專利名稱：含瓦爾沙登和氫氯噻嗪的固體口服劑量形式的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含瓦爾沙登(valsartan)的固體口服劑量形式、尤其是含瓦爾沙登和氫氯噻嗪(HCTZ)的固體口服劑量形式，以及形成該劑量形式的方法。
背景技術：
已知血管緊張素II受體拮抗劑-瓦爾沙登-在治療充血性心力衰竭和降低血壓方面有效，不論年齡、性別或種族如何，對它的耐受性也很好。還已知它與HCTZ結合可治療高血壓。
口服片劑或膠囊形式的這類藥劑比非腸道施藥(例如靜脈內或肌內)具有某些優(yōu)勢人們認為需要用引起疼痛的注射制劑治療的疾病比可用口服劑量形式治療的病更嚴重。但是，口服制劑的主要優(yōu)點在于適合病人自己施藥，而非腸道制劑在大多數情況下不得不由醫(yī)師或護理人員幫助施藥。
然而，瓦爾沙登難于配制，所以迄今還不能以可靠而實用的方法制備片劑形式的口服制劑。
膠囊不合適，因為必須應用大膠囊以容納有效量的活性劑，就瓦爾沙登而言，它是低密度物質，因而體積很大。

發(fā)明內容
我們現已發(fā)現，可采用可靠而實用的方法生產的含任選與HCTZ組合的瓦爾沙登或其藥物上可接受的鹽的固體口服劑量形式，該固體口服劑量形式相對于應用的活性劑的量來說較小。就給定活性劑的量而言，所述固體口服劑量形式小于該活性物質的任何已知制劑。
本發(fā)明提供了固體口服劑量形式，它包括
a)含有效量瓦爾沙登或其藥物上可接受的鹽的活性劑，以及b)適于通過壓制方法制備固體口服劑量形式的藥物上可接受的添加劑。
優(yōu)選地，其中該活性劑的存在量基于該固體口服劑量形式的總重量高于35wt％，優(yōu)選高于50wt％。特別地，活性劑的存在量可以是45～65wt％，例如57～62wt％。
本發(fā)明的固體口服劑量形式保證以小于迄今活性劑給定單位劑量的可能形式的口服形式施用活性物質。此外，所得口服劑量形式在生產過程中和貯存期間都是穩(wěn)定的，例如在常規(guī)包裝如密封鋁泡罩包裝中可貯存2年。
“有效量”表示阻止或減輕受治療疾病的進程或者全部或部分地治愈或治標地作用于疾病所需活性劑的量。這種量可容易地由本領域技術人員通過常規(guī)試驗而沒有過度負擔下確定。
在其中該活性劑全部由瓦爾沙登或其藥物上可接受的鹽構成的本發(fā)明的固體口服劑量形式中，如果該活性劑的存在量為10～250mg，更優(yōu)選為40～160mg，最優(yōu)選為40～80mg，例如40、80或160mg，就是優(yōu)選的。
活性劑瓦爾沙登特別適于同其它活性劑(如HCTZ)組合。
因此，在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了上文所述的固體口服劑量形式，它另外還包含作為活性劑成分的HCTZ。
已發(fā)現，劑量范圍約為10～250mg的瓦爾沙登或其藥物上可接受的鹽與劑量范圍約為6～60mg的氫氯噻嗪結合后，適于更有效地治療高血壓。發(fā)現在結合的活性劑的這些劑量范圍下，瓦爾沙登將升高的血壓降至正常值的效果比它在單一療法中相同劑量范圍下使用時的效果更大。此外，當將氫氯噻嗪與瓦爾沙登結合施用時，該利尿劑與所示劑量范圍下單一療法相比更為有效。特別合適的劑量范圍是約50～100mg瓦爾沙登或其藥物上可接受的鹽以及約10～30mg氫氯噻嗪。更優(yōu)選的單位劑量是約80mg瓦爾沙登和12.5mg或25mg氫氯噻嗪以及160mg瓦爾沙登和12.5mg或25mg氫氯噻嗪。瓦爾沙登或其藥物上可接受的鹽與氫氯噻嗪的重量比為約1∶6～約42∶1，更優(yōu)選為2∶1～13∶1，最優(yōu)選為2∶1～10∶1。
