專利名稱：4-芳基-5h-噻吩-2-酮衍生物、其制法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有治療效用的4-芳基-5H-噻吩-2-酮衍生物，含該衍生物的藥物組合物，它們在治療環(huán)氧化酶II(COX-2)介導(dǎo)的疾病中的使用方法，及其制法。
背景技術(shù)：
非甾體消炎藥(NSAIDs)廣泛應(yīng)用于消炎、退熱和止疼。作用機理一般地歸結(jié)為它們抑制能催化從花生四烯酸生物合成前列腺素如PGG2、PGH2和PGE2的環(huán)氧化酶(COX)的能力。近來發(fā)明顯示有兩種截然不同的酶，環(huán)氧化酶I(COX-1)和環(huán)氧化酶II(COX-2)。COX-1與最初確定的酶一致，在多數(shù)組織和器官(如胃、腸和腎)中組成型表達，在這些組織和器官中前列腺素對維持正常生理過程有細胞保護作用。由于此原因，多數(shù)已知的非類固醇消炎藥在長期大劑量服用后產(chǎn)生不良副作用，經(jīng)常引起胃潰瘍、胃出血等。相反，COX-2是一種可誘導(dǎo)的酶，它的含量受炎癥、內(nèi)毒素、分裂素、細胞因子和激素等因素的刺激或顯著升高(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89，7384，1992)。由于它在發(fā)炎過程中的重要作用，選擇性地抑制COX-2酶，可以抑制前列腺素的消炎、發(fā)燒、止痛作用而沒有傳統(tǒng)非類固醇消炎藥的不良副作用。
在Alzheimer氏病患者腦組織、神經(jīng)退化性疾病(如多重硬化癥)患者，骨質(zhì)疏松癥、哮喘、狼瘡和牛皮癬等患者中，都發(fā)現(xiàn)了含量升高的COX-2酶。選擇性的COX-2抑制劑可用于治療所有這些COX-2酶介導(dǎo)的疾病。
此外，在結(jié)腸、肺、食道、膀胱癌患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了過量的COX-2(American J.of Pathology，2001，158，1411-1422)。在動物研究中，COX-2抑制劑顯著地抑制結(jié)腸癌的增殖與入侵(International Journal of Cancer，2002，100515-519)。選擇性的COX-2抑制劑作為抗癌藥可能是有用的，或者單獨使用或者與已知的抗癌藥如紫杉醇和碳鉑(carboplatin)聯(lián)用。
選擇性的COX-2抑制劑的潛在效用在Nature，Vol.367，215-216，1994和Drug News and Perspectives，vol.7，501-512，1994中描述過。
近幾年來，選擇性的COX-2抑制劑在文獻中有記載。在動物模型及人類臨床試驗中，選擇性的COX-2抑制劑對于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和自身免疫疾病等炎性疾病有同樣作用，并且降低了對胃腸道毒性和腎的副作用?，F(xiàn)有技術(shù)中記載的例子如下專利WO95/15316公開了下述分子式的化合物(IIa) 其中之一如下述分子式(IIb) 專利WO95/00501公開了作為選擇性COX-2抑制劑的分子式(IIc)的苯基雜環(huán)類化合物 其中一個例子如分子式(IId)所示 國際專利申請?zhí)朩O 97/34882公開了作為COX-2抑制劑的、具有通式(IIe)的2-(3H)-噁唑酮衍生物 其中一個例子如分子式(IIf)所示 U.S.專利No.5,859,036公開了具下述分子式(IIg)的3，4-二芳基噻唑-2-酮或硫酮衍生物 X＝O或S。
其中一個例子如分子式(IIh)所示 U.S.專利No.6,020,343公開了具下述分子式(IIi)的(甲磺酰)苯基-2-(5H)-呋喃酮類的COX-2抑制劑
其中一個例子如分子式(IIj)所示 然而，現(xiàn)有的COX-2抑制劑的療效還不十分令人滿意，因此本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)新的療效更高的COX-2抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一類新的分子式(I)所示的4-芳基-5H-噻吩-2-酮衍生物，它們可作為COX-2選擇性抑制劑而有效治療與COX-2有關(guān)的疾病 式中R1從下列基團中選出(a)1-6個碳原子的烷基；(b)1到6個碳原子的鹵代烷基；(c)NH2基團；(d)NHC(O)R5，其中R5為1-6個碳原子的烷基，或1-6個碳原子的低級鹵代烷基；(e)NR6R7，其中R6和R7分別從氫或1-6個碳原子的低級烷基，或1-6個碳原子的低級鹵代烷基選出；其中R2和R3分別從下列基團中選出(a)氫；
(b)1-6個碳原子的低級烷基；(c)OH；其中R4從下列基團中選出(a)氫；(b)鹵素；(c)1-6個碳原子的低級烷基；(d)1-6個碳原子的低級鹵代烷基；(e)1-6個碳原子的低級烷氧基；(f)NR8R9其中R8和R9分別是1-6個碳原子的低級烷基；(g)未取代的苯基，或被1到3個以下基團取代的苯基鹵素原子(氯、氟、溴)，CN，NH2，OH，CF3，1-6個碳原子的低級烷基，1-6個碳原子的低級鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基。苯環(huán)上的取代基位置可以是任意位置。
(h)未取代或取代的吡啶(或其N-氧化物)基團，其中取代基選自1到3個鹵素原子(氯、氟、溴)或1-6個碳原子的低級烷基，CN，NH2，OH，CF3。吡啶環(huán)上的取代基位置可以是任意位置。
(i)單-，雙-或者三-取代芳香雜環(huán)，其中芳香雜環(huán)是5元芳香單雜環(huán)，該環(huán)有一個雜原子是S，O或者N，或者任選地有1，2，3個附加的氮原子；或者芳香雜環(huán)是一個6元單雜環(huán)，該環(huán)有一個雜原子N或任選的1，2，3附加的氮原子，其中取代基從下列基團中選出氫，1到3個鹵原子，1-6個碳原子的低級烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6個碳原子的低級鹵代烷基。雜環(huán)上取代基位置可以是任意位置。
(j)具有8，9，10個原子的雙雜環(huán)，該雜環(huán)包含2到5個雜原子，雜原子分別從O，S，N中選出，其中取代基從下列基團中選出氫，1到3個鹵原子，1-6個碳原子的低級烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6個碳原子的低級鹵代烷基。雜環(huán)上取代基位置可以是任意位置。
式中X取代基從下列基團中選出(a)氫原子；(b)位于可取代的位置的鹵素原子；(c)1-6個碳原子的烷基；(d)CN；(e)NO2；
(f)OH；(g)CF3；(h)CO2H；(i)NH2。
在一優(yōu)選例中，R1是1-6個碳原子的烷基。
在另一優(yōu)選例中，R2和R3分別是氫、或1-6個碳原子的低級烷基。
