專利名稱：一種抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抑制細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的抗生素復(fù)合藥物，具體講是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與第三代頭孢類抗生素-頭孢米諾(Cefminox)配伍組成的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
頭孢類抗菌藥物已在臨床上廣泛使用，取得了傳統(tǒng)抗菌素類藥物難以達(dá)到的治療效果。但由于臨床上長(zhǎng)期廣泛使用，甚至濫用抗生素藥物，造成了細(xì)菌對(duì)抗生素類藥物的耐藥性越來(lái)越強(qiáng)。比如β-內(nèi)酰胺類中的青霉素，在50年代臨床上每次用20萬(wàn)單位就特別見(jiàn)效，而現(xiàn)在每次用80萬(wàn)單位也難見(jiàn)效。同屬β-內(nèi)酰胺類的頭孢菌素類也出現(xiàn)了明顯的細(xì)菌抗藥性。頭孢米諾(Cefminox)是臨床常用的第三代頭孢類抗生素，它們?cè)邚V譜抗菌作用，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶(包括青霉素酶和頭孢菌素酶)穩(wěn)定。本品對(duì)鏈球菌(腸球菌除外)、大腸桿菌、克雷白桿菌、變形桿菌、流感嗜血桿菌、擬桿菌等有強(qiáng)大的抗菌作用，有較強(qiáng)的抗β-內(nèi)酰胺酶性能，本品尚對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁中肽聚糖生成脂蛋白起妨礙作用。脂蛋白結(jié)構(gòu)為革蘭陰性菌所特有，因此，本品對(duì)革蘭陰性菌的作用較其他同類藥物為強(qiáng)。但近年許多致病菌對(duì)它們的耐藥性也迅速增加，導(dǎo)致頭孢米諾的臨床療效逐年下降。
研究證明，病原菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)生耐藥的途徑主要有三，其一是細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，阻止抗生素通過(guò)細(xì)菌外膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；其二是作用靶位結(jié)構(gòu)的改變，包括靶位結(jié)構(gòu)或親和力改變；其三是細(xì)胞膜主動(dòng)外排系統(tǒng)及細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶，即β-內(nèi)酰胺酶，水解破壞進(jìn)入菌體內(nèi)的β-內(nèi)酰胺類抗生素。這第三點(diǎn)是占耐藥機(jī)制80％的主要形式。由此可見(jiàn)，產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物的主要耐藥機(jī)制，致病菌不管由質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)，所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶仍是β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥的最主要機(jī)制，是難治性感染的主要原因。
為解決產(chǎn)酶耐藥問(wèn)題，現(xiàn)已有將頭孢類一些具體的抗菌藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制組合復(fù)方制劑的多項(xiàng)實(shí)例，如阿莫西林/克拉維酸(Augmentin)，頭孢哌酮/舒巴坦鈉(Supleragon)，哌拉西林/他唑巴坦(Tazocillin)，例如申請(qǐng)?zhí)枮镃N98113282.0的抗菌組合物，它是將頭孢他啶與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑混合后組成復(fù)方制劑，解決了頭孢他啶長(zhǎng)期臨床應(yīng)用細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性問(wèn)題。頭孢類抗菌藥物中每一個(gè)具體的藥物雖然可以說(shuō)是抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，但實(shí)際上是只能對(duì)某一種，或某幾種細(xì)菌具有高度活性，而對(duì)其他細(xì)菌只具有一般的抗菌作用。比如頭孢他啶對(duì)綠濃桿菌具有高度活性，而對(duì)其他細(xì)菌只有一般的抗菌作用。這樣，就對(duì)不同的細(xì)菌具有最高活性，且抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)的頭孢類其他具體的抗菌藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復(fù)方制劑是可行的，但具體從事頭孢類某一藥物的組合時(shí)，在配方的組成及比例上，毒理，藥理，協(xié)同作用，療效，穩(wěn)定性等上均要進(jìn)行大量極為復(fù)雜、細(xì)致的創(chuàng)造性研究及實(shí)驗(yàn)工作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌導(dǎo)致頭孢米諾療效下降的問(wèn)題，提供一種抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物。以保護(hù)頭孢米諾不被細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶破壞，又增強(qiáng)其療效，解決細(xì)菌對(duì)頭孢米諾耐藥的問(wèn)題。
頭孢米諾鈉為頭霉素衍生物，由半合成法制取，其作用性質(zhì)與第三代頭孢菌素相近，制成品為七水合物。結(jié)構(gòu)式如下 本發(fā)明抗菌組合藥物由頭孢米諾(Cefminox)與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合而成，頭孢米諾與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑按活性酸計(jì)，它們的重量比是1至10∶10至1。
以上所述頭孢米諾是頭孢米諾的鈉鹽(Cefminox Sodium)或其水合物，也可以是頭孢米諾的其它堿金屬鹽或其水合物。
本發(fā)明中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是舒巴坦(Sulbactam)或其衍生物，或者是克拉維酸(Clavulanic acid)或其衍生物，或者是他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。
本發(fā)明中的舒巴坦衍生物包括如舒巴坦鈉的舒巴坦的堿金屬鹽，而克拉維酸衍生物包括如克拉維酸鉀的克拉維酸的堿金屬鹽，他唑巴坦衍生物則包括如他唑巴坦鈉的他唑巴坦的堿金屬鹽。
通常，頭孢米諾以它們的鈉鹽的形式經(jīng)注射給藥。靜注0.5g或1g，血藥濃度分別50ug/ml、100ug/ml。體內(nèi)分布以腹水、子宮內(nèi)膜、膽汁中濃度為高，痰中濃度低。主要經(jīng)腎排泄，在尿液中亦有較高濃度。腎功能障礙者本品的排泄受阻，t1/2約2.5小時(shí)。
本發(fā)明頭孢米諾組合藥物給藥后，在體內(nèi)分布廣，腹腔、子宮內(nèi)膜、肺、腎臟、膽汁中含量最高，其次為脾和腸胃等，亦可透過(guò)血腦屏障，正常腦脊液中含量很低，但在腦膜有炎癥變化時(shí)，穿透血腦屏障的量增多。