本發(fā)明特別涉及一種固體口服劑量形式，它含作為活性劑a)的單位劑量約10～250mg、尤其約50～100mg的瓦爾沙登或其藥物上可接受的鹽；以及單位劑量約6～60mg、尤其約10～30mg的氫氯噻嗪。
一個特別優(yōu)選的本發(fā)明實施方案是這種固體口服劑量形式，它含作為活性劑a)的單位劑量約80mg或160mg的瓦爾沙登或其藥物上可接受的鹽；以及單位劑量約12.5mg的氫氯噻嗪。
瓦爾沙登的制備描述于美國專利說明書no.5399578中，該文獻并入本文作參考。瓦爾沙登的藥物上可接受的鹽可按本來已知的方法制備。于是例如，酸加合鹽是通過用酸或合適的離子交換劑處理而得到的。這類鹽可通過常規(guī)方法用合適的堿性試劑處理而變成游離酸。
瓦爾沙登優(yōu)選呈它的游離形式，即不是呈它的鹽形式之一。
已知氫氯噻嗪是在治療高血壓中有用的治療劑。
本發(fā)明的固體口服劑量形式包括所述劑量形式中常用的添加劑。可應用常用于片劑制劑中的壓片助劑，可參考這方面的大量文獻，尤其參見Fiedler的“Lexicon der Hilfstoffe”，第4版，ECV Aulendorf1996，將它并入本文作參考。這些物質包括但不限于崩解劑、結合劑、潤滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、填料或稀釋劑、表面活性劑等。
作為崩解劑，特別可提及CMC-Ca、CMC-Na、交聯的PVP(Crospovidone、Polyplasdone of Kollidon XL)、藻酸、藻酸鈉和瓜爾豆膠，最優(yōu)選的是交聯的PVP，Crospovidone、交聯的CMC和Ac-Di-Sol。
作為結合劑，特別可提及淀粉，例如馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉，微晶纖維素，例如在注冊商標Avicel、Filtrak、Heweten或Pharmacel下的已知產品，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，例如羥丙基含量為5～16wt％、Mw為80000～1150000、尤其140000～850000的羥丙基纖維素。
作為助流劑，特別可提及膠態(tài)二氧化硅，如Aerosil，三硅酸鎂，粉狀纖維素、淀粉、滑石和三元磷酸鈣。
作為填料或稀釋劑，可提及特細精糖粉、可壓縮糖，葡萄糖結合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、尤其是密度約為0.45g/cm3的，例如Avicel，粉狀纖維素、山梨糖醇、蔗糖和滑石。
作為潤滑劑，特別可提及硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣，PEG4000～8000和滑石。
可由技術人員考慮到該固體口服劑量形式特別要求的性能通過常規(guī)試驗而沒有任何過度負擔下選擇和應用一種或多種這些添加劑。
應用的各種添加劑(例如助流劑、結合劑、崩解劑、填料或稀釋劑以及潤滑劑)的量可在本領域通常的范圍內變化。于是例如，助流劑的量可在0.1～10wt％、尤其0.1～5wt％，如0.1～0.5wt％的范圍內變化；結合劑的量可在約10～45wt％，如20～30wt％的范圍內變化；崩解劑的量可在2～20wt％的范圍內變化，如15wt％；填料或稀釋劑的量可在15～40wt％的范圍內變化；而潤滑劑的量則可在0.1～5.0wt％的范圍內變化。