在另一優(yōu)選例中，R4是未取代的苯基，或被1到3個以下基團取代的苯基鹵素原子，CN，NH2，OH，CF3，1-6個碳原子的低級烷基，1-6個碳原子的低級鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基。
在另一優(yōu)選例中，X是氫原子或鹵素原子。
在本發(fā)明的第二方面，提供了一種藥物組合物，它含有權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
在本發(fā)明的第三方面，提供了本發(fā)明化合物的用途，它被用于制備治療COX-2介導(dǎo)的疾病的藥物。
在本發(fā)明的第四方面，提供了本發(fā)明化合物的制備方法，包括步驟(a)催化劑AlCl3存在下，通過Friedel-Crafts反應(yīng)將?；胲钕懔蛎蜒苌锒@得式(III)的酮； (b)酮(III)通過硫醚基團的氧化生成相應(yīng)的砜(IV)， (c)用溴鹵化砜(IV)，形成溴酮(V)；
(c)溴酮(V)與CH3COSK在有機溶劑中反應(yīng)獲得式VII化合物； (d)(VII)在有機溶劑中用濃鹽酸水解制得VIII化合物； (e)式VIII化合物與酰氯進行偶聯(lián)反應(yīng)，制得式VI化合物； (f)式VI的化合物在堿存在下，在有機溶劑中脫水，形成式I化合物。
在另一優(yōu)選例中，R2和R3都是H的式I化合物的制備方法包括步驟(a)將腈與MeLi在低溫反應(yīng)，然后用酸水解，生成式(III)的酮； (b)式(III)的酮用兩當量的mCPBA氧化生成砜(IV)；
(c)砜(IV)用溴在酸性介質(zhì)中溴化而得到式(V)的溴酮； (d)式V溴酮與硫代酸反應(yīng)獲得式VI硫代酯化合物； (e)式VI硫代酯在堿存在下，在有機溶劑中脫水，形成式I化合物。
具體實施例方式
術(shù)語烷基，或者單獨采用或者用于其他術(shù)語中如鹵代烷基時，代表直鏈、支鏈或環(huán)狀基團以及它們的組合。烷基基團的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基等。
術(shù)語鹵素代表氟、氯、溴、碘。
術(shù)語烷氧基表示具有所示碳原子數(shù)量的，直鏈、支鏈和環(huán)狀結(jié)構(gòu)的烷氧基基團。烷氧基例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等。
本發(fā)明的化合物是有效的、選擇性的COX-2酶抑制劑。選澤性的COX-2酶抑制劑比COX-1酶優(yōu)越，這是因為其既有抗炎效果而無傳統(tǒng)非類固醇消炎藥的不良副作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.1995，274，1531-37；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，12013-12017)。本發(fā)明包括抑制COX-2酶及治療COX-2酶介導(dǎo)的疾病的藥物組合物。這些疾病包括頭痛、關(guān)節(jié)痛、牙痛、扭傷、肌肉發(fā)炎、發(fā)燒、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)膜炎、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明化合物可用于治療其他COX-2酶介導(dǎo)的疾病。在Alzheimer氏病患者腦組織、神經(jīng)退化性疾病(如多重硬化癥)患者，骨質(zhì)疏松癥、哮喘、狼瘡和牛皮癬等患者中，都發(fā)現(xiàn)了含量升高的COX-2酶。本發(fā)明化合物可以單獨使用或者與其它藥物聯(lián)用，從而治療上述疾病。
本發(fā)明化合物可抑制細胞與腫瘤的轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移性瘤生長，因此能被用來治療癌，或者單獨使用或者與其它藥物(如紫杉醇和順鉑)聯(lián)用。
本發(fā)明的藥物組合物包括至少一種分子式I化合物或其可接受的醫(yī)藥用鹽，也可能包含一種醫(yī)藥用賦形劑、運載體或載體；術(shù)語“可接受的醫(yī)藥用鹽”是指由醫(yī)藥可接受的無毒酸和堿所制成的鹽。除非另外注明，提到的本發(fā)明化合物包括其鹽；術(shù)語“鹽”指與無機和/或有機酸和堿形成的酸和/或堿鹽；另外，鹽可能包括兩性離子(內(nèi)鹽)，例如，當式I化合物既包括堿性部分如胺或嘧啶，又包括酸部分如羧酸時。醫(yī)藥可接受的(無毒的，生理可接受的)鹽，例如可接受的金屬和胺鹽中的陽離子不產(chǎn)生大的毒性和生物活性。然而，其它鹽也可能是有用的，例如，可能在制備過程中采用的分離和提純步驟，因此其它鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)。可以制備分子式I化合物的鹽，例如，通過離子交換色譜或通過分子式I化合物游離堿基以化學(xué)計算量或過量的有機或無機酸在適當?shù)萌軇┲蟹磻?yīng)。醫(yī)藥可接受的無毒鹽包括得自于無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等。用有機酸制得的鹽包括YI鹽(象與醋酸或三鹵醋酸構(gòu)成，例如三氟乙酸)，己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfates)、庚酸鹽、己酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽(與馬來酸生成)、甲磺酸鹽(與甲磺酸生成)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽，3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(與硫酸生成)、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽如對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽等。
同樣地，酸性化合物的鹽由其與適當?shù)臒o機或有機堿反應(yīng)形成。典型的鹽基團包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉、鋰、鉀鹽；堿土金屬如鈣和鎂鹽、鋇、鋅和鋁鹽；與有機堿(例如有機胺)形成的鹽有三烷基胺，如三乙胺、普魯卡因、二芐胺、N-芐基-β-苯乙胺、1-麻黃胺、N，N’-二亞芐基二胺、脫氫樅胺、N-乙基哌啶、芐胺、二環(huán)己胺、或類似的醫(yī)藥可接受的胺和與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。堿性含氮基團可用低級鹵代烴(例如甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物、碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二己基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、長鏈鹵代烴(例如癸基、十二烷基、十四烷基、十八烷基的氯化物，溴化物、碘化物)、鹵代芳烴(例如芐基、苯乙基的溴化物)等進行季銨化。
