專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其是對(duì)促進(jìn)排便及對(duì)與便秘有關(guān)的皮膚粗糙和疙瘩等具有治療效果的藥物組合物。
背景技術(shù)：
便秘是指比健康時(shí)排便次數(shù)和排便量均減少，并由此產(chǎn)生不舒服感的癥狀。用于治療便秘的藥劑包括對(duì)小腸起作用的“急瀉劑”和對(duì)大腸起作用的“緩瀉劑”的兩種藥劑，但一般治療便秘的藥劑主要使用“緩瀉劑”。
另外，瀉藥包括“鹽類瀉藥”，其通過(guò)提高腸內(nèi)的滲透壓而為腸內(nèi)提供水分；“膨脹浸潤(rùn)性瀉藥”，其在腸內(nèi)吸收水分而膨脹；以及“刺激性瀉藥”，其對(duì)腸壁給予刺激等。一般藥物產(chǎn)品主要使用刺激大腸的刺激性瀉藥。
但是，以往提供的緩瀉劑也存在作用過(guò)強(qiáng)的問(wèn)題。便秘與皮膚變粗糙和起疙瘩之間確有一定的關(guān)聯(lián)性。以往治療便秘的藥物大多數(shù)對(duì)與便秘有關(guān)的皮膚變粗糙和起疙瘩具有緩和功效。其作用只是依靠消除便秘，而并沒(méi)有改善便秘起因的功效。
因此，以往治療便秘的藥劑不能完全滿足需求，還需要開發(fā)具有更好治療便秘效果的藥劑。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供具有良好的治療便秘效果和良好的治療與便秘有關(guān)的皮膚變粗糙和起疙瘩等效果的藥劑。
為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明者們進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)組合使用作為已知便秘治療劑或排便促進(jìn)劑的比沙可啶和番瀉葉苷時(shí)，與分別單獨(dú)使用比沙可啶和番瀉葉苷相比，具有更明顯的排泄效果，而且通過(guò)在這些組合物中添加維生素，可以迅速消除與便秘有關(guān)的皮膚變粗糙和起疙瘩等現(xiàn)象，由此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供作為有效成分含有比沙可啶、番瀉葉苷或其鹽、以及維生素的藥物組合物。
具體實(shí)施形式在本發(fā)明的藥物組合物中，作為有效成分使用的化合物是下式(1)表示的比沙可啶化合物。由于該化合物具有直接作用于腸的粘膜以促進(jìn)腸蠕動(dòng)的作用，而作為排便促進(jìn)劑使用。
另外，作為其他有效成分使用的化合物是下式(2)表示的番瀉葉苷的化合物。由于該化合物具有刺激大腸以促進(jìn)大腸蠕動(dòng)的作用，因此可以在自然狀態(tài)下促進(jìn)排便，而被用于便秘癥的治療。也可以使用該番瀉葉苷的鹽如鈣鹽等。
本發(fā)明通過(guò)組合使用用于便秘治療的所述兩種化合物，可得到單獨(dú)使用這兩種化合物時(shí)無(wú)法得到的更明顯的排泄效果。為得到上述效果，所述兩種化合物的混合比例為，相對(duì)于1重量份的比沙可啶，需要0.5～10重量份的番瀉葉苷或其鹽，優(yōu)選1～5重量份的番瀉葉苷或其鹽。
此外，作為本發(fā)明的其他有效成分的維生素，一般使用對(duì)皮膚具有療效的物質(zhì)，例如可使用維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素C、煙酸、維生素H、泛酸等。其中，優(yōu)選對(duì)皮膚炎等炎癥具有治療效果的維生素，具體可舉出維生素B2和B6。
所述維生素的混合量(重量份)是，使用維生素B2時(shí)，相對(duì)于1重量份的比沙可啶，優(yōu)選使用0.05～20重量份的維生素B2，更優(yōu)選0.1～1重量份的維生素B2；而使用維生素B6時(shí)，相對(duì)于1重量份的比沙可啶，優(yōu)選使用0.1～100重量份的維生素B6，更優(yōu)選0.2～5重量份的維生素B6。
本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)將上述三種成分與適當(dāng)?shù)闹苿┨砑觿┙M合來(lái)配制成所需的劑型。作為本發(fā)明藥物組合物的具體劑型的例子，可舉出片劑(包括咀嚼片、泡騰片)、膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、微粒劑、粉劑、含片劑、巧克力糖劑、口服液劑等。這些劑型中可利用適當(dāng)?shù)囊阎苿┨砑觿?。其中特別優(yōu)選腸溶性制劑。
作為本發(fā)明藥物組合物的具體制造方法，可舉出下面的方法。即，在上述比例范圍內(nèi)的比沙可啶、番瀉葉苷或其鹽和指定量的維生素的混合物中，根據(jù)需要加入制劑添加劑，并用常規(guī)方法混合均勻。在該制備方法中所使用的制劑添加劑，例如，用于常規(guī)固體制劑的制劑添加劑為賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、助溶劑、還原劑、緩沖劑、吸附劑、助流劑、防靜電劑、抗氧劑、甜味劑、矯味劑、清涼劑、著色劑、著香劑、香料、芳香劑等。
