專利名稱：含道拉菌素類抗寄生蟲藥物的長(zhǎng)效注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種獸用抗寄生蟲長(zhǎng)效注射劑，組成制劑的活性成份為阿維菌素或道拉菌素或莫西菌素，分散介質(zhì)主要是1，2-丙二醇或丙三醇和水；制劑中還可加入其它驅(qū)蟲藥組成復(fù)方長(zhǎng)效注射劑，本劑用于動(dòng)物蠕蟲病、外寄生蟲病防治，皮下注射或肌肉注射，一次用藥，藥效維持時(shí)間可達(dá)30～50天或更長(zhǎng)。
背景技術(shù)：
1、阿維菌素(abamectin)、伊維菌素(ivermectin)、道拉菌素(doramectin)或莫西菌素(moxidectin)是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗寄生蟲藥物，對(duì)寄生于動(dòng)物的體內(nèi)線蟲、外寄生蟲有很高的驅(qū)殺活性，是現(xiàn)階段抗寄生蟲藥物中活性最高的藥物，以0.2mg/kgb.w.用藥即可達(dá)到95％以上的驅(qū)蟲效果。其如此高的活性是制備長(zhǎng)效注射劑的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。
2、阿維菌素或道拉菌素或莫西菌素對(duì)線蟲或外寄生蟲的蟲卵幾乎無(wú)驅(qū)殺活性，并且對(duì)幼蟲的驅(qū)殺活性不如成蟲，因此，含阿維菌素或道拉菌素或莫西菌素的制劑，其一次用藥后的藥效維持時(shí)間如不能長(zhǎng)于寄生蟲的發(fā)育周期，則往往需二次或多次用藥，才可能達(dá)到理想的驅(qū)殺效果；動(dòng)物(如牛、羊)生長(zhǎng)的環(huán)境也往往使動(dòng)物反復(fù)感染寄生蟲。因此，將阿維菌素或道拉菌素或莫西菌素類抗寄生蟲藥物制備成長(zhǎng)效制劑是十分有意義的。
3、阿維菌素或道拉菌素或莫西菌素是一種水溶性很低的抗寄生蟲藥物，它們?cè)?0℃水中的溶解度為8ppm左右，如此低的疏水性是其適于制備長(zhǎng)效注射劑的重要化學(xué)基礎(chǔ)。
4、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床試驗(yàn)表明，阿維菌素或道拉菌素或莫西菌素抗寄生蟲的有效血藥濃度或組織濃度為0.5～1μg/L，比其在水中的溶解度低幾千倍，這同樣是阿維菌素或道拉菌素或莫西菌素適于制備長(zhǎng)效注射劑的重要藥學(xué)基礎(chǔ)。
5、基于以上幾點(diǎn)可見，由于實(shí)際需要及阿維菌素、道拉菌素、莫西菌素本身的生物學(xué)及化學(xué)方面的特性，人們對(duì)制備含阿維菌素類藥物(包括阿維菌素、伊維菌素、道拉菌素等)的長(zhǎng)效制劑進(jìn)行了廣泛的研究，并已有產(chǎn)品問世，如澆潑劑，其藥效維持時(shí)間可達(dá)20天左右；含PVP的注射劑，其藥效維持時(shí)間可達(dá)14～18天左右；含氫化蓖麻油的注射劑，其藥效維持時(shí)間可達(dá)50天左右，還有用乙交酯/丙交酯共聚物為載體制備的長(zhǎng)效注射劑，其藥效維持時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)100天左右；用蓖麻油為主體制備的油劑注射劑藥效維持時(shí)間可達(dá)30天以上；用明膠或聚乳酸等載體材料為包埋介質(zhì)制備的含阿維菌素類的脈沖式釋放的注射劑，一次用藥，藥物在體內(nèi)可多次間斷性釋放，防治期可達(dá)120天或更長(zhǎng)。