本發(fā)明中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦為半合成β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，1000mg/L和100g/L濃度的舒巴坦在37℃貯存于各種緩沖液(PH2.6-8.0)、人血清和尿中極為穩(wěn)定、半衰期多超過(guò)100h。本品對(duì)淋球菌和腦膜炎球菌有較強(qiáng)抗菌活性，其MIC分別為0.1-3.2mg/L和0.1-0.2mg/L，對(duì)其他細(xì)菌的作用甚差。而對(duì)金葡菌和多數(shù)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的不可逆的抑制作用。2mg/L濃度對(duì)II、III、IV和V型β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用極強(qiáng)，但對(duì)I型β-內(nèi)酰胺酶無(wú)作用，后者系腸桿菌屬、弗勞地枸櫞桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌，普羅菲凳菌屬等產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶。其抑酶譜比克拉維酸廣。故通常不作為抗菌藥物而僅作為β-內(nèi)酰胺酶抑制計(jì)使用。
舒巴坦肌肉注射0.25g和0.5g后的血藥峰濃度分別為7mg/L和13mg/L，血清半衰期為1.1-1.3h。靜脈滴注0.5g和1g后，血藥峰濃度分別為30mg/L和68mg/L，血清半衰期為1h。70-80％的給藥量經(jīng)尿排匯。組織間液和腹膜分泌液中的舒巴坦?jié)舛扰c血中的濃度相當(dāng)。本品可滲透有炎癥的腦膜，靜脈滴注1g后，腦脊液中濃度為0.1-10mg/L。給小鼠靜脈注射本品后，藥物迅速分布到各組織，血液濃度最高，腎臟次這，在脾、肺、肝、心等臟器中皆有較高濃度，故從藥代特點(diǎn)及組織分布方面講，舒巴坦在體內(nèi)可與頭孢米諾有很好的協(xié)同抗菌作用。
而本發(fā)明中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸(Clavulanic acid，棒酸)系自霉菌(Streptomyces clavuligerus ATCC27064)的培養(yǎng)液中分離得到，并于1977年完成了全合成。但其鈉鹽不穩(wěn)定，臨床使用其鉀鹽?？死S酸抗菌活性甚差，僅作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑使用。與低濃度β-內(nèi)酰胺類抗生素共同影響細(xì)菌生長(zhǎng)，是廣譜酶抑制劑，不但能抑制II、III、IV、和V型β-內(nèi)酰胺酶，而且能作用于細(xì)菌細(xì)胞膜上的特定部位，與低濃度的抗生素共同影響細(xì)菌生長(zhǎng)，故抑酶活性高于舒巴坦。
需要提及的是克拉維酸對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用有很大差異，對(duì)金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶和廣泛存在于腸桿菌科細(xì)菌、流感桿菌、淋球菌和卡他布拉漢菌的質(zhì)粒介導(dǎo)的酶有強(qiáng)大的抑制作用；對(duì)肺炎桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌和脆弱類桿菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶也有快速抑制作用；而對(duì)摩根桿菌、雷極桿菌、沙雷菌屬、腸桿菌屬和綠濃桿菌等染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶的抑酶活性則甚差。
總之，通過(guò)克拉維酸對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用，可使頭孢米諾的抗菌譜增廣，抗菌作用顯著加強(qiáng)，從而對(duì)多種產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌產(chǎn)生明顯協(xié)同作用。
靜脈滴注克拉維酸后，迅速分布至各組織體液中，200mg的靜脈劑量可獲得血藥峰濃度11mg/L。給兒童靜脈注射5mg/kg的劑量后，血藥峰濃度為19mg/L?？崭箍诜死S酸的血峰濃度為3.1mg/L，血清半衰期為62.7min，8h尿中排出量為46.0％。難以透過(guò)正常血腦屏障，在腦膜炎病人大量給藥后，腦脊液中濃度可達(dá)1mg/L。靜脈注射克拉維酸200mg后，肺組織中濃度為2.3mg/kg。口服胸水中濃度可為血藥峰濃度的46％-91％，腹水中濃度為血藥濃度的66％。在膽汗，中耳積液和扁桃體中可獲得有交治療濃度。靜脈注射后，骨皮層和海棉層的克拉維酸相當(dāng)濃度分別為2.3mg/kg和1.6mg/kg?？死S酸可透過(guò)胎盤，臍帶血和羊水中皆可測(cè)得本品。故從其藥代特點(diǎn)及組織分布方面講，克拉維酸在體內(nèi)可與頭孢米諾有很好的協(xié)同抗菌作用。
克拉維酸與頭孢米諾聯(lián)合應(yīng)用并無(wú)新的或嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。皮膚反應(yīng)與單獨(dú)用頭孢米諾者相仿，每日應(yīng)用3次250mg的克拉維酸可發(fā)生腹瀉，惡心。
本發(fā)明中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦(Tazobactam，TAZ)是舒巴坦衍生物。為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑，對(duì)臨床上重要的β-內(nèi)酰胺酶如金葡菌產(chǎn)生的青霉素酶，革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的TEM，OXA，SHV，HMS和PSE等質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶和變形桿菌、類桿菌屬、克雷伯菌屬等細(xì)菌所產(chǎn)染色體介導(dǎo)的酶均具較強(qiáng)抑制作用。其抑酶作用優(yōu)于克拉維酸、舒巴坦，且對(duì)部分染色體介導(dǎo)的I型酶也有抑制作用，并具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性，因此深受重視。已有他唑巴坦與哌拉西林(PIP)(1∶8)合劑上市，商品名Zosyn。
他唑巴坦對(duì)PIP耐藥桿菌、奇異變形桿菌、不動(dòng)桿菌等亦有良好抗菌作用，但對(duì)綠膿桿菌等假單孢菌及沙雷菌作用甚微。通常不單獨(dú)作抗菌藥物使用，而僅作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，TAZ能恢復(fù)因產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶而耐藥的金葡菌、流感桿菌、卡他莫拉菌、不桿菌和脆弱類桿菌對(duì)PIP的敏感性。
