專利名稱：鹽酸特拉唑嗪滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體地說是鹽酸特拉唑嗪滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
與良性前列腺增生(BPH)有關(guān)的癥狀涉及膀胱出口阻塞，它包括兩個基本組成部分靜態(tài)部分和動態(tài)部分。靜態(tài)部分是前列腺增大的結(jié)果。一段時間內(nèi)，前列腺會不斷擴大。然而，臨床研究表明，前列腺的大小與BPH癥狀的嚴重性或尿道阻塞的程度無關(guān)。動態(tài)部分是前列腺和膀胱頸平滑肌緊張增加的功能，導致膀胱出口的狹窄。平滑肌緊張是由α1-腎上腺素能受體的交感神經(jīng)刺激作用介導的，該受體在前列腺、前列腺囊的膀胱頸中是豐富的。給予特拉唑嗪后癥狀減輕和尿流速改善與膀胱頸和前列腺中的α1-腎上腺素能受體阻斷所引起的平滑肌松弛有關(guān)。因為在膀胱體中有相對少的α1-腎上腺素能受體，因此特拉唑嗪能夠減輕膀胱出口的阻塞而不影響膀胱的收縮。
特拉唑嗪在1222例具有BPH癥狀的男性患者中進行研究。在三個空白對照研究中，給藥后大約24小時進行癥狀評價和尿流計測量。采用Boyarsky Index對癥狀進行定量。調(diào)查形式評價阻塞(排尿猶豫、不連續(xù)、排尿結(jié)束后滴尿、尿流的大小和壓力損傷、膀胱未完全排空的感受)和刺激(夜尿、白天的尿頻、尿急排尿困難)癥狀，9個癥狀各自按0～3打分，總分數(shù)為27。特拉唑嗪對個體排尿癥狀影響的分析表明，與空白相比，特拉唑嗪明顯改善排尿猶豫、不連續(xù)、尿流的大小和壓力損傷、膀胱未完全排空的感受、排尿結(jié)束后滴尿、白天的尿頻和夜尿。
對排尿的總體功能和癥狀進行了綜合評價，與空白治療的病人相比，用特拉唑嗪治療的病人有明顯(P≤0.001)大的總體改善。
長期試驗中，特拉唑嗪使癥狀和尿流速最大值分數(shù)都有明顯改善，提示特拉唑嗪使平滑肌細胞松弛。盡管阻斷α1-腎上腺素能受體也降低因外周血管阻力增加而引起的高血壓病人的血壓，但血壓正常的BPH男性病人用特拉唑嗪治療時未引起臨床上明顯的血壓降低作用。
在動物中，特拉唑嗪通過減少總外周血管阻力從而使血壓降低。特拉唑嗪的血管舒張、血壓降低作用似乎主要是由α1-腎上腺素能受體阻斷所引起的。在給藥后15分鐘內(nèi)，特拉唑嗪使血壓逐漸降低。
患有輕度(大約77％，舒張壓95～105mmHg)或中度(大約23％，舒張壓105～115mmHg)高血壓的病人，按照5～20mg/天的總劑量，每日一次或兩次給予特拉唑嗪進行臨床試驗。同所有α拮抗劑一樣，因為特拉唑嗪在首次或前幾次給藥后可使血壓急速下降，因此起始劑量為1mg，然后調(diào)整到某一固定劑量或調(diào)整到某一特定血壓終點(通常仰臥位的舒張壓為90mmHg)。
在給藥間期末(通常24小時)測量血壓，結(jié)果顯示，降壓作用持續(xù)整個間期，通常，仰臥位的收縮壓降低比空白大5～10mmHg，舒張壓的降低大3.5～8mmHg。給藥后24小時測量，心率未改變。
引起血壓反應的量與哌唑嗪類似，但低于氫氯噻嗪。
特拉唑嗪小劑量組在統(tǒng)計學上明顯地減少病人的總膽固醇、低密度和極低密度脂蛋白，但對高密度脂蛋白和甘油三酯沒有明顯改變。
男性患者服藥后基本上完全吸收。飯后立即服藥對吸收程度的影響極小，但使血漿濃度達峰時間延遲大約40分鐘。特拉唑嗪的肝首過代謝很小。服藥后約1小時達到峰值，半衰期約為12小時。在年齡對特拉唑嗪藥代動力學影響的研究中發(fā)現(xiàn)，≥70歲和20～39歲年齡的病人，其血漿半衰期分別為14.0和11.4小時。血漿蛋白結(jié)合率為90％～94％。約40％經(jīng)尿排泄，約60％隨糞便排出。目前上市銷售的有片劑和膠囊，臨床用于治療良性前列腺增生癥。也可用于治療高血壓，可單獨使用或與其它抗高血壓藥物如利尿劑或β-腎上腺素能阻滯劑合用。
鹽酸特拉唑嗪味微苦，幾乎無臭，在水中略溶，其片劑或膠囊劑崩解時間長，吸收差，生物利用度低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用不方便，依從性差，影響了鹽酸特拉唑嗪治療作用的發(fā)揮。
本發(fā)明就是通過應用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成鹽酸特拉唑嗪滴丸劑，從而克服鹽酸特拉唑嗪片和膠囊的以上缺陷，使鹽酸特拉唑嗪的治療作用得以充分發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容
通過應用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成的鹽酸特拉唑嗪滴丸不僅具有崩解溶散快，質(zhì)量穩(wěn)定，藥丸體積小，既可以吞服也可以含服，攜帶和服用方便，起效迅速，依從性好，特別適合兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用的特點，而且還具有生產(chǎn)條件和生產(chǎn)設備簡單，生產(chǎn)成本低，與片劑或膠囊劑相比輔料用量減少的優(yōu)點，充分體現(xiàn)了新藥研究開發(fā)以人為本的精神。