適宜的鹽包括單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。
發(fā)明亦提到該化合物的前體和溶劑。術(shù)語“醫(yī)藥前體”指一化合物通過代謝或化學(xué)過程轉(zhuǎn)換生成分子式I，和/或一鹽和/或溶劑。該發(fā)明提到多種醫(yī)藥前體。有關(guān)這些前體衍生物的例子，參見(a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編，(Elsevier，1985)and Methodsin Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等人編.(Acamedic Press，1985)；(b)A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard編，第5章，“Design and Application of Prodrugs，”H.Bundgaard，p.113-191(1991)；(c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)上述文獻被引入本文作為參考。
包含羧基化合物能形成可生物水解的酯，它作為醫(yī)藥前體在體內(nèi)水解產(chǎn)生分子式I化合物。由于在大多數(shù)情況下水解是受消化酶的影響而發(fā)生的，所以醫(yī)藥前體優(yōu)選通過口服給藥。如果酯本身具有活性，或者可在血液里發(fā)生水解，那么可以采用非腸道給藥方式。分子式I化合物的可生物水解酯包括C1-6烷芐基，4-甲氧芐基，2，3-二氫茚基(C9H9-)，鄰苯二甲酰，甲氧甲基，C1-6烷酰氧-C1-6烷基，如乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、或丙酰氧甲基，C1-6烷氧甲酰氧-C1-6烷基，如甲氧甲酰氧甲基、或乙氧甲酰氧甲基、甘氨酰氧甲基、苯甘氨酰氧甲基、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-)-甲基和其它熟知的在例如青霉素和頭孢菌素工藝中使用的生理水解酯。這些酯可按現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)工藝制備。
分子式I化合物和鹽可能以異構(gòu)體形式存在，氫原子變換到分子的其它位置，原子與分子間的化學(xué)鍵重新排列。本發(fā)明包括所有可能存在的異構(gòu)體形式。另外，發(fā)明的化合物可能有順式或反式的異構(gòu)體且有一個或多個手性中心，從而以消旋體和非對映異構(gòu)體的形式存在，本發(fā)明包含了所有這些異構(gòu)體，以及順反異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的混合物、和外消旋的對映結(jié)構(gòu)體混合物(旋光異構(gòu)體)。當沒有對化合物(或一不對稱碳)結(jié)構(gòu)特別注明(順、反或R、S)，則指任何一種異構(gòu)體或多個異構(gòu)體的混合物。制備過程可采用外消旋酸鹽、對映體或非對映異構(gòu)體作為起始原料。當制備對映或非對映異構(gòu)產(chǎn)品時，可以采用常規(guī)方法分離，例如層析法或分步結(jié)晶法。
本發(fā)明的化合物可能是游離形式或水合物形式。
本發(fā)明的化合物可與藥物載體或稀釋劑配制在一起，以劑量單元制劑形式，通過口服、局部、非腸道給藥，例如肌肉、靜脈、或皮下注射，或吸入噴霧?？梢圆捎门c所需給藥方式相適應(yīng)的固態(tài)或液態(tài)載體、稀釋液和添加劑，用常規(guī)方法配制本發(fā)明藥物組合物?？诜r，可以片劑、膠囊、顆粒、粉劑、錠劑、水性或油性懸浮液等方式給予化合物?？诜浞降慕M合物可以根據(jù)已知的藥物配制方法制備，該組合物可能包括一個或多個從甜味劑、調(diào)色劑和防腐劑中選出的組分。例如，至少包含上述定義的式I化合物或它的醫(yī)藥可接受的鹽的片劑，能與賦形劑如乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、纖維素衍生物共同混合。片劑可以無包衣或有包衣，以延緩在腸胃道管中分解與吸收，從而提供長時間的持續(xù)作用。
本發(fā)明藥物組合物可以以硬膠囊或軟膠囊形式口服給藥，其中硬膠囊中有效成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣混合，而在軟膠囊中有效成分與水、易混合的溶劑如丙二醇，聚乙二醇和乙醇，或油性溶劑如花生油或液體石蠟混合。取決于制法，本發(fā)明化合物在制劑中的含量可從0.01％到100％，含量可隨待給藥的對象、給藥途徑、適應(yīng)癥和疾病等因素而變化。
本發(fā)明中的化合物以片劑或膠囊形式口服，劑量對于平均體重60-70公斤的成人而言在約1mg到1000mg范圍內(nèi)，或以注射劑方式非腸道給藥，劑量約為0.1mg到500mg，可以每天一次或分幾次給藥。藥物組合物的單元劑量通常包括范圍為1mg-500mg的活性成分，典型地是1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg。
用本發(fā)明組合物治療具體病癥時所用的治療活性成分的數(shù)量和給藥方案，取決于多種因素，包括體重、年齡、性別、必然的醫(yī)學(xué)癥狀、疾病輕重、給藥途徑及頻率。
通用合成程序發(fā)明的化合物可以根據(jù)下述方法合成。R2＝H，R3＝H的分子式I化合物，可以通過腈與MeLi的低溫反應(yīng)而合成，然后用酸水解，生成式(III)的酮。式(III)的酮用兩當量的mCPBA氧化生成砜(IV)。通過用溴在酸性介質(zhì)中溴化而得到式(V)的溴酮。硫代酯化合物(VI)是通過溴酮與硫代酸反應(yīng)獲得。硫代酯(VI)的脫水是堿存在下，在有機溶劑如THF、DMF、丙酮、二噁烷、CH3CN和乙醇中實現(xiàn)的。
方法A
可在催化劑如AlCl3存在下，通過Friedel-Crafts反應(yīng)將酰基引入茴香硫醚衍生物而獲得式(III)的酮。酮(III)可通過硫醚基團的氧化生成相應(yīng)的砜，再進一步采用方法A中描述的通用方法用溴進行鹵化，從而轉(zhuǎn)化為溴酮。分子式(VII)化合物可通過溴酮(V)與CH3COSK在有機溶劑如丙酮和乙醇中反應(yīng)獲得。硫代物(VIII)可通過(VII)在有機溶劑中用濃鹽酸水解制得。硫代酯(VI)可通過將巰基與酰氯的偶聯(lián)反應(yīng)而制得。分子式(VI)化合物脫水已經(jīng)在方法A中描述過。
方法B
實施例用于闡述本發(fā)明中代表化合物的制備方法，并不用于限制本發(fā)明范圍。