靜脈給藥時(shí)，他唑巴坦的血藥峰濃度(Cmax)與劑量成正比，分布容積(Vss)和消除半減期也隨劑量的增大而增高。血漿蛋白結(jié)合率分別為20％-30％。肌注(0.25g)后生物利用度為84％，峰濃度(Cmax)7.3mg/L。他唑巴坦在胃腸道、膽囊、膽汁、皮膚、前列腺液中均能達(dá)到較高的濃度。自腦膜炎患者中測(cè)定，TAZ可達(dá)到32.5％。且TAZ穿透率隨劑量增大而提高(23.4％-43.8％)。TAZ有50％-60％以原形經(jīng)腎小管分泌及腎小球?yàn)V過(guò)排出，其余經(jīng)腎外途徑消除。約29.8％的患者TAZ在體內(nèi)水解無(wú)活性代謝產(chǎn)物排出。當(dāng)患者腎功能下降時(shí)，TAZ的半減期均顯著上升，因此當(dāng)內(nèi)生肌酐消除率＜0.33ml/s時(shí)，給藥間期應(yīng)延長(zhǎng)2h，而＜20ml/min時(shí)，給藥間期應(yīng)再延長(zhǎng)2h。肝功能損害對(duì)該品代謝影響較小，可不作劑量調(diào)整。故從其藥代特點(diǎn)及組織分布方面講，他唑巴坦在體內(nèi)可與頭孢米諾有很好的協(xié)同抗菌作用。
經(jīng)體內(nèi)外試驗(yàn)證明，本發(fā)明組合藥物比單一頭孢米諾成分藥物的抗菌活性更強(qiáng)、抗菌譜更廣，結(jié)果見(jiàn)表1～4。
表1各種病原菌對(duì)頭孢米諾、頭孢米諾/克拉維酸(1∶1)敏感性對(duì)比

*耐藥菌表2各種病原菌對(duì)頭孢米諾、頭孢米諾/舒巴坦(1∶1)敏感性對(duì)比

*耐藥菌表3各種病原菌對(duì)頭孢米諾、頭孢米諾/他唑巴坦(2∶1)敏感性對(duì)比

*耐藥菌表4.頭孢米諾、頭孢米諾/克拉維酸(1∶1)、頭孢米諾/舒巴坦(1∶1)、頭孢米諾/他唑巴坦(2∶1)對(duì)細(xì)菌感染小鼠的治療效果

表5.小鼠注射給予頭孢米諾、頭孢米諾/他唑巴坦(2∶1)的急性毒性試驗(yàn)結(jié)果

表5是小鼠注射給予頭孢米諾、頭孢米諾、頭孢米諾/他唑巴坦(2∶1)及頭孢米諾/他唑巴坦(4∶1)后，用Bliss統(tǒng)計(jì)法計(jì)算得到的急性毒性數(shù)據(jù)。用聯(lián)合作用系數(shù)法的Smyth法或Keplinger法對(duì)以上結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，并判斷頭孢米諾/他唑巴坦的急性毒性是其組成成分頭孢米諾、頭孢米諾和他唑巴坦鈉急性毒性的相加作用，即其組成成分頭孢米諾、頭孢米諾和他唑巴坦鈉急性毒性單獨(dú)效應(yīng)的總和。說(shuō)明本發(fā)明藥物組合物的毒性未增加。
本發(fā)明組合藥物的粉針劑或凍干粉針劑由于其主要有效成分為現(xiàn)有抗生素頭孢米諾分別與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑混合而成，特別適用于治療對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感的微生物感染，亦對(duì)一些耐青霉素微生物有效，和單一成分頭孢米諾一樣，可用于敏感菌引起的用于敏感菌所致的下列感染扁桃體、呼吸道、泌尿道、膽道、腹腔、子宮等部位感染，也可用于敗血癥。頭孢米諾組合藥物尤其適用于免疫功能低下的感染疾病，如泌尿道感染、呼吸道感染、淋病等。本發(fā)明組合藥物亦適用于由上述常見(jiàn)病原體引起的動(dòng)物的感染，因而也可用于動(dòng)物感染疾病的治療。
本發(fā)明藥物的單位劑量通常為注射給藥，可作靜脈推注、靜脈滴注或肌肉注射。因注射用頭孢米諾鈉、注射用頭孢米諾鈉、注射用克拉維酸鉀、注射用舒巴坦鈉及注射用他唑巴坦鈉均為已上市藥品，亦可將頭孢米諾和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分別制成的粉針劑，臨床用藥時(shí)再將頭孢米諾的注射劑與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的注射劑按本發(fā)明比例混合后給藥或分別給藥，其中頭孢米諾每日適當(dāng)?shù)目倓┝繛?000毫克。
本發(fā)明藥物的不良反應(yīng)較少發(fā)生，約3.2％的患者有腹瀉，0.4％有惡心，2.3％出現(xiàn)皮膚瘙癢或皮疹，尚有2％-4％的其他不良反應(yīng)。血清轉(zhuǎn)氨酶，BUN，肌酐，堿性磷酸酶和凝血酶原時(shí)間等實(shí)驗(yàn)室異常者為0.4％-4.6％，尚有6.5％的患者直接Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性。由于該制品在糞便中濃度甚低，故其對(duì)腸道菌群影響較小。
臨床應(yīng)注意，對(duì)青霉素和(或)頭孢菌素或β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑有過(guò)敏史者禁用。
總之，由于本發(fā)明組合藥物中的頭孢米諾與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑間具有顯著的協(xié)同作用，能有效抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，有利于頭孢米諾穩(wěn)定發(fā)揮其抗菌作用，能明顯的增強(qiáng)其抗菌活性和抗菌譜。從而有效地解決目前細(xì)菌越來(lái)越多地對(duì)頭孢米諾產(chǎn)生耐藥的問(wèn)題，增強(qiáng)了現(xiàn)有藥物頭孢米諾的臨床療效。本發(fā)明藥物的制備采用的是現(xiàn)有技術(shù)，按無(wú)菌粉針劑制備工藝或凍干粉針制備工藝生產(chǎn)，工藝設(shè)備成熟完善，易于工業(yè)化生產(chǎn)。因本發(fā)明組合藥物的主要成分為已上市藥品，在同一發(fā)明思路指導(dǎo)下，亦可將頭孢米諾和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分別制成的粉針劑，臨床用藥時(shí)再將頭孢米諾的注射劑與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的注射劑按比例混合后給藥或分別給藥，亦可收到良好效果，更易推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉10千克(按頭孢米諾計(jì))與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例2在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉10千克(按頭孢米諾計(jì))與克拉維酸鉀(按活性酸計(jì))20千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例3在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉10千克(按頭孢米諾計(jì))、克拉維酸鉀2千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例4在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉10千克(按頭孢米諾計(jì))、克拉維酸鉀(按活性酸計(jì))10千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例5在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉10千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉2千克(按活性酸計(jì))和混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例6在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉20千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例7在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉5千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