本固體口服劑量形式的特征在于，它們只包含較少量的添加劑，給定高含量的活性劑。這使得能生產物理上小單位劑量形式。給定單位劑量中添加劑的總量基于固體口服劑量形式的總重量可以是約65wt％或更低，尤其約50％或更低。優(yōu)選地，添加劑含量在約35～55wt％范圍內，尤其45～55wt％，例如38～43wt％。
各添加劑的絕對量以及相對于其它添加劑的量同樣取決于該固體口服劑量形式所要求的特性，也可由技術人員通過常規(guī)試驗而沒有過度負擔地選擇。例如，可選擇固體口服劑量形式以顯示加速和/或延遲釋放活性劑，定量控制或未定量控制活性劑的釋放。
因此，當需要加速釋放時，例如在10分鐘內、尤其在5分鐘內釋放約90％，可應用崩解劑例如交聯的聚乙烯吡咯烷酮，如已知在注冊商標PolyplasdoneXL或KollidonCL下的那些產品，尤其是分子量大于1000000，特別是粒徑分布小于400微米或小于74微米的那些，或者在水的存在下能實現片劑的迅速崩解的活性添加劑(泡騰合劑)，例如所謂的泡騰片，這些片劑包含呈固體形式的酸，特別是檸檬酸，它在水中作用于含化學上結合二氧化碳的堿(如碳酸氫鈉或碳酸鈉)而釋放二氧化碳。
而如果需要延遲釋放，可應用本領域常用的丸片包衣技術、蠟基質體系，聚合物基質片劑或聚合物包衣。
定量控制活性劑的釋放可通過本領域已知的常規(guī)技術來實現。這類劑量形式被稱為口服滲透系統(tǒng)(0ROS)、包衣片、骨架片、壓制包衣片、多層片劑等。
在其中活性劑全部由瓦爾沙登或其藥物上可接受的鹽構成的固體口服劑量形式中，優(yōu)選的添加劑有微晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素(CMC)或CMC-Ca、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁、無水膠態(tài)二氧化硅和滑石。添加劑的用量將取決于活性劑用量的多少。硬脂酸鹽(例如硬脂酸鎂)優(yōu)選應用的量為1.0～5.0wt％，如1.5～3.0wt％。而二氧化硅優(yōu)選應用的量為0.5～10wt％。
在其中活性劑由瓦爾沙登或其藥物上可接受的鹽與HCTZ的組合構成的固體口服劑量形式中，優(yōu)選應用選自上段引用的那些添加劑中的任意添加劑以及交聯的聚乙烯吡咯烷酮。硬脂酸鹽優(yōu)選應用的量為1～5wt％，如3％。纖維素物質(例如微晶纖維素)優(yōu)選存在的量為10～30％，如21％。二氧化硅優(yōu)選存在的量為0.5～10wt％，如1wt％。交聯聚乙烯吡咯烷酮優(yōu)選存在的量為l0～20wt％，例如約13wt％。特別優(yōu)選的固體口服劑量形式包含作為添加劑的微晶纖維素和交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
本發(fā)明的固體口服劑量形式可呈糖衣丸的形式，此時為該固體口服劑量形式提供一層包衣，該包衣一般是糖、紫膠或完全是本領域中常用的其它薄膜包衣。應注意本領域中應用的各種已知包衣方法，例如在流化床中噴涂，如通過已知方法應用可得自Aeromatic、Glatt、Wurster或Huttlin的裝置，在多孔盤中通過Accela Cota方法進行，或者應用浸沒涂刀包衣法(submerged sword coating method)。調制過程中常用的添加劑被應用于這些方法中。
