專利名稱：制備莪術(shù)油葡萄糖注射液的改進(jìn)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備莪術(shù)油葡萄糖注射液的改進(jìn)的方法。
背景技術(shù)：
莪術(shù)油是從中藥莪術(shù)中提取的成分，它含有20多種化學(xué)成分，具行氣活血化瘀，清熱消積止痛，去腐生肌的作用。經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)莪術(shù)油具有如下作用1)廣譜抗病原微生物、抗炎作用；2)促進(jìn)機體免疫反應(yīng)增加末梢血白細(xì)胞數(shù)，增強吞噬細(xì)胞的吞噬能力；和3)抗癌作用直接抑制和破壞癌細(xì)胞，但對正常組織無影響?？煞乐螌m頸癌的發(fā)生，抑制組織異常增生，促進(jìn)增生組織萎縮。
現(xiàn)有的莪術(shù)油有多種劑型，如栓劑、膠囊、凍干粉針、片劑及注射液等等，但其中以注射液的使用最為方便，而且效果最明顯?，F(xiàn)有的莪術(shù)油注射液的制備方法大致如下將莪術(shù)油充分乳化以后，與葡萄糖濃配液混合，在稀配以后進(jìn)行粗濾，將獲得的粗濾液經(jīng)過精濾，再經(jīng)過通氮、灌裝、軋蓋、滅菌、檢查、包裝后即獲得最終產(chǎn)品(見

圖1)。然而，經(jīng)此常規(guī)方法所得的莪術(shù)油注射液穩(wěn)定性較差，不容易保存，其中的5-羥甲基糠醛變化較大。因此，存在能獲得穩(wěn)定的、在儲存后不容易發(fā)生化學(xué)或物理變化的莪術(shù)油注射液的方法的需要。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明人發(fā)明了一種方法，所述的方法能有效地改善莪術(shù)油注射液的穩(wěn)定性，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)的制備莪術(shù)油的方法，由所述的方法制得的莪術(shù)油注射液具有良好的穩(wěn)定性，在儲存不同的時間以后，莪術(shù)醇的含量、pH值、色澤、均比較穩(wěn)定，5-羥甲基糠醛變化小。
本發(fā)明的技術(shù)方案包括(1)取莪術(shù)油適量，加入合適量的吐溫-80加熱，充分乳化；(2)取合適量的葡萄糖配成一定濃度的溶液，加入適量的活性炭，攪拌，煮沸一定的時間，過濾；(3)將上述取得的兩液合并后，加入注射用水至近全量及體積比為萬分之一至萬分之十的檸檬酸鈉或體積比為萬分之一至萬分之十的檸檬酸或體積比為萬分之一至萬分之二的EDTA-2Na或其結(jié)合，充分溶解并將pH值調(diào)至3.5-5.0，然后按大容量注射液的生產(chǎn)操作進(jìn)行生產(chǎn)。然后按大容量注射液的生產(chǎn)操作進(jìn)行生產(chǎn)。
優(yōu)選地，所述的檸檬酸鈉或檸檬酸的濃度為萬分之三。
本發(fā)明也涉及由所述的方法生產(chǎn)的莪術(shù)油注射液。
附圖簡述圖1顯示現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于莪術(shù)油注射液的生產(chǎn)流程圖。
圖2顯示本發(fā)明的具有更好穩(wěn)定性的莪術(shù)油注射液的方法的生產(chǎn)流程圖。
具體實施例方式
為了具體描述本發(fā)明，以下以實施例的方式對本發(fā)明具有更好穩(wěn)定性的莪術(shù)油的生產(chǎn)方法進(jìn)行了描述。
實施例1取莪術(shù)油相當(dāng)于莪術(shù)醇1.6g(以莪術(shù)醇含量為100％投料)加入17.6g吐溫-80溫?zé)岢浞秩榛没旌弦海蝗?80g無水葡萄糖配成60％的溶液，加入0.5ml的1％鹽酸及活性炭2g攪拌，煮沸30分鐘，取出，冷卻至50～60℃，過濾去炭得混合液；將上述乳化混合液和去炭混合液合并，加水至近4000ml等分為兩份。
將上述獲得的混合液中的一份的pH值，用5％NACL或HCL調(diào)節(jié)為4.0～4.5，加水至2000ml，粗濾，再過0.45μm及0.22um的濾膜精濾，然后灌裝于100ml的輸液瓶中，通氮氣，壓蓋，在105℃經(jīng)30分鐘滅菌，得注射液批號1中的注射液A。
將上述獲得的混合液中的另一份中加入1g檸檬酸鈉和0.2gEDTA-2Na，溶解，將pH值，用5％NACL或HCL調(diào)節(jié)至4.0～4.5，加水至2000ml，粗濾，過0.45μm的濾膜精濾，灌裝于100ml的輸液瓶中，通氮氣，壓蓋，105℃——30分鐘滅菌，得注射液批號1中的注射液B。
實施例2-5根據(jù)實施例1的生產(chǎn)工藝，按照表1中所用的莪術(shù)油和所用的吐溫的不同，分別生產(chǎn)批號為2-5的A、B兩液。
實施例6本實施例比較了A和B兩樣品多種穩(wěn)定性指標(biāo)的變化。
A、B樣品同時測定滅菌前后的含量，pH值，5-羥甲基糠醛計算滅菌后含量下降的百分?jǐn)?shù)，余下部分一部分在37～40℃恒溫箱中加速，另一部分留樣室中保存，1個月，2個月，3個月，6個月，12個月及18個月同時測定A、B室溫貯存及加速試驗(1個月，2個月，3個月)的樣品的含量，pH值，5-羥甲基糠醛，計算含量下降的百分?jǐn)?shù)。(同時用同一對照品，相同試劑，同時操作可以消除對照品，試劑及操作人員引起的誤差，增加A、B樣品的可比性。)1、滅菌前后變化A、B產(chǎn)品滅菌前后莪術(shù)醇含量變化A、B莪術(shù)油葡萄糖注射液滅菌后莪術(shù)醇含量下降比較，結(jié)果見(表1)。所用莪術(shù)油為浙江瑞安市制藥廠生產(chǎn)，所用吐溫為江蘇晨牌藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，所用檸檬酸鈉為臺山市新寧制藥廠生產(chǎn)，所用EDTA-2Na汕頭光華制藥廠生產(chǎn)。
表1 不同處方的莪術(shù)油葡萄糖注射液滅菌后含量變化

