)驗(yàn)性肝損傷具有保護(hù)作用，能降低實(shí)驗(yàn)性肝損傷小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶活性，可能通過(guò)抗脂質(zhì)過(guò)氧化而提高肝細(xì)胞膜系統(tǒng)的穩(wěn)定性，使肝細(xì)胞變性和壞死減輕。
硫普羅寧為一種含活性巰基的甘氨酸衍生物，化學(xué)名稱為N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸。臨床應(yīng)用證實(shí)硫普羅寧對(duì)肝臟組織、細(xì)胞具有多種保護(hù)作用，可促進(jìn)多種類型肝臟損傷的修復(fù)，并可預(yù)防由于四氯化碳而導(dǎo)致的肝壞死。硫普羅寧可保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)，改善肝細(xì)胞功能，對(duì)抗各類肝損傷負(fù)效應(yīng)。同時(shí)促進(jìn)肝細(xì)胞再生，清除自由基。
垂盆草為景天科植物，藥用全草，味甘，淡，性涼，具有清熱解毒，利尿消腫之功效。化學(xué)研究表明，主要含有糖類、黃酮類、三萜類和垂盆草甙類。垂盆草甙有人工合成的報(bào)道。垂盆草治療肝膽濕熱在祖國(guó)醫(yī)學(xué)上早有記載，是治療肝炎的降酶藥之一。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，垂盆草甙為保肝降酶的有效成份，對(duì)CCl4中毒動(dòng)物的肝臟具有保護(hù)作用，而且降酶效果明顯。
粉防己堿，又名漢防己甲素(Tetrandrine，簡(jiǎn)稱Tet)是從中藥粉防己(Stephaniatetrandran)的根塊中提取的雙芐基異喹啉類生物堿，是粉防己的主要有效成份。其藥理作用非常廣泛.除有利水消腫、抗菌消炎、抗腫瘤的作用外，Tet能顯著改善肝功能，減輕肝臟病理?yè)p傷程度，抑制肝臟細(xì)胞外間質(zhì)合成。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)Tet是天然的非選擇性的鈣通道阻滯劑，又是鈣調(diào)蛋白的拮抗劑，有著廣泛的藥理作用和應(yīng)用前景。粉防己堿可抑制肝纖維化時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)量合成和分泌，減輕肝細(xì)胞的變性、壞死和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及降低門靜脈高壓。對(duì)于肝纖維化具有良好的治療和預(yù)防作用。
中國(guó)專利申請(qǐng)CN1400003A(申請(qǐng)?zhí)?2125824.4)公開(kāi)了“一種用于治療肝炎的藥物組合物”，其特征在于是由苦參有效提取物與水飛薊有效提取物組成。中國(guó)專利申請(qǐng)CN1312077A(申請(qǐng)?zhí)?1105106.X)公開(kāi)了“”甘草和苦參有效提取物組成的復(fù)方組分及其應(yīng)用”，其特征在于是由苦參與甘草有效提取物組成的復(fù)方，可用于肝臟疾病、免疫功能失調(diào)和抗炎等疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是研制由苦參、葉下珠、硫普羅寧、水飛薊、阿魏酸鈉、三七、垂盆草、齊墩果酸、甘草和粉防己堿10種藥物或其相關(guān)提取物或衍生物兩兩組合而成的一類兩組方制劑，不包括苦參和甘草、苦參和水飛薊的組方。復(fù)方組分有效成份的重量比是1∶(0.02-50)。
本發(fā)明的目的是研究由苦參、葉下珠、硫普羅寧、水飛薊、阿魏酸鈉、三七、垂盆草、齊墩果酸、甘草和粉防己堿等10種藥物組成的相關(guān)復(fù)方制劑在制備肝臟疾病治療藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明組方中苦參、葉下珠、硫普羅寧、水飛薊、阿魏酸鈉、三七、垂盆草、齊墩果酸、甘草和粉防己堿10種藥物可以從植物中提取或人工合成得到，或者在植物提取基礎(chǔ)上進(jìn)一步分離有效單體成份，或者是有效成份的衍生物。
上述組方可以添加適當(dāng)?shù)闹扑庉o料，制成口服或注射用制劑。包括粉針劑、水針劑、口服液、膠囊、緩釋膠囊、片劑和顆粒劑。