本發(fā)明的固體口服劑量形式適用于降低血壓，或是收縮壓或舒張壓或者二者都適用。本發(fā)明適用的疾病包括但不限于高血壓(不管是惡性的、原發(fā)的、腎血管的、糖尿病的、孤立收縮性的，或是其它繼發(fā)性的)，充血性心力衰竭，絞痛(不管是穩(wěn)定性的或是不穩(wěn)定性的)，心肌梗死，動脈硬化，糖尿病性腎病，糖尿病性心肌病，腎功能不全，外周血管病，左心室肥大，識別功能障礙(例如早老性癡呆)以及中風。
活性劑的準確劑量以及待施用的具體制劑取決于多種因素，例如待治療的疾病，治療所需持續(xù)時間和活性劑的釋放速度。例如，所需活性劑的量及其釋放速度可基于已知的體外技術或體內技術確定，測定血漿中某具體活性劑的濃度在治療效果可接受的水平下保持多久。
本發(fā)明的另一方面提供了制備上文所述固體口服劑量形式的方法。這種固體口服劑量形式可通過將上文定義的組分a)和b)以合適的量綜合加工而生產，制成單位劑量形式。
在一優(yōu)選的實施方案中提供了制備上文所述固體口服劑量形式的方法，該方法包括如下步驟i)將活性劑和藥物上可接受的添加劑研磨，ii)將磨細的活性劑和添加劑的混合物壓制成壓緊物，iii)將該壓緊物轉化成?；镆约癷v)將該?；飰褐瞥晒腆w口服劑量形式。
該方法在無水條件下進行，即它是一種干壓制方法。該方法可在環(huán)境溫度和濕度的條件下進行；不必保證該方法在干燥氣氛中進行。
初始研磨步驟i)可按常規(guī)研磨方法或微粉化方法操作。
活性劑和添加劑可單獨地或者一起研磨到粒徑約0.1μ至約200μ，優(yōu)選為1.0μ至100μ。活性劑和添加劑二者的晶體至少有90％在這些范圍內。該尺寸的粒子是用常規(guī)粉碎方法獲得的，例如在下列磨機中研磨空氣噴射磨機、錘篩磨機、精細沖擊磨、球磨或振動磨機。
微粉化優(yōu)選通過已知方法應用超聲粉碎機(例如BRANSONSonifier型)實現，或者通過用高速攪拌器攪拌懸浮物，例如應用HOMOREX型攪拌器。
可任選在此步驟按已知方法篩分磨細的粒子并混合。
壓制成壓緊物要求將干燥的磨細組分壓緊。可應用預壓片技術或者優(yōu)選用輥壓緊法進行壓緊。輥壓緊裝置是一種常規(guī)裝置，主要是利用兩個輥相向滾壓。液壓頂迫使輥之一對著另一輥對通過螺旋輸送機系統(tǒng)送入輥壓緊機的磨細粒子施加壓緊力。
優(yōu)選應用25～65kN的壓緊力。意外地發(fā)現在該壓緊力范圍內，應對每種特定的制劑采用一個最小壓緊力以獲得一種固體口服劑量形式，這種劑量形式中在所需速度下將?；锓纸獬呻x散的初級粒子，例如在比高于最小壓緊力下壓制的固體口服劑量形式大約快六倍的速度下發(fā)生崩解。這樣快的崩解速度對片劑來說不尋常，它類似于膠囊制劑的崩解速度。具體的最小壓緊力取決于任何給定制劑中的活性劑含量，因而也取決于存在的添加劑的量和添加劑性質。
包含由80mg瓦爾沙登和12.5mg HCTZ構成的活性劑、以及適當量合適的添加劑的固體口服劑量形式優(yōu)選通過這種方法制備，即其中用于產生壓緊物的壓緊力至少為30kN。對該活性劑來說，適當量的合適的添加劑可以是31.5mg微晶纖維素、1.5mg無水膠態(tài)二氧化硅、4.5mg硬脂酸鎂和20mg交聯PVP。
包括單位劑量為160mg瓦爾沙登和12.5mg HCTZ、以及適當量合適的添加劑的固體口服劑量形式優(yōu)選通過這種方法制備，即其中用于產生壓緊物的壓緊力至少為25kN。對該活性劑來說，適當量的合適的添加劑可以是75.5mg微晶纖維素、3.0mg無水膠態(tài)二氧化硅、9.0mg硬脂酸鎂和40mg交聯PVP。