從表1可以看出A產(chǎn)品比B產(chǎn)品滅菌后莪術(shù)醇含量下降幅度大得多，說明B比A穩(wěn)定。
A、B產(chǎn)品滅菌前后pH值變化A、B莪術(shù)油葡萄糖注射液滅菌后溶液的pH值變化，結(jié)果見(表2)表2 不同處方莪術(shù)油葡萄糖注射液滅菌后溶液的pH值變化

從表2可以看出B產(chǎn)品滅菌前后pH值幾乎無變化，A的產(chǎn)品滅菌后pH值稍微下降。
A、B產(chǎn)品滅菌前后5-羥甲基糠醛的變化A、B的莪術(shù)油葡萄糖注射液滅菌前后5-羥甲基糠醛的變化，結(jié)果見(表3)表3 不同處方莪術(shù)油葡萄糖注射液滅菌前后5-羥甲基糠醛值變化

從表3可以看出A的產(chǎn)品滅菌后5-羥甲基糠醛比B產(chǎn)品滅菌后5-羥甲基糠醛升高幅度大。
滅菌前后溶液的色澤滅菌前A、B的產(chǎn)品色澤均為無色，但是A產(chǎn)品滅菌后從無色變?yōu)闃O淡黃色，而B的產(chǎn)品仍為無色。
2、40℃加速的穩(wěn)定性考察A、B產(chǎn)品40℃加速后含量變化情況見表4。
表4 不同處方的莪術(shù)油葡萄糖注射液40℃加速后含量變化

從表4可以看出40℃加速三個月A的產(chǎn)品含量下降在30％左右；B產(chǎn)品含量下降在17％?？梢缘贸鯞的產(chǎn)品遠(yuǎn)比A的產(chǎn)品穩(wěn)定。
A、B產(chǎn)品40℃加速后pH信變化A、B莪術(shù)油葡萄糖注射液40℃加速后溶液的pH值變化，結(jié)果見(表5)表5 不同處方莪術(shù)油葡萄糖注射液40℃加速后溶液的pH值變化

從上表可以看出A、B產(chǎn)品40℃加速后pH值均下降，但是B產(chǎn)品pH值變化很小，仍在4以上，并趨于穩(wěn)定，而A產(chǎn)品pH值變化較大，2個月后均在4以下。
A、B產(chǎn)品40℃加速后5-羥甲基糠醛的變化A、B的莪術(shù)油葡萄糖注射液40℃加速前后5-羥甲基糠醛的變化，結(jié)果見表6。
表6 不同處方莪術(shù)油葡萄糖注射液40℃加速前后5-羥甲基糠醛值變化

從上表可以看出A、B產(chǎn)品40℃加速后5-羥甲基糠醛都升高，但A的產(chǎn)品升高得多，加速2個月后A產(chǎn)品的5-羥甲基糠醛已經(jīng)超過0.3。
3室溫貯藏的穩(wěn)定性考察A、B的產(chǎn)品室溫貯藏后莪術(shù)醇含量的變化A、B的莪術(shù)油葡萄糖注射液室溫貯藏后含量變化比較，結(jié)果見(表7)。
A、B的產(chǎn)品室溫貯藏后5-羥甲基糠醛的變化A、B的莪術(shù)油葡萄糖注射液室溫貯藏后5-羥甲基糠醛的變化，(結(jié)果見表8)
不同處方的莪術(shù)油葡萄糖注射液室貯藏后含量變化(表7)

從表7可以看出1、A產(chǎn)品放置后含量都下降，而B的產(chǎn)品放置的前3個月含量反而升高，上至一定后才開始下降，但下降的速度遠(yuǎn)比A的慢。可以看出B的產(chǎn)品比A的產(chǎn)品穩(wěn)定。
不同處方的莪術(shù)油葡萄糖注射液貯藏后5-羥甲基糠醛的變化，結(jié)果見(表8)