6、本發(fā)明的長(zhǎng)效注射劑是在中國(guó)專利0310458.5、02153425.X、0313064101、03138019.0、02117212.9和CN1421199A等專利的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步的詳細(xì)描述了以1，2-丙二醇為主要介質(zhì)來(lái)制備含阿維菌素或道拉菌素或莫西菌素的長(zhǎng)效注射劑，本制劑特點(diǎn)在于(1)、它是一種混懸劑；(2)、優(yōu)化的制備方法為微粉結(jié)晶法；(3)、可加入PVP、PEG、HCO等緩釋載體材料，或?qū)⒒钚猿煞菖c氫化蓖麻油組合成固體分散體后再分散(懸浮)于制劑介質(zhì)中，使之緩釋效果更優(yōu)秀；(4)、該緩釋制劑持效期可達(dá)30～50天，特別適用于育肥豬、育肥牛和育肥羊的驅(qū)蟲。(5)、該制劑易制備，生產(chǎn)設(shè)備十分簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低。穩(wěn)定性好，生物相容性好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明制劑組成及制備方法如下(1)、制劑組成a、道拉菌素類抗寄生蟲藥物 0.5～20％(W/V)b、緩釋載體材料0～15％(W/V)c、其它驅(qū)蟲藥 0～30％(W/V)d、局部止痛劑 0～2％(W/V)e、1，2-丙二醇 至100％(V/V)f、還可加入少量的注射用水或丙三醇和水g、還可加入適量的助懸劑(2)、制備方法方法a將道拉菌素類抗寄生蟲藥物和緩釋載體材料(也可不加)用低沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑和1，2-丙二醇(也可不加)溶解，之后在攪拌條件下冷卻，加或不加1，2-丙二醇，減壓或常壓條件下，除去低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，之后加入1，2-丙二醇至終體積。必要時(shí)可加少量的水或丙三醇和水。
方法b將道拉菌素類抗寄生蟲藥物與緩釋載體材料組合，制備成固體分散體微粉，再將該固體分散體微粉分散于1，2-丙二醇中，必要時(shí)可加入少量的水或丙三醇和水。
方法c將已微粉化(細(xì)度＜70μm)的道拉菌素類抗寄生蟲藥物分散于含或不含緩釋載體材料或助懸劑的1，2-丙二醇介質(zhì)中。均質(zhì)化，即得。必要時(shí)可加入少量的丙三醇和水。
方法d將道拉菌素類抗寄生蟲藥物與疏水性緩釋載體材料一起用親水性溶劑溶解或熔化(在加熱或不加熱條件下)，之后與水混合，待活性成份與疏水性緩釋載體材料(如氫化蓖麻油或乙基纖維素)凝聚成固體分散體后，離心或過濾，取固體物，加入1，2-丙二醇或丙三醇，研磨至固體分散體細(xì)度＜80μm時(shí)，加入1，2-丙二醇或丙三醇和水至終體積。
所述的緩釋載體材料和助懸劑包括甘油脂肪酸酯類、松香酯類、纖維素衍生物、分子量大于1000的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選的緩釋載體材料和助懸劑包括氫化蓖麻油(HCO)、乙基纖維素(EC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)，在制劑中它們可一種以上一起使用。
所述的其它驅(qū)蟲藥包括鹽酸左旋咪唑、丙硫咪唑亞砜、奧芬噠唑、環(huán)丙胺嗪、除蟲脲、殺鈴脲、吡蟲啉、氟蟲腈、氯氫碘柳胺或氯氫碘柳胺納、碘醚柳胺。有機(jī)磷類驅(qū)蟲藥。
所述的低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑包括乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷。