給定該信息，技術人員顯然能應用常規(guī)試驗而沒有過度負擔地確定其它制劑的最小壓緊力。
輥速度設定在1～15rpm之間，優(yōu)選為1.3～7.5rpm。通過輥后，壓緊的物質(壓緊物)類似于成段的薄帶狀物。
可將該壓緊物篩分和/或研磨成?；?。篩分的最簡單形式包括使從輥出來的壓緊物在機械壓力下通過篩。更優(yōu)選地，應用振動式磨機(例如MGI 624 Frewitt(Key International Inc.))篩分該壓緊物。
由此形成的?；锞哂泻軐挼牧椒植迹鐝?至340微米。在輥壓緊處理的此步驟，通常分選出太小的和太大的粒子，將它們從?；镏刑舫龊笥糜谠傺h(huán)。這樣挑出的太大和太小的粒子一般另外被壓緊一次或多次以便獲得需要的?；锪椒植?。這種處理費時因而將增大固體口服劑量形式的生產成本。此外，在這樣的高壓緊力下另外地通過輥壓緊機會對活性劑產生不利影響，還會使粒化物更不適合壓制成固體口服劑量形式。
然而已發(fā)現，在篩分或研磨后先從輥壓緊機出來并且包含太大的和太小的粒子的?；飳嶋H上可被壓制成固體口服劑量形式而不影響該固體口服劑量形式的特性。
將?；飰褐瞥善瑒┬究稍诔Ｒ?guī)壓片機(例如EK-0 Korsch偏心式壓片機)或旋轉式壓制機中，優(yōu)選在大于2kN的壓緊力下進行。片劑芯的形狀可變，例如可以是球形、橢圓形、長方形、圓柱形或其它任何合適的形狀，大小也可根據治療劑的濃度而變。本發(fā)明片劑的特征在于它們的尺寸相對于其中包含的活性劑量來說較小。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，通過上述壓制方法獲得的片劑略呈橢圓形。片劑邊緣可以被斜削或弄圓。
在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方案中，固體口服劑量形式被壓制成長方形片劑，其中長∶寬∶高的尺寸比為2.5～5.0∶0.9～2.0∶1.0，優(yōu)選地其中該片劑的底面和頂面各自獨立地相對縱軸呈平面狀或凸曲面；側面呈平面形，端面可呈任意形狀，邊緣任選被斜削或弄圓。
在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方案中，固體口服劑量形式由粒化物壓制成長方形片劑，其中長約為10.0～11.0mm，寬約為5.0～6.0mm，高約為3.0～4.0mm。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實施方案中，固體口服劑量形式由粒化物壓制成長方形片劑，其中長約為15.0～16.0mm，寬約為6.0～7.0mm，高約為3.5～5.0mm。
在本發(fā)明又一優(yōu)選的實施方案中，提供了基本上呈圓盤形的片劑，上表面和下表面具有稍微中凸的表面。優(yōu)選地，該片劑的直徑約為8～8.5mm，厚度約為3～3.5mm，或者直徑約為16mm，厚度約為6mm。該片劑的體積可以為約0.1cm3～約0.45cm3，尤其0.2～0.3cm3，例如約0.125cm3或0.25cm3。
此外，它們可呈透明的、無色的或有色的，還可對其標記以賦予該產品獨特的外觀從而使它們被即刻辨認。應用染料可增強外觀以及鑒別各組分。適用于制藥的染料一般包括類胡蘿卜素、氧化鐵或葉綠素。
具體實施例方式
現給出下列實施例以闡述本發(fā)明。