實施例14-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基-5H-噻吩-2-酮(化合物1) 步驟11-(4-甲硫苯基)-乙酮的制備將500ml含4-甲硫基苯甲腈(100g，0.671mol)的四氫呋喃溶液冷卻到-78℃，邊攪拌邊通過滴液漏斗滴加甲基鋰(336mL，2.1M)，持續(xù)滴加不少于1h。滴加完畢后，反應(yīng)混合物緩慢加溫至0℃，加入飽和的NH4Cl溶液。用乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后濃縮。殘留物溶于THF(250mL)中，用6N HCl(100mL)處理2h。減壓除去溶劑，過濾后得粗產(chǎn)物，用IPA(2×50mL)洗滌，真空干燥后得83g(產(chǎn)率75％)標題化合物。
分析純樣品可通過硅膠柱層析，20～40％乙酸乙酯-正己烷洗脫制得。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝7.9Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，2.56(3H，s)，2.51(3H，s)。
步驟21-(4-甲磺酰苯基)-乙酮的制備從步驟1制得的粗1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮(83g，0.5mol)溶于CH2Cl2(400mL)中，冷至0℃，分數(shù)次(portionwise)加入固體m-CPBA(315g)，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2h，加入飽和Na2S2O3和NaHCO3溶液終止反應(yīng)，得到的混合物劇烈攪拌1h，分出有機層，水層用CH2Cl2萃取兩次，合并有機層，鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，濃縮后得標題化合物(88g，產(chǎn)率89％)。粗產(chǎn)物不需進一步純化直接用于下一步反應(yīng)。分析純樣品通過硅膠柱層析制得。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，3.06(3H，s)，2.64(3H，s)。
步驟32-溴-1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮的制備1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮粗品(88g，0.444mole)溶于HOAc(450mL)，加入HBr(48％，1.0mL)。另在滴液漏斗中放入Br2(71.1g，0.444mole)，在反應(yīng)混合物中加入約2.0mL Br2，然后在室溫下攪拌30min，逐滴加入剩下的Br2，滴加完畢，繼續(xù)攪拌2h。過濾得到粗產(chǎn)物，依次用H2O∶HOAc(1∶1)和H2O洗滌，真空干燥18h，得到所需的白色固體產(chǎn)物(109g，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(2H，d，J＝8.4Hz)，8.05(2H，d，J＝8.4Hz)，4.44(2H，s)，3.08(3H，s)。
步驟4苯基硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯的制備在苯基硫代乙酸(2.0g，13.2mmole)的THF(30mL)溶液，室溫下邊攪拌邊加入Et3N(1.33g，13.2mmole)，然后加入2-溴-1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮(3.64g，13.2mmole)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h，加入H2O。用EtOAc萃取三次，合并有機層，鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，以30％，40％，50％EtOAc/正己烷洗脫，得白色固體標題化合物(3.54g，產(chǎn)率77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.24(5H，m)，4.32(2H，s)，3.88(2H，s)，3.06(3H，s)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ193，192，144，139，129，128，44，36.5，30.1。
步驟54-(4-甲磺酰苯基)-3苯基-5H-噻吩-2-酮的制備苯硫基乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯(2.1g，6.03mmol)的THF(45mL)溶液用N2脫氣30min，加入三乙胺(1.83g，18.1mmol)，反應(yīng)混合物于23℃攪拌20min，然后加熱至60℃保持3h。反應(yīng)混合物冷卻至23℃，慢慢地加入HCl(18.1mL，1N)，用EtOAc萃取混合物三次，合并有機層，鹽水洗滌，干燥，濃縮后得殘留物。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，得黃色固體(832mg，產(chǎn)率42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32-7.30(3H，m)，7.13-7.11(2H，m)，4.34(2H，s)，3.03(3H，s)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ197.6，157.3，141.4，141.0，140.7，130.8，129.8，128.9，128.8，128.7，127.6，44.2，36.9。
實施例23-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5H-噻吩-2-酮 步驟1(4-氯苯基)-硫代乙酸的制備向NaHS(1.78g，31.8mmole)的1.78mL H2O溶液中加入EtOH(18mL)，將得到的溶液冷卻至0℃，同時控制內(nèi)部溫度5℃以下慢慢加入(4-氯苯基)-乙酰氯。攪拌混合物直至HPLC顯示酰氯已完全消耗(在0℃大約為15分鐘)。然后加入NaOH水溶液(1N)調(diào)節(jié)pH約10。用Et2O萃取混合物，棄去有機層，水層用1N HCl調(diào)節(jié)pH至～2，用EtOAc(4×20mL)萃取。合并有機層，鹽水(20mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮至干后得2.3g黃色油狀粗產(chǎn)物。LC-MS和HPLC分析顯示目標產(chǎn)物約為65AP。該粗產(chǎn)物不需進一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