為達到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案將1重量份經(jīng)超微粉碎的鹽酸特拉唑嗪細粉加入至5～20重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
本發(fā)明中鹽酸特拉唑嗪(Terazosin Hydrochloride)的化學名稱為1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪鹽酸鹽二水合物，結(jié)構(gòu)式為 分子式為C19H25N5O4·HCl·2H2O，分子量為459.93。
本發(fā)明中的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
本發(fā)明中的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
下面經(jīng)過檢測對照說明本發(fā)明的有益效果一、檢測指標及方法崩解(溶散)時限照崩解時限檢查法(中國藥典2000年版二部附錄XA)檢查。
二、市售鹽酸特拉唑嗪片崩解時間檢測結(jié)果53分鐘三、實例1樣品崩解(溶散)時間檢測結(jié)果3分鐘四、實例2樣品崩解(溶散)時間檢測結(jié)果3分鐘五、實例3樣品崩解(溶散)時間檢測結(jié)果6分鐘六、實例4樣品崩解(溶散)時間檢測結(jié)果9分鐘七、實例5樣品崩解(溶散)時間檢測結(jié)果12分鐘八、實例6樣品崩解(溶散)時間檢測結(jié)果16分鐘具體實施方式
一、實例1處方鹽酸特拉唑嗪 2g聚乙二醇6000 18g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸特拉唑嗪細粉加入至熔融的聚乙二醇6000基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
二、實例2處方鹽酸特拉唑嗪2g聚乙二醇400018g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸特拉唑嗪細粉加入至熔融的聚乙二醇4000基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
三、實例3處方鹽酸特拉唑嗪2g聚乙二醇60008g聚乙二醇400010g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸特拉唑嗪細粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
四、實例4處方鹽酸特拉唑嗪 2g單硬脂酸甘油酯 18g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸特拉唑嗪細粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
五、實例5處方鹽酸特拉唑嗪 2g聚乙二醇6000 13g泊洛沙姆 5g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸特拉唑嗪細粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
六、實例6處方鹽酸特拉唑嗪2g單硬脂酸甘油酯 15g泊洛沙姆3g制成1000粒制法取鹽酸特拉唑嗪和泊洛沙姆經(jīng)超微粉碎過200目篩的混合細粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
權(quán)利要求
1.鹽酸特拉唑嗪滴丸及其制備方法，其特征在于將1重量份經(jīng)超微粉碎的鹽酸特拉唑嗪細粉加入至5～20重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
2.權(quán)利要求1所述的鹽酸特拉唑嗪的分子式為C19H25N5O4·HCl·2H2O，分子量為459.93，結(jié)構(gòu)式為 HCl，2H2O
3.權(quán)利要求1所述的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
4.權(quán)利要求1所述的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本發(fā)明通過應用超微粉碎和滴丸劑生產(chǎn)工藝技術(shù)制成的鹽酸特拉唑嗪滴丸，可以達到提高崩解溶散速度，起效迅速，提高藥物穩(wěn)定性，減少輔料用量，降低生產(chǎn)成本，攜帶和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依從性好，特別適合于兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用。
文檔編號A61K31/517GK1528311SQ03143340
公開日2004年9月15日 申請日期2003年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月27日
發(fā)明者錢進, 許軍, 彭紅, 李平, 朱丹, 劉孝樂, 錢 進 申請人:南昌弘益科技有限公司