實施例1配方瓦爾沙登80.0mg(53.3％)氫氯噻嗪12.5mg(8.3％)膠態(tài)無水二氧化硅AEROSIL 1.5mg(1.0％)微晶纖維素AVICEL31.5mg(21.0％)聚乙烯吡咯烷酮CROSPOVIDONE 20.0mg(13.3％)硬脂酸鎂4.5mg(3.0％)150.0mg方法將除一部分硬脂酸鎂之外的各組分在混合容器中摻和。將摻和了的物料篩分并在混合容器中預摻和又一段時間。應用輥壓緊機(BepexPharmapaktor L 200/50 P，Hosokawa Micron Group)在25～65kN的壓緊力和1.3～7.5rpm的輥速度下壓緊摻和了的物料。再次篩分壓緊了的物料，添加余下的那部分硬脂酸鎂，最后在混合容器中摻和。然后應用似卵形的沖頭(10×5.2mm)將150mg均勻混合物壓制成片。所得的片劑長為10.0～10.2mm，寬為5.2～5.4mm，高為3.3～3.9mm。
實施例1a將按實施例1制備的固體口服劑量形式包上一層薄膜包衣配方纖維素H-P-M683 2.76mg氧化鐵(鐵黃)172680.025氧化鐵(鐵紅)172660.025PEG 8000(薄片) 0.5滑PH 2.0二氧化鈦PH 0.7去離子水 2.5乙醇+5％異丙醇 20.0方法將PEG和纖維素溶于去離子水。將余下的組分懸浮于所得溶液。在噴涂裝置(Driacoater DRC-500，Powrex Ltd)中裝填實施例1的固體口服劑量形式。在6～12rpm下旋轉的裝置中將包衣配方噴到固體口服劑量形式中。噴涂壓力是1.9～2.2Kg/cm2，噴涂速度是5.9-7.9g/min。
然后在包衣器裝置中于40℃溫度下干燥包衣后的固體口服劑量形式直至包衣后的固體口服劑量形式中濕含量小于2.5wt％。
所得的片劑長為10.1～10.3mm，寬為5.3～5.5mm，高為3.4～4.0mm。
實施例2配方瓦爾沙登 160.0mg(53.3％)氫氯噻嗪 12.5mg(8.3％)膠態(tài)無水二氧化硅AEROSIL3.0mg(1.0％)微晶纖維素AVICEL 75.5mg(21.0％)聚乙烯吡咯烷酮CROSPOVIDONE40.0mg(13.3％)硬脂酸鎂(FAC I) 9.0mg(3.0％)300.0mg按實施例1中描述的方法制成300.0mg的片劑。所得片劑長為15.0～15.2mm，寬6.0～6.2mm，高3.9～4.7mm。
實施例2a按實施例1a的方法給實施例2的固體口服劑量形式包衣一種組合物(見下列配方)纖維素H-P-M683 5.51mg氧化鐵(鐵紅)17266 0.75PEG 8000(薄片) 1.0滑石PH 3.99二氧化鈦PH 0.75去離子水 5.0乙醇+5％異丙醇 40.0所得片劑長為15.1～15.3mm，寬6.1～6.3mm，高4.0～4.8mm。
實施例3配方瓦爾沙登 80.0mg(40％)AEROSIL 20010.0mg(5％)L-HPC*L-11 87.0mg(43％)硬脂酸鎂 3.0mg(1.5％)AVI CEL PH-301 10.0mg(5％)L-HPC*L-21 5.0mg(2.5％)AEROSIL 2001.0mg(0.5％)滑石 2.0mg(1.0％)硬脂酸鎂 2.0mg(1.0％)200.0mg
*羥丙基纖維素方法在混合容器中摻和(劃線上方的)組分。將摻和了的物料篩分并在混合容器中預摻和又一段時間。應用輥壓緊機(BepexPharmapaktor L 200/50P，Hosokawa Micron Group)在25～65kN的壓緊力和1.3～7.5rpm的輥速度下壓緊摻和了的物料。再次篩分壓緊了的物料，添加劃線以下的組分，最后在混合容器中摻和。然后應用似卵形的沖頭(10×5.2mm)將200mg均勻的混合物壓成片劑。所得片劑直徑為8.5mm，厚3.9mm。