步驟2(4-氯苯基)-硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代-乙基]酯的制備上一步制備的(4-氯苯基)-硫代乙酸(2.3g，65AP，約8.0mmole)的THF(4.6mL)溶液冷卻至0℃，加入Et3N(808mg，8.0mmole)形成漿液。經(jīng)10分鐘滴加2-溴-1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮(實施例1步驟3)(2.21g，8mmole)的THF(28mL)混合物，滴加過程中觀察到更多的固體，10min后，HPLC指示兩種反應(yīng)物均反應(yīng)完。加入H2O(30mL)，反應(yīng)混合物用EtOAc萃取(3×30mL)，有機層Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘留物用快速柱層析純化，以30％～40％EtOAc/正己烷洗脫，得白色固體的標題化合物(2.0g，產(chǎn)率65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，4.29(2H，s)，3.80(2H，s)，3.00(3H，s).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ195.3，192.1，144.6 139.5，131.2，130.9，129.3，129.0，127.9，49.2，44.3，36.7。
步驟33-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5H-噻吩-2-酮的制備(4-氯苯基)-硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代-乙基]酯(1.0g，2.61mmole)的DMF(20mL)溶液室溫下邊攪拌邊加入三乙胺(923mg，9.14mmole)，反應(yīng)混合物于40℃攪拌30min，HPLC指示大部分原料反應(yīng)完，且形成兩種新的化合物，然后維持此溫度繼續(xù)攪拌30min，冷卻至0℃，用HOAc(224μL)中和，用EtOAc(40mL)稀釋，鹽水(10ml)洗滌，無水Na2SO4干燥，真空濃縮至干后得深棕色油狀粗產(chǎn)物。用柱層析(1∶1正己烷/EtOAC)純化，得320mg黃色油狀泡沫(產(chǎn)率33.5％)。進一步純化可用制備級HPLC。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，4.29(2H，s)，3.00(3H，s).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ197.3，157.7，141.4，140.5，135.1，131.2，129.1，128.9，127.9，127.8，44.2，37.1，26。
實施例34-(4-甲磺酰苯基)-3-(4-甲氧苯基)-5H-噻吩-2-酮
步驟1(4-甲氧苯基)-硫代乙酸的制備向NaHS(1.82g，32.5mmole)的1.82mL H2O溶液中加入EtOH(18mL)，將此溶液冷卻至0℃，滴加4-(甲氧基苯基)乙酰氯(2.0g，10.83mmole)20min以上，HPLC顯示酰氯反應(yīng)完，然后加入1N HCl調(diào)節(jié)pH至約2，用CH2Cl2(3×30mL)洗滌混合物。合并有機層，鹽水(20mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮至干后得粗產(chǎn)物。LC-MS和HPLC分析顯示黃色目標產(chǎn)物約為75AP。該粗產(chǎn)物不需進一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
步驟2(4-甲氧苯基)-硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代-乙基]酯的制備粗硫代酸(75AP，約8.1mmole)的THF(20mL)溶液冷卻至0℃，加入Et3N(818mg，8.1mmole)形成漿液。滴加2-溴-1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮(實施例1步驟3)(2.2g，8mmole)的THF(15mL)溶液10min以上。30min后，HPLC指示兩種反應(yīng)物均反應(yīng)完?；旌衔锓謩e用0.5N HCl(20ml)、飽和NaHCO3洗滌，Na2SO4干燥，減壓濃縮，得棕色油狀物。粗產(chǎn)物用硅膠栓(2∶1 EtOAc/正己烷)處理，得2.2g，白色固體的標題化合物(產(chǎn)率73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，m)，6.80(3H，m)，4.33(2H，s)，3.80(2H，s)，3.75(3H，s)，3.00(3H，s).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ195.6，192.4，159.8144.6，139.5，134.1，129.8，129.3，127.8，121.9，115.3，113.1，55.2，49.9，44.2，36.6。
步驟34-(4-甲磺酰苯基)-3-(4-甲氧苯基)-5H-噻吩-2-酮的制備(4-甲氧苯基)-硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代-乙基]酯(1.0g，2.65mmole)和Et3N(934mg，9.25mmole)的THF(20mL)混合物45℃攪拌1.5h，HPLC指示達到80％轉(zhuǎn)化，繼續(xù)攪拌1h后，未觀察到進一步反應(yīng)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用HOAc(224μL)中和，真空濃縮至7mL。用EtOAc(40mL)稀釋得到的溶液，鹽水(10mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，真空濃縮至干后得深棕色油狀粗產(chǎn)物。用柱層析(1∶1正己烷/EtOAC)純化，得200mg黃色油狀泡沫(產(chǎn)率21％)。進一步純化可用制備級HPLC。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，m)，6.88(1H，m)，6.72(2H，m)，4.37(2H，s)，3.74(3H，s)，3.07(3H，s).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ199.0，160.1，157.8，141.85，141.5，141.1，132.6，130.3，129.4，128.1，122.5，115.8，114.8，55.6，44.7，37。
實施例44-(4-甲磺酰苯基)-5，5-二甲基-3-苯基-5H-噻吩-2-酮.