所述的局部止痛劑包括苯甲醇、三氯叔丁醇、普魯卡因、丁卡因、利多卡因。
優(yōu)選的制劑組成、制備方法和使用方法如下制劑(1)制劑組成a、阿維菌素或道拉菌素 1～10％(W/V)b、HCO 1～5％(W/V)c、1，2-丙二醇 至100％(V/V)d、必要時(shí)可加入10～30％的水和丙三醇制備方法取活性成份和HCO，在加熱條件下，用4倍量(W/V)左右的乙醇或其它溶劑，溶解活性成份和熔化HCO，之后在35℃以下條件下攪拌，優(yōu)選采用磁力攪拌，加入部分1，2-丙二醇，繼續(xù)攪拌，在減壓或常壓條件下除去乙醇，之后加入1，2-丙二醇至終體積，即得。
使用方法本劑適用于動(dòng)物寄生蟲病防治，可肌肉注射或皮下注射，給藥劑量為0.2～3mg/kg b.w.。適宜的給藥劑量為0.4～1mg/kg b.w.，最適劑量為0.6～0.8mg/kg b.w。一次用藥藥效持續(xù)時(shí)間可達(dá)40～50天。
制劑(2)制劑組成a、阿維菌素或道拉菌素 1～10％(W/V)b、1，2-丙二醇 至100％(V/V)
c、必要時(shí)加入10～30％(V/V)水和丙三醇制備方法將活性成份在加熱條件下用乙醇或其它助溶劑溶解，之后冷卻并攪拌，加入1，2-丙二醇，繼續(xù)攪拌，除去乙醇，之后加入剩余介質(zhì)至終體積。
使用方法本劑適用于動(dòng)物寄生蟲病防治，可肌肉注射或皮下注射，給藥劑量為0.2～3mg/kg b.w.。適宜的給藥劑量為0.4～1mg/kg b.w.，最適劑量為0.6～0.8mg/kg b.w。一次用藥，藥效持續(xù)時(shí)間可達(dá)30～45天。
制劑(3)制劑組成a、阿維菌素或道拉菌素或莫西菌素 1～10％(W/V)b、HCO或EC或EC/HCO 1～5％(W/V)c、1，2-丙二醇或/和水/丙三醇組合物至100％(V/V)制備方法在加熱條件下，將活性成份與HCO或與EC或與HCO/EC用親水性溶劑(如N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮或乙醇等)溶解或熔化，之后與水混合，待活性成份與疏水性緩釋載體材料凝聚成固體分散體后，離心或過濾，取固體物，加入1，2-丙二醇或丙三醇，研磨至固體分散體細(xì)度＜80μm時(shí)，加入1，2-丙二醇或丙三醇和水或丙三醇/水/1，2-丙二醇至終體積。
上述制劑(1)、制劑(2)和制劑(3)中還可加入5～20％(W/V)的鹽酸左旋咪唑、5～20％(W/V)的鹽酸左旋咪唑和5～20％(W/V)的丙硫咪唑亞砜微粉、10～20％(W/V)的丙硫咪唑亞砜微粉、5～20％(W/V)的鹽酸左旋咪唑和奧芬噠唑微粉、8～20％(W/V)的氯氫碘柳胺微粉、10～20％(W/V)的殺鈴脲微粉或除蟲脲微粉或氟蟲腈或環(huán)丙胺嗪或敵克珠利微粉、10～30％(W/V)的有機(jī)磷類驅(qū)蟲藥；優(yōu)選的有機(jī)磷類驅(qū)蟲藥包括蠅毒磷、倍硫磷、辛硫磷、馬拉硫磷、哈樂松、萘磷、敵百蟲、敵敵畏、毒死卑。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明制劑，但實(shí)例不限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍，即本發(fā)明的權(quán)利要求范圍不僅限于實(shí)例。
實(shí)例1含道拉菌素3.2％的注射劑取細(xì)度小于75μm的道拉菌素/HCO(1∶0.6)固體分散體微粉5g，加入1，2-丙二醇10ml浸潤(rùn)，之后加水/丙三醇(1∶1)30ml，混勻后加入1，2-丙二醇至100ml，即得。本劑用于豬、牛、羊等動(dòng)物寄生蟲病防治，皮下或肌肉注射1～1.2ml/40～60公斤體重。