將苦參有效提取物與葉下珠有效成份組成復(fù)方，用于治療肝臟疾病如乙型肝炎、肝纖維化，可以產(chǎn)生良好的協(xié)同作用，兩者藥效互補(bǔ)，達(dá)到最佳的治療效果?？鄥⒂行崛∥镅趸鄥A和葉下珠均具有抗病毒活性，研究顯示葉下珠在轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平抑制病毒抗原表達(dá)(上海醫(yī)院藥學(xué)，2000年1期20-23)。氧化苦參堿在DNA復(fù)制水平直接抑制乙型肝炎病毒的合成(氧化苦參堿對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞中乙型肝炎病毒DNA表達(dá)量的影響第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)2002年01期)。該組方通過(guò)在轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平和DNA復(fù)制水平阻斷病毒的合成，起到兩種藥物協(xié)同抗病毒作用。此外，氧化苦參堿具有抗肝纖維化作用，可阻斷肝細(xì)胞異常凋忘，對(duì)肝損傷動(dòng)物模型具有保護(hù)作用。另一方面，葉下珠具有保肝降酶和預(yù)防原發(fā)性肝癌作用。因此苦參和葉下珠復(fù)方在病因上產(chǎn)生協(xié)同強(qiáng)化抗乙肝病毒作用，在疾病進(jìn)程中產(chǎn)生保肝降酶、抗肝纖維化和預(yù)防肝癌的多重作用。組方在機(jī)制上具有協(xié)同和互補(bǔ)的特點(diǎn)，針對(duì)病因清除病毒，同時(shí)阻斷疾病的進(jìn)展，因此該組合藥物在肝病治療中具有明顯優(yōu)勢(shì)。
將水飛薊有效提取物與葉下珠組成復(fù)方，即可發(fā)揮葉下珠抗乙肝病毒的病因治療作用，又可使其抗肝損傷作用和抗肝癌作用與水飛薊的抗自由基、抗氧化的保肝作用，抗肝纖維化作用相互補(bǔ)充加強(qiáng)，在疾病多個(gè)環(huán)節(jié)和階段產(chǎn)生治療作用。
苦參有效成份與齊墩果酸的復(fù)方用于肝病治療，組方在發(fā)揮苦參有效成份抗病毒、抗肝纖維化的作用的同時(shí)，可通過(guò)齊墩果酸的保肝護(hù)肝作用，達(dá)到“標(biāo)”“本”兼治的效果。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及一類治療肝臟疾病的藥物組方及其應(yīng)用，所述藥物組方由苦參、葉下珠、硫普羅寧、水飛薊、阿魏酸鈉、三七、垂盆草、齊墩果酸、甘草和粉防己堿的有效成份或衍生物兩兩組合而成，不包括苦參與水飛薊、苦參與甘草的組方，組方中有效成份的重量比為1∶(0.022-50)，其余為藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一類治療肝臟疾病的藥物組方及其應(yīng)用，其特征在于，該藥物應(yīng)用于治療肝臟方面的疾病。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一類治療肝臟疾病的藥物組方及其應(yīng)用，其特征在于，組方中苦參、葉下珠、硫普羅寧、水飛薊素、阿魏酸鈉、三七、垂盆草、齊墩果酸、甘草和粉防己堿10種藥物可以從植物中提取或人工合成得到，或者在植物提取基礎(chǔ)上進(jìn)一步分離有效單體成份，或者是有效成份的衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一類治療肝臟疾病的藥物組方及其應(yīng)用，其特征在于，組方中兩種單方有效成份的重量比為1∶(0.02-50)。根據(jù)權(quán)利要求1所述一類治療肝臟疾病的藥物組方及其應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物組成成分中加入藥學(xué)上可以接受的各種藥用輔料，制成注射制劑，包括粉針劑、水針劑；或制成口服用制劑，包括口服液、膠囊、緩釋膠囊、片劑和顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類治療肝臟疾病的藥物組方及其應(yīng)用，所述藥物組方由苦參、葉下珠、硫普羅寧、水飛薊、阿魏酸鈉、三七、垂盆草、齊墩果酸、甘草和粉防己堿的有效成分或衍生物兩兩組合而成，不包括苦參與水飛薊、苦參與甘草的組方，組方中有效成分的重量比為1∶(0.02－50)，其余為藥用輔料；所述藥物為粉針劑、水針劑、口服液、膠囊、緩釋膠囊、片劑和顆粒劑；本發(fā)明的組方藥物中各成分通過(guò)多種途徑、多層次的綜合藥理作用發(fā)揮抗肝炎病毒、抗肝損傷和抗肝纖維化等多種治療作用。
文檔編號(hào)A61P1/16GK1593472SQ0314046
公開(kāi)日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2003年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月10日
發(fā)明者張健存, 彭釗, 王少華 申請(qǐng)人:深圳市清華源興生物醫(yī)藥科技有限公司