實(shí)施例8在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾酸10千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))和L-精氨酸5.0千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例9在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉5千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
實(shí)施例10在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉10千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉1.25千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例11在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉10千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例12在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾水合物10千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉5千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例13在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉水合物10千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉2.5千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例14在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉10千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例15在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉8千克(按頭孢米諾計(jì))與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑8000支。
實(shí)施例16在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉水合物10千克(按頭孢米諾計(jì))與克拉維酸鉀(按活性酸計(jì))1千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例17在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉10千克(按頭孢米諾計(jì))、克拉維酸鉀2千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例18在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉9千克(按頭孢米諾計(jì))、克拉維酸鉀(按活性酸計(jì))1千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑9000支。
實(shí)施例19在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉水合物7千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉2千克(按活性酸計(jì))和混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑7000支。
實(shí)施例20在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉20千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑20000支。
實(shí)施例21在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾水合物5千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))和L-精氨酸5.0千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
實(shí)施例22在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉10千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例23在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉6千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑6000支。
實(shí)施例24在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉10千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉1.25千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例25在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉10千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例26在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾酸10千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉5千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例27在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉10千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉2.5千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例28在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鈉10千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例29在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用頭孢米諾鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用舒巴坦鈉(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例30在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用頭孢米諾鈉(規(guī)格0.5g/瓶)2支與注射用舒巴坦鈉(規(guī)格1.0g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例31在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用頭孢米諾鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用他唑巴坦鈉