實(shí)例2、含阿維菌素3.5％的注射劑取阿維菌素1g，HCO 0.3g，加入5ml左右的乙醇，于90℃左右，使阿維菌素基本溶解和HCO完全熔化，于室溫條件下磁力攪拌，并加入1，2-丙二醇(最好是冷的1，2-丙二醇)5～7ml，待乙醇除去后，加入1，2-丙二醇至終體積。
實(shí)例3、含阿維菌素5％的注射劑取2g阿維菌素/HCO(1∶1)固體分散體微粉(細(xì)度＜150μm)，加5升1，2-丙二醇，浸潤(rùn)后過膠體磨，研磨，使之細(xì)度小于80μm，加入1，2-丙二醇至終體積。
實(shí)例4、含阿維菌素1.5％、鹽酸左旋咪唑14％的注射劑取15g阿維菌素、15g HCO，在加熱條件下加乙醇溶解，之后于室溫條件下攪拌，加入500ml冷的(0℃左右)1，2-丙二醇，繼續(xù)攪拌，3-5分鐘后，加入140g鹽酸左旋咪唑，繼續(xù)攪拌，并除去乙醇，再加入1，2-丙二醇至1000ml，均質(zhì)化，即得。
本劑用于動(dòng)物寄生蟲病防治，20公斤體重皮下或肌肉注射本劑0.8～1ml。
實(shí)例5、含阿維菌素1.5％、丙硫咪唑亞砜20％的注射劑取1.5g阿維菌素，用乙醇溶解，加入冷的1，2-丙二醇攪拌，除去乙醇，加入20g丙硫咪唑亞砜微粉(細(xì)度＜35μm)，均質(zhì)化后加入1，2-丙二醇至終體積。
本劑用于動(dòng)物寄生蟲病防治，皮下注射1ml/20～25公斤體重。
實(shí)例6、含阿維菌素2.5％、奧芬噠唑20％的注射劑取2.5g阿維菌素，用乙醇溶解，加入冷的1，2-丙二醇攪拌，除去乙醇，加入20g奧芬噠唑微粉(細(xì)度＜35μm)，均質(zhì)化后加入1，2-丙二醇至終體積。
本劑用于動(dòng)物寄生蟲病防治，20～40公斤體重注射1ml。
實(shí)例7、含道拉菌素1.8％、奧芬噠唑20％的注射劑取道拉菌素/HCO(1∶0.4)固體分散體微粉(細(xì)度＜70μm)26g，奧芬噠唑微粉200g，加1，2-丙二醇至1000ml，均質(zhì)化，即得。
實(shí)例8、含阿維菌素1.8％、鹽酸左旋咪唑14％、丙硫咪唑亞砜20％的注射劑取阿維菌素微粉18g、PVP 40g、丙硫咪唑亞砜微粉200g、鹽酸左旋咪唑140g，加入1，2-丙二醇400ml，均質(zhì)化，加入水/丙三醇至終體積。
本劑用于動(dòng)物寄生蟲病防治，20～30公斤體重皮下注射本劑1ml。
實(shí)例9、本實(shí)例是實(shí)例3制劑在綿羊體內(nèi)的血藥濃度測(cè)定(1)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及用藥情況選健康綿羊，隨機(jī)分三組，每組5只羊。第一組皮下注射實(shí)例3制劑，給藥劑量為1mg/kg b.w.；第二組為對(duì)照組A，皮下注射市售1％阿維菌素注射液(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)新技術(shù)開發(fā)總公司生產(chǎn)批號(hào)991221)，按通常劑量給藥，即0.2mg/kg b.w.；第三組為對(duì)照組B，皮下注射市售1％阿維菌素注射液(批號(hào)991221，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)新技術(shù)開發(fā)總公司生產(chǎn))，以1mg/kg b.w.劑量給藥。
(2)、血藥濃度分析定時(shí)靜脈采血分離血漿，用甲醇沉淀蛋白和萃取活性成份，用C18相柱純化樣品，經(jīng)熒光衍生化后進(jìn)行熒光高效液相色譜分析，給藥后不同時(shí)間血藥濃度(μg/ml)見下表

注表中血藥濃度值為每組5只羊的平均測(cè)定值
權(quán)利要求