從表8可以看出A、B的產(chǎn)品貯藏后5-羥甲基糠醛值都有升高，但A產(chǎn)品比B產(chǎn)品升高得多得多。
A、B的產(chǎn)品室溫貯藏期pH值變化不同莪術(shù)油葡萄糖注射液室溫貯藏期間溶液的pH值變化，結(jié)果見(表9)表9 不同處方莪術(shù)油葡萄糖注射液室溫貯藏后溶液的pH值變化

從表9可以看出A產(chǎn)品貯藏后pH值均下降較太，但是B產(chǎn)品pH值幾乎無下降。
A、B產(chǎn)品貯藏前后溶液的色澤變化A、B的產(chǎn)品隨著貯藏時間的加長產(chǎn)品的色澤加深。滅菌后A的產(chǎn)品色澤極淡黃色，貯藏一年半后變?yōu)?--5號色；而B的產(chǎn)品滅菌后幾乎無色，貯藏一年半后不大于1號色。
溶血實驗我們對1、2、3、4、5，共5個批號A、B的產(chǎn)品(包含了所用的5個批號的油)進(jìn)行溶血試驗，結(jié)果均為陰性。
小鼠的毒性試驗申請人檢測了1、2、3、共3批的毒性，結(jié)果均合格。
輔料對莪術(shù)油含量測定的影響按常規(guī)方法和本發(fā)明方法配置的二種莪術(shù)油葡萄糖注射液對照液A、B。
1)按本發(fā)明方法配成不含莪術(shù)油及葡萄糖的空白溶液。
2)按中國藥典2000年版二部莪術(shù)油葡萄糖注射液含量測定項下的方法對A、B及空白溶液進(jìn)行含量測定。
3)測定A、B樣品含量一致，而空白溶液在520mn處沒有紫外吸收。說明輔料對莪術(shù)油葡萄糖含量測定沒有影響。
從上面的結(jié)果可以看出A、B兩產(chǎn)品溶血、毒性無差異，從產(chǎn)品滅菌后，室溫貯存及40℃加速試驗結(jié)果都可以看出B比A優(yōu)越；同時，從穩(wěn)定性考察看出B的樣品存放一年之內(nèi)含量變化不大，一年后含量下降比較大，不同的莪術(shù)油產(chǎn)品下降的速度也不一樣，有些莪術(shù)油產(chǎn)品下降得快，有些莪術(shù)油產(chǎn)品下降得慢，就我們試的5種莪術(shù)油產(chǎn)品按最不穩(wěn)定的000801油只要滅菌后含量能達(dá)90％，放置一年半后仍在合格范圍。
應(yīng)該理解本發(fā)明方法可以在一定范圍內(nèi)有變化和修改。因此要指出前述的附圖和說明不是要限制本發(fā)明，而是起說明作用，限定本發(fā)明的是本發(fā)明的權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)莪術(shù)油的改進(jìn)的生產(chǎn)方法，所述的方法包括以下步驟(1)取莪術(shù)油適量，加入合適量的吐溫-80加熱，充分乳化；(2)取合適量的葡萄糖配成一定濃度的溶液，加入適量的活性炭，攪拌，煮沸一定的時間，過濾；其特征在于在將上述取得的兩液合并后，加入注射用水至近全量及體積比為萬分之一至萬分之十的檸檬酸鈉或體積比為萬分之一至萬分之十的檸檬酸或體積比為萬分之一-萬分之二的EDTA-2Na或其結(jié)合，充分溶解并將pH值調(diào)至3.5-5.0，然后按大容量注射液的生產(chǎn)操作進(jìn)行生產(chǎn)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的檸檬酸鈉或檸檬酸的濃度為以體積百分比計萬分之三。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法生產(chǎn)的莪術(shù)油注射液。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備一種制備莪術(shù)油葡萄糖注射液的改進(jìn)的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案包括取莪術(shù)油適量，加入合適量的吐溫－80加熱，充分乳化；取合適量的葡萄糖配成一定濃度的溶液，加入適量的活性炭，攪拌，煮沸一定的時間，過濾；將合并前面所取得的兩種液體，加入注射用水至近全量及以體積百分比萬分之三－萬分之十的檸檬酸鈉或檸檬酸、以體積百分比計萬分之一－萬分之二的EDTA－2Na溶解并將pH值調(diào)節(jié)為至一定的值3.5－5.0，然后按大容量注射液的生產(chǎn)操作進(jìn)行生產(chǎn)。本發(fā)明還涉及由上述的方法制備的莪術(shù)油注射液。由本發(fā)明方法獲得的莪術(shù)油注射液穩(wěn)定性較現(xiàn)有技術(shù)更好。
文檔編號A61K9/10GK1546068SQ0314610
公開日2004年11月17日 申請日期2003年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月22日
發(fā)明者謝偉宏, 葉建山, 劉學(xué)華, 陳茂如 申請人:麗珠集團利民制藥廠