接著，利用常規(guī)造粒法，將所述混合物制成粉粒。所述的常規(guī)造粒法如利用含有水或有機(jī)溶劑的溶液或分散液的噴霧造粒法、攪拌造粒法、流動(dòng)造粒法、轉(zhuǎn)動(dòng)造粒法、轉(zhuǎn)動(dòng)流動(dòng)造粒法等濕式造粒法，利用粉粒粘合劑的壓緊造粒法等干式造粒法。
而且當(dāng)目標(biāo)劑型為顆粒劑、微粒劑或粉劑時(shí)，通過(guò)直接使用上述粉?；蛘叻鬯檎{(diào)整粒徑，根據(jù)需要篩選配制。另外，目標(biāo)劑型為片劑時(shí)，將從上述方法得到的粉粒，根據(jù)需要進(jìn)一步與制劑添加劑混合后，用常規(guī)方法壓縮成型，根據(jù)需要涂層配制。另外，膠囊劑是通過(guò)將上述粉粒用膠囊充填機(jī)充填在膠囊中制備的。
通過(guò)上述方法制備的本發(fā)明藥物組合物，可作為便秘治療用緩瀉劑有效地使用。該藥物組合物的給藥量，根據(jù)患者的便秘程度、年齡等不同而不同。作為有效成分的比沙可啶，使用劑量為成人每人每天1～20mg左右，番瀉葉苷或其鹽的使用劑量為成人每人每天3～50mg左右，維生素的使用劑量為成人每人每天2～100mg左右，每天分1～3次口服給藥。
在本發(fā)明的藥物組合物中，通過(guò)組合使用比沙可啶和番瀉葉苷或其鹽，得到作為緩瀉劑的更明顯的排泄效果。推測(cè)的原因是所述組合物對(duì)腸粘膜同時(shí)起藥理作用，從而得到相乘的效果，而且番瀉葉苷具有比沙可啶所沒(méi)有的藥理作用，因此治療作用點(diǎn)不同。
另外，在本發(fā)明的藥物組合物中，通過(guò)混合維生素，迅速消除了與便秘有關(guān)的皮膚變粗糙和起疙瘩等，其原因可能與腸內(nèi)細(xì)菌有關(guān)。即，以維生素B2和B6為主的維生素被認(rèn)為是通過(guò)腸內(nèi)細(xì)菌的雙岐桿菌屬生成。因此，據(jù)推測(cè)便秘是由于破壞了腸內(nèi)細(xì)菌的平衡，缺乏維生素造成的。
另一方面，有報(bào)告指出人起疙瘩的癥狀與過(guò)氧化脂質(zhì)有關(guān)。也有報(bào)道認(rèn)為，該過(guò)氧化脂質(zhì)的異常增多與維生素B2的消耗量增多有關(guān)，可能引起了潛在的維生素B2缺乏。換句話說(shuō)，有些人認(rèn)為如果維生素B2等維生素充足，可抑制過(guò)氧化脂質(zhì)的增多，其結(jié)果可提高皮膚變粗糙和起疙瘩的改善效果。
實(shí)施例下面舉出實(shí)驗(yàn)例和試驗(yàn)例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些試驗(yàn)例1維生素的混合效果維生素B2和B6對(duì)皮膚變粗糙癥狀的治療效果，按下述試驗(yàn)方法進(jìn)行研究，作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用老鼠。對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物誘發(fā)與便秘有關(guān)的皮膚變粗糙癥狀比較困難。此外，沒(méi)有同一模型，因此對(duì)單一皮膚炎模型進(jìn)行維生素B2和B6給藥作用的研究。皮膚癥狀的肉眼觀察結(jié)果如表1所示，病理組織學(xué)的檢查結(jié)果如表2所示。
1)對(duì)象動(dòng)物3周齡的CrjCD-1(ICR)系列雄性老鼠2)組的組成①正常飼料-對(duì)照組②缺乏維生素B2和B6的飼料-對(duì)照組③缺乏維生素B2和B6的飼料-維生素B2和B6的低用量給藥組④缺乏維生素B2和B6的飼料-維生素B2和B6的中等用量給藥組⑤缺乏維生素B2和B6的飼料-維生素B2和B6的高用量給藥組3)試驗(yàn)物質(zhì)維生素B2原粉，維生素B6原粉4)試劑羧甲基纖維素鈉，橄欖油，巴豆油5)給藥方法每天一次連續(xù)服用9天6)誘發(fā)皮膚炎把試驗(yàn)物質(zhì)給藥6天后除毛，7天后把溶解在橄欖油中的巴豆油20μl涂在各部位。
7)觀察項(xiàng)目皮膚炎的程度(右耳殼和背部皮膚)，病理組織學(xué)的檢查(右耳殼和背部皮膚)8)觀察皮膚炎發(fā)病后分別在6、12、24、48小時(shí)后觀察9)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)①皮膚癥狀的觀察(皮膚炎發(fā)病后6、12、24、48小時(shí)后)
肉眼觀察右耳殼和背部皮膚的皮膚炎程度的結(jié)果，按下述標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。