1.一種獸用抗寄生蟲長(zhǎng)效注射劑，其特征在于組成制劑的活性成份阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin，制劑組成及制備方法如下(1)、制劑組成a、活性成份 0.5～20％(W/V)b、緩釋載體材料 0～15％(W/V)c、其它驅(qū)蟲藥 0～30％(W/V)d、局部止痛劑 0～2％(W/V)e、1，2-丙二醇 至100％(V/V)f、還可加入少量的注射用水或丙三醇和水g、還可加入適量的助懸劑(2)、制備方法方法a將活性成份和緩釋載體材料(也可不加)用低沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑和1，2-丙二醇(也可不加)溶解，之后在攪拌條件下冷卻，加或不加1，2-丙二醇，減壓或常壓條件下，除去低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，之后加入1，2-丙二醇至終體積。必要時(shí)可加少量的水或丙三醇和水。方法b將活性成份與緩釋載體材料組合，制備成固體分散體微粉，再將該固體分散體微粉分散于1，2-丙二醇中，必要時(shí)可加入少量的水或丙三醇和水。方法c將已微粉化(細(xì)度＜70μm)的活性成份分散于含或不含緩釋載體材料或助懸劑的1，2-丙二醇介質(zhì)中。均質(zhì)化，即得。必要時(shí)可加入少量的丙三醇和水。方法d將活性成份與疏水性緩釋載體材料一起用親水性溶劑溶解或熔化(在加熱或不加熱條件下)，之后與水混合，待活性成份與疏水性緩釋載體材料凝聚成固體分散體后，離心或過濾，取固體物，加入1，2-丙二醇或丙三醇，研磨至固體分散體細(xì)度＜80μm時(shí)，加入1，2-丙二醇或丙三醇和水至終體積。
2.按權(quán)利要求1所述，其特征在于(1)、所述的緩釋載體材料和助懸劑包括丙三醇脂肪酸酯類、松香酯類、纖維素衍生物、分子量大于1000的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮。(2)、所述的其它驅(qū)蟲藥包括鹽酸左旋咪唑、丙硫咪唑亞砜、奧芬噠唑、環(huán)丙胺嗪、除蟲脲、殺鈴脲、吡蟲啉、氟蟲腈、氯氫碘柳胺或氯氫碘柳胺納、碘醚柳胺有機(jī)磷類驅(qū)蟲藥物。(3)、所述的低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑或親水性溶劑包括乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜。(4)、所述的局部止痛劑包括苯甲醇、三氯叔丁醇、普魯卡因、丁卡因、利多卡因。
3.按權(quán)利要求2所述，其特征在于優(yōu)選的緩釋載體材料和助懸劑包括氫化蓖麻油(HCO)、乙基纖維素(EC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)，在制劑中它們可一種或一種以上一起使用。
4.、按權(quán)利要求1～3所述，其特征在于優(yōu)選的制劑組成與制備方法如下(1)、制劑組成a、活性成份 1～10％(W/V)b、HCO或HCO/EC 1～5％(W/V)c、1，2-丙二醇或/和水/丙三醇組合物至100％(V/V)(2)、制備方法取活性成份和HCO或HCO和EC，在加熱條件下，用4倍量(W/V)左右的乙醇或其它低沸點(diǎn)溶劑溶解活性成份和熔化HCO和/或EC，之后在35℃以下條件下攪拌，優(yōu)選采用磁力攪拌，加入部分1，2-丙二醇，繼續(xù)攪拌，在減壓或常壓條件下除去乙醇或其它低沸點(diǎn)溶劑，之后加入1，2-丙二醇或/和水/丙三醇組合物至終體積，即得。