步驟12-甲基-1-(4-甲硫苯基)-丙-1-酮的制備在干燥的氮氣下于2L的燒瓶中加入AlCl3(100g，0.75mol)和CH2Cl2(800mL)，懸液室溫攪拌20min。滴加異丁酰氯(80g，0.75mol)1h以上，得一均相溶液。溶液冷至-10℃，滴加茴香硫醚(77.6g，0.625mol)，滴加完畢后，反應(yīng)混合物于-10℃陳化1h，慢慢傾入飽和NH4Cl∶冰(500ml∶500g)的混合物中，燒瓶用H2O(100mL)和CH2Cl2(100mL)充分蕩洗數(shù)次，分出下層有機層，水相用CH2Cl2(300mL)萃取一次，合并有機層，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，真空濃縮至干后得白色固體標題化合物。粗產(chǎn)物不需進一步純化直接應(yīng)用。
步驟21-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮的制備在步驟1制得的產(chǎn)物的CH2Cl2(800mL)溶液中加入m-CPBA(380g)，加完后用HPLC監(jiān)測直到HPLC顯示起始材料全部轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物，加入飽和Na2S2O3和NaHCO3溶液終止反應(yīng)，得到的混合物劇烈攪拌1h，分出有機層，水層用CH2Cl2(2×500mL)萃取，合并有機層，鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，濃縮后得白色固體粗產(chǎn)物，用H2O(200ml)和IPA(100ml)洗滌，真空干燥過夜，得白色固體1-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮(109g，兩步總產(chǎn)率77％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06-8.04(m，2H)，8.02-7.90(m，2H)，3.54-3.51(m，1H)，3.04(s，3H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ203.07，143.73，140.21，129.0，127.65，44.16，35.89，18.70。
步驟32-溴-1(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮的制備在酮砜(109g，0.482mol)的HOAc(500ml)溶液中，室溫下一邊攪拌一邊加入濃HCl(1.0mL)。另在滴液漏斗中放入Br2(74.8g，0.468mole)，先加入2.0mL Br2，反應(yīng)誘導(dǎo)期約20min，以溴的棕色迅速消失為指示。誘導(dǎo)期后，經(jīng)1小時逐滴加入剩下的Br2，室溫陳化反應(yīng)物2小時，產(chǎn)物從溶液中析出，過濾反應(yīng)混合物，固體產(chǎn)物分別用H2O(100ml)和IPA(100ml)洗滌一次，得白色固體標題化合物(127g，89％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06-8.04(m，2H)，8.02-7.90(m，2H)，3.02(s，3H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ196.08，143.22，139.72，130.54，127.19，59.99，44.20，30.92。
步驟4硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]酯的制備將2-溴-1-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮(8.12g，26.6mmol)、CH3COSK(3.03g，26.6mmol)和無水EtOH(30ml)的混合物在室溫下攪拌16h，真空除去EtOH，殘留物用EtOAc(100mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，有機相用無水MgSO4干燥，過濾，真空蒸去溶劑得粗產(chǎn)物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.25Hz，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.09(s，3H)，1.64(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ200.36，194.30，142.41，141.22，129.07，126.70，55.30，44.08，29.89，26.39。
步驟52-巰基1-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮的制備1.5g硫代乙酸溶于MeOH(20ml)的溶液一邊攪拌，一邊用濃鹽酸(2.0ml)處理，反應(yīng)混合物于60℃加熱16h。用PhMe共沸法除去溶劑并處理殘留物共三次，得淡黃色油狀物(800mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.04(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ200.9，142.3，141.4，129.5，126.9，48.6，44.3，29.0。
步驟6苯基硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]酯的制備在硫醇(800mg，3.1mmol，MW 258)的CH2Cl2(10ml)溶液中，室溫下邊攪拌邊滴加苯乙酰氯(529mg，3.41mmol)，然后加入吡啶(363mg，4.65mmol)。反應(yīng)混合物室溫攪拌4h，用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，依次用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮得1.1g的標題化合物(產(chǎn)率94％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.25Hz，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15-7.14(m，3H)，6.90(m，2H)，3.53(s，2H)，2.96(s，3H)，1.61(s，6H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ200.0，195.5，142.2，140.6，132.3，129.0，128.7，128.3，127.2，126.6，55.1，49.4，43.8，26.1。
步驟74-(4-甲磺酰苯基)-5，5二甲基-3-苯基-5H-噻吩-2-酮的制備向2-巰基1-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮(1.1g，2.92mmol)的THF(30ml)溶液中加入三乙胺(1.01g，10mmole)，反應(yīng)混合物在50-55℃加熱3h，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用1N HCl(10mL，10mmol)處理。真空濃縮，殘留物用EtOAc稀釋，水洗滌，有機相用MgSO4干燥，過濾并濃縮，殘留物用硅膠層析純化，以25％，40％，55％EtOAc/正己烷洗脫，得白色固體標題化合物(188mg，產(chǎn)率18％，MW 358)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝16.4Hz，2H)，7.34(d，J＝16.5Hz，2H)，7.20-7.18(m，3H)，7.07-7.05(m，2H)，3.05(s，3H)，1.72(s，6H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ195.7，167.6，139.7，130.3，129.5，128.1，127.8，127.2，56.4，44.0，27.9。