(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例32在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用頭孢米諾鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用他唑巴坦鈉(規(guī)格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例33在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用頭孢米諾鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例34在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用頭孢米諾鈉(規(guī)格0.5g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例35在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用頭孢米諾鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例36在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用頭孢米諾鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用舒巴坦鈉(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例37在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用頭孢米諾鈉(規(guī)格0.5g/瓶)2支與注射用舒巴坦鈉(規(guī)格1.0g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例38在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用頭孢米諾鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用他唑巴坦鈉(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例39在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用頭孢米諾鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用他唑巴坦鈉(規(guī)格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例40在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用頭孢米諾鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例41在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用頭孢米諾鈉(規(guī)格0.5g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例42在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用頭孢米諾鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例43在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀9千克(按頭孢米諾計(jì))與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑9000支。
實(shí)施例44在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀水合物10千克(按頭孢米諾計(jì))與克拉維酸鉀(按活性酸計(jì))20千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例45在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀10千克(按頭孢米諾計(jì))、克拉維酸鉀2千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例46在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀10千克(按頭孢米諾計(jì))、克拉維酸鉀(按活性酸計(jì))10千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例47在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀水合物10千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉2千克(按活性酸計(jì))和混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例48在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀20千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑20000支。
實(shí)施例49在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾水合物5千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))和L-精氨酸5.0千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
實(shí)施例50在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀10千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例51在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀5千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
實(shí)施例52在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀10千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉1.25千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例53在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀水合物10千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例54在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀10千克(按頭孢米諾計(jì))與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例55在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀9千克(按頭孢米諾計(jì))與克拉維酸鉀(按活性酸計(jì))3千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑9000支。