實施例3A薄膜包衣二氧化 1.00mgTC-5R* 3.68mgPEG 6000 0.66mg滑石2.66mg8.00mg*＝羥丙基甲基纖維素方法按實施例1A的方法給實施例3的固體口服劑量形式涂布該薄膜包衣。
包衣片劑直徑為8.6mm，厚4.0mm。
權利要求
1.一種壓制的片劑，它包括作為治療劑的有效量瓦爾沙登或其藥物上可接受的鹽；有效量氫氯噻嗪；以及，適用于通過壓制方法制備固體口服劑量形式的藥物上可接受的添加劑。
2.權利要求1的壓制的片劑，其中所述活性劑的存在量基于固體口服劑量形式的總重量大于35重量％。
3.權利要求2的壓制的片劑，其中所述活性劑的存在量大于40重量％。
4.權利要求3的壓制的片劑，其中所述活性劑的存在量大于50重量％。
5.權利要求4的壓制的片劑，其中所述活性劑的存在量在57～62重量％范圍內。
6.權利要求1的壓制的片劑，它包括10～250mg瓦爾沙登或其藥物上可接受的鹽的單位劑量以及6～60mg氫氯噻嗪的單位劑量。
7.權利要求6的壓制的片劑，它包括50～100mg瓦爾沙登或其藥物上可接受的鹽的單位劑量以及約10～30mg氫氯噻嗪的單位劑量。
8.權利要求7的壓制的片劑，它包括80～160mg瓦爾沙登或其藥物上可接受的鹽的單位劑量以及12.5mg或25mg氫氯噻嗪的單位劑量。
9.前述權利要求1-8任一項的壓制的片劑，它包括作為藥物上可接受的添加劑的微晶纖維素。
10.前述權利要求1-8任一項的壓制的片劑，它包括作為藥物上可接受的添加劑的交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
11.權利要求9的壓制的片劑，其中微晶纖維素的存在量為15～25重量％。
12.權利要求10的壓制的片劑，其中交聯PVP的存在量為10～30重量％。
13.根據權利要求1的固體劑型，其中包括瓦爾沙登 80.0mg氫氯噻嗪 12.5mg膠態(tài)無水二氧化硅AEROSIL 1.5mg微晶纖維素AVICEL 31.5mg聚乙烯吡咯烷酮CROSPOVIDONE 20.0mg硬脂酸鎂 4.5mg
14.根據權利要求1的固體劑型，其中包括瓦爾沙登160.0mg氫氯噻嗪 12.5mg膠態(tài)無水二氧化硅AEROSIL 3.0mg微晶纖維素AVICEL 75.5mg聚乙烯吡咯烷酮CROSPOVIDONE 40.0mg硬脂酸鎂(FAC I) 9.0mg
15.根據權利要求1的固體劑型，其中包括瓦爾沙登 80.0mgAEROSIL 200 10.0mgL-HPC*L-11 87.0mg硬脂酸鎂 3.0mgAVICEL PH-30110.0mgL-HPC*L-215.0mgAEROSIL 200 1.0mg滑2.0mg硬脂酸鎂 2.0mg
全文摘要
本發(fā)明涉及固體口服劑量形式，該劑量形式包括a)選自瓦爾沙登和HCTZ的活性劑，以及b)適于通過壓制方法制備固體口服劑量形式的藥物上可接受的添加劑。
文檔編號A61K47/04GK1475207SQ03146678
公開日2004年2月18日 申請日期1997年6月18日 優(yōu)先權日1996年6月27日
發(fā)明者R·F·瓦格內, 交久瀨善三, 大家孝, 山戶富士樹, M·克勒玫耶, R F 瓦格內, 善三, 士樹, 彰狄 申請人:諾瓦提斯公司