5.按權(quán)利要求1～3所述，其特征在于優(yōu)選的制劑組成與制備方法如下(1)、制劑組成a、活性成份 1～10％(W/V)b、1，2-丙二醇至 100％(W/V)c、必要時(shí)加入10～30％(V/V)水和丙三醇(2)、制備方法將活性成份在加熱條件下用乙醇或其它低沸點(diǎn)溶劑溶解，之后冷卻并攪拌，加入1，2-丙二醇，繼續(xù)攪拌，除去乙醇或其它低沸點(diǎn)溶劑，之后加入剩余介質(zhì)至終體積。
6.按權(quán)利要求1～3所述，其特征在于優(yōu)選的制劑組成與制備方法如下(1)、制劑組成a、活性成份 1～10％(W/V)b、HCO或EC或EC/HCO 1～5％(W/V)c、1，2-丙二醇或/和水/丙三醇組合物至100％(V/V)(2)、制備方法在加熱條件下，將活性成份與HCO或與EC或與HCO/EC用親水性溶劑(如N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮或乙醇等)溶解或熔化，之后與水混合，待活性成份與疏水性緩釋載體材料凝聚成固體分散體后，離心或過濾，取固體物，加入1，2-丙二醇或丙三醇，研磨至固體分散體細(xì)度＜80μm時(shí)，加入1，2-丙二醇或丙三醇和水或丙三醇/水/1，2-丙二醇至終體積。
7.按權(quán)利要求4～6所述的制劑，其特征在于所述的活性成份包括阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin。
8.按權(quán)利要求4～6所述的制劑，其特征在于制劑中阿維菌素或道拉菌素或莫西菌素(活性成份)的適宜含量為2～6％(W/V)，最適含量為3～4％(W/V)；HCO的適宜含量為1.2～2.5％(W/V)，最適含量為1.4～1.8％(W/V)。
9.按權(quán)利要求4～6所述，其特征在于所述的制劑適用于動(dòng)物寄生蟲病防治，可肌肉注射或皮下注射，也可經(jīng)口給藥，優(yōu)選皮下注射給藥，給藥劑量為0.2～3mg/kg b.w.；適宜給藥劑量為0.4～1mg/kg b.w.，最適給藥劑量為0.6～0.8mg/kg b.w.；一次用藥的藥效持續(xù)時(shí)間可達(dá)30～50天或更長(zhǎng)。
10.按權(quán)利要求4～6所述，其特征在于(1)、制劑中還可加入5～16％(W/V)的鹽酸左旋咪唑，或5～16％的鹽酸左旋咪唑和5～16％的丙硫咪唑亞砜微粉或奧芬噠唑微粉。(2)、制劑中還可加入10～20％(W/V)的丙硫咪唑亞砜微粉或奧芬噠唑微粉或氯氫碘柳胺微粉。(3)、制劑中還可加入10～20％(W/V)的殺鈴脲微粉或除蟲脲微粉或氟蟲腈或環(huán)丙胺嗪或敵克珠利微粉。(4)、制劑中還可加入10～30％(W/V)的有機(jī)磷類驅(qū)蟲藥，優(yōu)選的有機(jī)磷類驅(qū)蟲藥包括蠅毒磷、倍硫磷、辛硫磷、馬拉硫磷、哈樂松、萘磷、敵百蟲、敵敵畏、毒死卑。
全文摘要
本發(fā)明是一種獸用抗寄生蟲長(zhǎng)效注射劑，組成制劑的活性成分為阿維菌素、道拉菌素等，分散介質(zhì)為1，2－丙二醇，也可加入少量的水或水/丙三醇組合物，也可加入緩釋載體材料和助懸劑及局部止痛劑。本劑特點(diǎn)是1.活性成分以微粉狀態(tài)或以活性成分/氫化蓖麻油固體分散體微粒狀態(tài)分散于1，2－丙二醇中。2.本劑用于動(dòng)物寄生蟲病防治，皮下注射，一次用藥，藥效期可達(dá)30～50天或更長(zhǎng)。
文檔編號(hào)A61P33/00GK1565470SQ03146318
公開日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2003年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月10日
發(fā)明者王玉萬(wàn), 潘貞德, 戴曉曦, 薛彥 申請(qǐng)人:王玉萬(wàn)