實(shí)施例56在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀6千克(按頭孢米諾計(jì))、克拉維酸鉀1千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑60000支。
實(shí)施例57在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀8千克(按頭孢米諾計(jì))、克拉維酸鉀(按活性酸計(jì))1千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑8000支。
實(shí)施例58在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀10千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉2千克(按活性酸計(jì))和混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例59在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀20千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑20000支。
實(shí)施例60在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀5千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
實(shí)施例61在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾酸9千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉1千克(按活性酸計(jì))和L-精氨酸5.0千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑9000支。
實(shí)施例62在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀5千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例63在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀10千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉1.25千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例64在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀8千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑8000支。
實(shí)施例65在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾水合物10千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉5千克(按活性酸計(jì))和碳酸氫鈉5.0千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例66在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀水合物10千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉2.5千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例67在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾鉀10千克(按頭孢米諾計(jì))、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例68在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢米諾水合物5千克(按頭孢米諾計(jì))、舒巴坦鈉2.5千克(按活性酸計(jì))和碳酸氫鈉5.0千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
權(quán)利要求
1.一種抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，其特征在于由頭孢米諾(Cefminox)與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分別按活性酸重量比1-10∶10-1組合而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的混合包括臨床使用時(shí)再按配比將頭孢米諾與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑混合后給藥或分別給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的頭孢米諾為頭孢米諾的堿金屬鹽(包括其水合物)或其游離酸(包括其水合物)加助溶劑的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的頭孢米諾的堿金屬鹽為頭孢米諾鈉(cefminoxsodium)
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的附加劑為L(zhǎng)-精氨酸，或碳酸鈉，或碳酸氫鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑為克拉維酸(Clavulanicacid)或其衍生物，或舒巴坦(Sulbactam)或其衍生物，或他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的克拉維酸衍生物為克拉維酸的堿金屬鹽；所說(shuō)的舒巴坦衍生物為舒巴坦的堿金屬鹽；所說(shuō)的他唑巴坦衍生物為他唑巴坦的堿金屬鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的克拉維酸的堿金屬鹽為克拉維酸鉀所說(shuō)的舒巴坦的堿金屬鹽為舒巴坦鈉；所說(shuō)的他唑巴坦的堿金屬鹽為他唑巴坦鈉。
全文摘要
本發(fā)明抑制β－內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，由第三代頭孢菌素中的頭孢米諾與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑分別按活性酸重量比為1－10∶10－1組合而成。頭孢米諾為頭孢米諾的堿金屬鹽或其游離酸加助溶劑的形式；β－內(nèi)酰胺酶抑制劑為舒巴坦、或克拉維酸、或他唑巴坦或它們的衍生物，如舒巴坦鈉、他唑巴坦鈉、克拉維酸鉀等。除事先混配成組合藥物外，也可在臨床用藥時(shí)將頭孢米諾與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑按配比混合后給藥或分別給藥。本發(fā)明中的β－內(nèi)酰胺酶抑制劑與頭孢米諾間具有顯著的協(xié)同抗菌作用，有效解決了越來(lái)越多的臨床致病菌對(duì)頭孢米諾產(chǎn)生耐藥的問(wèn)題。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1526397SQ03143308
公開(kāi)日2004年9月8日 申請(qǐng)日期2003年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月22日
發(fā)明者周宇, 周 宇 申請(qǐng)人:周宇, 周 宇