生物活性試驗本發(fā)明中化合物對COX-1和COX-2的體外抑制效果已按文獻(InflammationResearch，1996，4568-74)方法進行了人體全血試驗。在大多數(shù)組織中COX-1是組成型表達的，負責(zé)維持生理過程中前列腺素(prostanoid)的生物合成。相反，COX-2的表達是在不同的因子如佛波酯，細胞因子及脂多糖(LPS)處理的細胞中是誘導(dǎo)型的。 COX-1和COX-2酶有60％的序列同源性，大量的COX-1酶存在于人體全血的血小板中(Drug Development Research，1992，25249)，對于凝血噁烷B2(TxB2)生產(chǎn)，在凝血后測定COX-1酶活性，在脂多糖(LPS)保溫后，從人全血誘導(dǎo)COX-2酶。正常人血中COX-2表達的時間和濃度的依賴性誘導(dǎo)(Inflammation Research，1999，48133-138)。可用該實驗評價COX-2抑制劑對PGE2生產(chǎn)的抑制作用。這些實驗提供了最可靠的COX-1及COX-2酶的內(nèi)在抑制作用，也比其它體外實驗更好地預(yù)測選擇性COX-2抑制劑的體內(nèi)效應(yīng)。
人全血中COX-1的活性采集健康志愿者的新鮮血液置于不含抗凝劑的玻璃試管中。定量吸取血樣(500μl)與5μl載體(DMSO)或5μl被試化合物混合，使最終濃度為1到50μM，于37℃維持1h。每個化合物用5種不同濃度，重復(fù)三份。孵化結(jié)束后，離心(5min，12,000×g)分離血清。取100μl血清與400μl甲醇混合以沉淀蛋白，上清液用酶免疫測試試劑盒(Amersham)測定TxB2的水平。IC50值通過InPlot，GraphPad軟件用非線性回歸獲得。
人全血中COX-2的活性采集健康志愿者的新鮮血液置于肝素處理過的試管中，立即從2mL血中分離血漿作為PGE2的基礎(chǔ)水平。剩余的血用LPS(100g/mL最終濃度)于室溫保溫5min，定量吸取500μl血樣與5μl載體(DMSO)或5μl最終濃度從50nM到5μM的被試化合物保溫，于37℃維持24h。以適量的磷酸鹽緩沖液(非LPS)作為空白。保溫結(jié)束后，血樣于12,000×g離心5min得到血漿。取100μl血漿與400μl甲醇混合以沉淀蛋白，上清液用放射免疫法(ELISA)試劑盒(Amersham)測定PGE2的水平。IC50值通過InPlot，GraphPad軟件用非線形回歸獲得。
體內(nèi)試驗將實施例1化合物懸浮于1.5％甲基纖維素水溶液中口服給藥，對于大鼠該懸液劑量為10ml/kg。在給藥前大鼠被固定，可給水，持續(xù)18h。布洛芬為陽性對照。用在不同的動物模型中實現(xiàn)與布洛芬相同體內(nèi)效果的實施例1化合物的劑量指示效能。
大鼠中分枝桿菌誘導(dǎo)的水腫選用200±20g的SD雄性大鼠，隨機分成5組，每組10只。于起始時間0口腔施用實施例1化合物(3，9，27mg/kg)，布洛芬(200mg/kg)和載體。一小時后，在大鼠左后足跖皮下注射分枝桿菌(0.05ml，GIBCOBRL)，18h后，用器官充滿度測量器(IITC 585型)測定大鼠足跖容積，結(jié)果用后足跖腫脹度的平均值表示。(表1)。
表1對大鼠分枝桿菌-誘導(dǎo)的足跖水腫的抑制

大鼠中分枝桿菌誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎選用200±20g的SD雄性大鼠，隨機分成5組，每組10只。第一天，每只大鼠經(jīng)右后足掌皮下注射分枝桿菌懸液(0.05ml，GIBCOBRL)，于致關(guān)節(jié)炎后19天，口服施用實施例1化合物(3，9，27mg/kg)，布洛芬(200mg/kg)和載體，一天一次，連續(xù)給藥7天。最后一次給藥18h后，用器官充滿度測量器(IITC 585型)測定足跖容積。(表2)表2對分枝桿菌誘導(dǎo)的大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的抑制

大鼠中機械引起的痛覺過敏在大鼠機械引起的痛覺過敏模型中測定實施例1中化合物的鎮(zhèn)痛作用。記錄機械刺激后大鼠右足回縮時的閾值。在口腔施用實施例1的化合物1后20、40、90及150min測量閾值的增加，用下式表示麻醉效果。

表4.大鼠中痛覺過敏的閾值

表5.對大鼠機械誘導(dǎo)的痛覺過敏的麻醉作用

毒理試驗對于一次給藥急性毒性試驗，將實施例1中的化合物懸浮于1.5％甲基纖維素溶液中對DW大鼠給藥，化合物1最大耐受量達到7,200mg/kg(經(jīng)口)，和4,200mg/kg(腹腔)，未見死亡和其它明顯毒副作用。此研究提示，本發(fā)明所述化合物具有很好的安全性。
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的4-芳基-5H-噻吩-2-酮化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 式中R1從下列基團中選出(a)1-6個碳原子的烷基；(b)1到6個碳原子的鹵代烷基；(c)NH2基團；(d)NHC(O)R5，其中R5為1-6個碳原子的烷基，或1-6個碳原子的低級鹵代烷基；(e)NR6R7，其中R6和R7分別從氫或1-6個碳原子的低級烷基，或1-6個碳原子的低級鹵代烷基選出；R2和R3分別從下列基團中選出(a)氫；(b)1-6個碳原子的低級烷基；(c)OH；R4從下列基團中選出(a)氫；(b)鹵素；(c)1-6個碳原子的低級烷基；(d)1-6個碳原子的低級鹵代烷基；(e)1-6個碳原子的低級烷氧基；(f)NR8R9其中R8和R9分別是1-6個碳原子的低級烷基；(g)未取代的苯基，或被1到3個以下基團取代的苯基鹵素原子，CN，NH2，OH，CF3，1-6個碳原子的低級烷基，1-6個碳原子的低級鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基；(h)未取代或取代的吡啶或其N-氧化物基團，其中取代基選自1到3個鹵素原子或1-6個碳原子的低級烷基，CN，NH2，OH，CF3；(i)單-，雙-或者三-取代芳香雜環(huán)，其中芳香雜環(huán)是5元芳香單雜環(huán)，該環(huán)有一個雜原子是S，O或者N，或者任選地有1，2，3個附加的氮原子；或者芳香雜環(huán)是一個6元單雜環(huán)，該環(huán)有一個雜原子N或任選的1，2，3附加的氮原子，其中取代基從下列基團中選出氫，1到3個鹵原子，1-6個碳原子的低級烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6個碳原子的低級鹵代烷基；(j)具有8，9，10個原子的雙雜環(huán)，該雜環(huán)包含2到5個雜原子，雜原子分別從O，S，N中選出，其中取代基從下列基團中選出氫，1到3個鹵原子，1-6個碳原子的低級烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6個碳原子的低級鹵代烷基；X取代基從下列基團中選出(a)氫原子；(b)位于可取代的位置的鹵素原子；(c)1-6個碳原子的烷基；(d)CN；(e)NO2；(f)OH；(g)CF3；(h)CO2H；(i)NH2。