0(沒(méi)有變化)1(有些紅斑)2(中等程度的紅斑)3(很嚴(yán)重的紅斑和浮腫)②病理組織學(xué)的檢查(皮膚炎發(fā)病后6、12、24、48小時(shí)后)用顯微鏡檢查中性白細(xì)胞浸潤(rùn)、浮腫、潰瘍、痂皮的程度，按下述標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。
0(沒(méi)有變化)1(有些紅斑)2(中等程度的紅斑)3(很嚴(yán)重的紅斑和浮腫)[試驗(yàn)結(jié)果]皮膚癥狀的肉眼觀察結(jié)果表1

皮膚癥狀的評(píng)價(jià)0(沒(méi)有變化)，1(有些紅斑)，2(中等程度的紅斑)，3(很嚴(yán)重的紅斑和浮腫)*p＜0.05與對(duì)照組(正常飼料)比較，危險(xiǎn)率為5％，有差異(wilcoxon順序和檢定)#p＜0.05與(缺乏維生素B2和B6飼料)比較，危險(xiǎn)率為5％，有差異(wilcoxon順序和檢定)從以上結(jié)果可確認(rèn)，隨著維生素B2和B6給藥量的增多，背部皮膚和耳殼的紅斑程度降低。
病理組織學(xué)的檢查表2

皮膚癥狀的評(píng)價(jià)0(沒(méi)有變化)，1(輕度變化)，2(中等變化)，3(重度變化)用各組3例的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。
*p＜0.05與(缺乏維生素B2和B6飼料)比較，危險(xiǎn)率為5％，有差異(wilcoxon順序和檢定)從以上結(jié)果可確認(rèn)，隨著維生素B2和B6給藥量的增多，背部皮膚和耳殼細(xì)胞浸潤(rùn)以及耳殼浮腫減輕。
如上述結(jié)果所示，對(duì)缺乏維生素B2和維生素B6的老鼠用巴豆油誘發(fā)皮膚炎的模型(實(shí)驗(yàn)品)，口服給藥維生素B2和維生素B6，就會(huì)有效改善皮膚癥狀。因此，判斷在服用便秘治療劑時(shí)同時(shí)服用維生素B2和維生素B6就會(huì)有效改善皮膚癥狀。
實(shí)施例1(a)中心片劑的制作將下表3組成的中心片劑(原片)用5.5mmφ和4.5R的杵制作每片55mg的片劑。該片劑硬度為2.8kgf，分解時(shí)間(試驗(yàn)液；水)為6～8分鐘。
表3

將4.7kg該片劑裝入通氣式平底涂層機(jī)中(Hicoater HCT-48；Freund工業(yè)(株)制)，在給氣溫度50℃、物品溫度45℃、旋轉(zhuǎn)數(shù)16轉(zhuǎn)/分(rpm)條件下，把檸檬酸三乙酯/脂肪酸甘油酯(35/20)的可塑劑液以噴霧速度20g/分鐘噴霧，用58g/分鐘速度布灑羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(商品名AS-MF信越化學(xué)工業(yè)(株)制)/滑石(混合比10/6)的均勻混合粉體，進(jìn)行干式涂層，得到1片67mg的腸溶性薄膜。
(b)糖衣片的制作上述(a)制造的腸溶性薄膜片利用通氣式平底涂層機(jī)(HicoaterHCT-48；Freund工業(yè)(株)制)，用65％蔗糖糖漿，形成每片5mg、膜厚48μm的蔗糖層(薄膜)。而且，用由10％陶土、10％碳酸鈣、5％滑石、5％二氧化鈦、4％阿拉伯樹膠粉末和40％蔗糖等組成的水懸浮液，形成每片35mg的平滑層。最后，用添加焦油色素的65％蔗糖糖漿，形成每片5mg的彩色層，用蠟顯出光澤，得到腸溶性糖衣片。
本發(fā)明的藥物組合物與以往的緩瀉劑等便秘治療劑相比，具有更明顯的排泄效果。因?yàn)楸景l(fā)明的藥物組合物是在以往的緩瀉劑中加入并混合了維生素B2和B6等維生素，因此可以迅速消除與便秘有關(guān)的皮膚變粗糙和起疙瘩。
因此，本發(fā)明的藥物組合物具有對(duì)與便秘有關(guān)的皮膚變粗糙和起疙瘩的治療效果，可作為便秘用藥劑廣泛利用。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其中作為有效成分，所述組合物含有比沙可啶、番瀉葉苷或其鹽以及維生素。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述維生素為維生素B2和/或維生素B6。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，該組合物是緩瀉劑。
全文摘要
本發(fā)明的藥物組合物作為有效成分含有比沙可啶、番瀉葉苷或其鹽、以及維生素，可作為緩瀉劑使用。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1476837SQ03145738
公開日2004年2月25日 申請(qǐng)日期2003年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月10日
發(fā)明者幸田伸子, 末廣義興, 坂井裕貴, 神戶英芳, 小貫洋一, 一, 興, 芳, 貴 申請(qǐng)人:愛(ài)詩(shī)愛(ài)詩(shī)制藥株式會(huì)社