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是1-6個碳原子的烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2和R3分別是氫、或1-6個碳原子的低級烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是未取代的苯基，或被1到3個以下基團取代的苯基鹵素原子，CN，NH2，OH，CF3，1-6個碳原子的低級烷基，1-6個碳原子的低級鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X是氫原子或鹵素原子。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，是4-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基-5H-噻吩-2-酮、3-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5H-噻吩-2-酮、或4-(4-甲磺酰苯基)-3-(4-甲氧苯基)-5H-噻吩-2-酮。
7.一種藥物組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
8.權(quán)利要求1所述化合物的用途，其特征在于，用于制備治療COX-2介導(dǎo)的疾病的藥物。
9.一種式(I)所示的4-芳基-5H-噻吩-2-酮化合物的制備方法， 式中R1從下列基團中選出(a)1-6個碳原子的烷基；(b)1到6個碳原子的鹵代烷基；(c)NH2基團；(d)NHC(O)R5，其中R5為1-6個碳原子的烷基，或1-6個碳原子的低級鹵代烷基；(e)NR6R7，其中R6和R7分別從氫或1-6個碳原子的低級烷基，或1-6個碳原子的低級鹵代烷基選出；R2和R3分別從下列基團中選出(a)氫；(b)1-6個碳原子的低級烷基；(c)OH；R4從下列基團中選出(a)氫；(b)鹵素；(c)1-6個碳原子的低級烷基；(d)1-6個碳原子的低級鹵代烷基；(e)1-6個碳原子的低級烷氧基；(f)NR8R9其中R8和R9分別是1-6個碳原子的低級烷基；(g)未取代的苯基，或被1到3個以下基團取代的苯基鹵素原子，CN，NH2，OH，CF3，1-6個碳原子的低級烷基，1-6個碳原子的低級鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基；(h)未取代或取代的吡啶或其N-氧化物基團，其中取代基選自1到3個鹵素原子或1-6個碳原子的低級烷基，CN，NH2，OH，CF3；(i)單-，雙-或者三-取代芳香雜環(huán)，其中芳香雜環(huán)是5元芳香單雜環(huán)，該環(huán)有一個雜原子是S，O或者N，或者任選地有1，2，3個附加的氮原子；或者芳香雜環(huán)是一個6元單雜環(huán)，該環(huán)有一個雜原子N或任選的1，2，3附加的氮原子，其中取代基從下列基團中選出氫，1到3個鹵原子，1-6個碳原子的低級烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6個碳原子的低級鹵代烷基；(j)具有8，9，10個原子的雙雜環(huán)，該雜環(huán)包含2到5個雜原子，雜原子分別從O，S，N中選出，其中取代基從下列基團中選出氫，1到3個鹵原子，1-6個碳原子的低級烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6個碳原子的低級鹵代烷基；X取代基從下列基團中選出(a)氫原子；(b)位于可取代的位置的鹵素原子；(c)1-6個碳原子的烷基；(d)CN；(e)NO2；(f)OH；(g)CF3；(h)CO2H；(i)NH2，其特征在于，包括步驟(a)催化劑AlCl3存在下，通過Friedel-Crafts反應(yīng)將?；胲钕懔蛎蜒苌锒@得式(III)的酮； (b)酮(III)通過硫醚基團的氧化生成相應(yīng)的砜(IV)， (c)用溴鹵化砜(IV)，形成溴酮(V)； (c)溴酮(V)與CH3COSK在有機溶劑中反應(yīng)獲得式VII化合物； (d)(VII)在有機溶劑中用濃鹽酸水解制得VIII化合物； (e)式VIII化合物與酰氯進行偶聯(lián)反應(yīng)，制得式VI化合物； (f)式VI的化合物在堿存在下，在有機溶劑中脫水，形成式I化合物。
10.一種式I化合物的制備方法， 式中R1從下列基團中選出(a)1-6個碳原子的烷基；(b)1到6個碳原子的鹵代烷基；(c)NH2基團；(d)NHC(O)R5，其中R5為1-6個碳原子的烷基，或1-6個碳原子的低級鹵代烷基；(e)NR6R7，其中R6和R7分別從氫或1-6個碳原子的低級烷基，或1-6個碳原子的低級鹵代烷基選出；R2和R3都是H；R4從下列基團中選出(a)氫；(b)鹵素；(c)1-6個碳原子的低級烷基；(d)1-6個碳原子的低級鹵代烷基；(e)1-6個碳原子的低級烷氧基；(f)NR8R9其中R8和R9分別是1-6個碳原子的低級烷基；(g)未取代的苯基，或被1到3個以下基團取代的苯基鹵素原子，CN，NH2，OH，CF3，1-6個碳原子的低級烷基，1-6個碳原子的低級鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基；(h)未取代或取代的吡啶或其N-氧化物基團，其中取代基選自1到3個鹵素原子或1-6個碳原子的低級烷基，CN，NH2，OH，CF3；(i)單-，雙-或者三-取代芳香雜環(huán)，其中芳香雜環(huán)是5元芳香單雜環(huán)，該環(huán)有一個雜原子是S，O或者N，或者任選地有1，2，3個附加的氮原子；或者芳香雜環(huán)是一個6元單雜環(huán)，該環(huán)有一個雜原子N或任選的1，2，3附加的氮原子，其中取代基從下列基團中選出氫，1到3個鹵原子，1-6個碳原子的低級烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6個碳原子的低級鹵代烷基；(j)具有8，9，10個原子的雙雜環(huán)，該雜環(huán)包含2到5個雜原子，雜原子分別從O，S，N中選出，其中取代基從下列基團中選出氫，1到3個鹵原子，1-6個碳原子的低級烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6個碳原子的低級鹵代烷基；X取代基從下列基團中選出(a)氫原子；(b)位于可取代的位置的鹵素原子；(c)1-6個碳原子的烷基；(d)CN；(e)NO2；(f)OH；(g)CF3；(h)CO2H；(i)NH2，其特征在于，包括步驟(a)將腈與MeLi在低溫反應(yīng)，然后用酸水解，生成式(III)的酮； (b)式(III)的酮用兩當量的mCPBA氧化生成砜(IV)； (c)砜(IV)用溴在酸性介質(zhì)中溴化而得到式(V)的溴酮； (d)式V溴酮與硫代酸反應(yīng)獲得式VI硫代酯化合物； (e)式VI硫代酯在堿存在下，在有機溶劑中脫水，形成式I化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的具有治療效用的式(I)4－芳基－5H－噻吩－2－酮衍生物，含該衍生物的藥物組合物，它們在治療環(huán)氧化酶II(COX－2)介導(dǎo)的疾病中的使用方法，及其制法。
文檔編號A61K31/381GK1552707SQ0314127
公開日2004年12月8日 申請日期2003年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月3日
發(fā)明者李小虎, 沈小寧 申請人:李小虎, 沈小寧