專利名稱：頭孢硫脒凍干的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢硫脒的冷凍干燥方法，特別是涉及以水為溶劑，自-60℃至60℃使頭孢硫脒冷凍干燥的方法。
背景技術(shù)：
頭孢硫脒化學(xué)名為(6R，7R)-3[(乙酰基)甲基]-7-[α-(N，N’-二異丙基脒硫基)-乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽。分子式為C19H28N4O6S2。
頭孢硫脒為β-內(nèi)酰胺類抗生素，抗菌譜與頭孢噻吩相似，對(duì)金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌的作用較強(qiáng)，對(duì)腸球菌有獨(dú)特的抗菌活性，此外對(duì)溶血性鏈球菌，流感嗜血桿菌、綠色鏈球菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌等也有一定作用。該藥口服不吸收，血清蛋白結(jié)合率低，體內(nèi)分布以膽汁最高，而腦組織中濃度較低。體內(nèi)不代謝，主要由尿排出。頭孢硫脒主要用于金黃色葡萄球菌、肺炎球菌及鏈球菌所致呼吸道感染、膽道感染、尿路感染、婦科感染、敗血癥、肺炎、腦膜炎等感染。臨床上使用頭孢硫脒無(wú)菌結(jié)晶性粉末。
頭孢硫脒具有兩性離子內(nèi)鹽的獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)，遇熱不穩(wěn)定，目前主要采用溶劑結(jié)晶的方法制備。該法的技術(shù)原理是對(duì)頭孢硫脒粗品采用溶劑處理，經(jīng)成核作用，控制飽和過(guò)程和晶體生長(zhǎng)速度而使頭孢硫脒結(jié)晶并達(dá)到純化的目的。結(jié)晶法優(yōu)點(diǎn)是成本較低廉，質(zhì)量相對(duì)較好；缺點(diǎn)是在結(jié)晶過(guò)程中使用了大量溶劑，從而形成了環(huán)境污染威脅，同時(shí)結(jié)晶法制備的頭孢硫脒溶解速度不佳。
本發(fā)明的目的是提供一種頭孢硫脒凍干的制造方法，是將純化過(guò)的頭孢硫脒粗品溶解于水中，經(jīng)過(guò)冷凍干燥而生成頭孢硫脒結(jié)晶性粉末的過(guò)程。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)解決方案是用水將純化過(guò)的頭孢硫脒粗品溶解，調(diào)pH為4.0～6.0后，過(guò)濾，用少量水洗滌，將溶液冷卻至-60～-20℃使之固化，然后在高真空下，緩慢分階段升溫至0～60℃，使水分氣化，同時(shí)嚴(yán)格控制凍干曲線，最終得到凍干法制備的頭孢硫脒結(jié)晶性粉末。
本凍干方法無(wú)論分批凍干還是小瓶?jī)龈傻葍龈刹僮魅绾危伎梢詫?shí)施。
本發(fā)明向反應(yīng)瓶中投入純化過(guò)的頭孢硫脒粗品，用純化水常溫下攪拌溶解，用氨水調(diào)節(jié)溶液pH為5.3，加入1g活性炭攪拌脫色30分鐘，過(guò)濾，用水洗滌；將濾液和洗液混合后放入凍干機(jī)料盤中，迅速冷卻至-60℃--20℃使之固化，啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫，維持凍干后再緩慢升溫。緩慢升溫5-10小時(shí)至0℃-10℃，維持0℃-10℃凍干3-5小時(shí)再緩慢升溫2-4小時(shí)至35℃-40℃，維持35℃-40℃繼續(xù)真空干燥5-6小時(shí)。
本發(fā)明可以將濾液和洗液混合后放入凍干機(jī)料盤中，緩慢冷卻至-20℃--30℃使之初步固化，再迅速冷卻至-45°--60℃使之完全固化。啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫4-8小時(shí)至-10℃--20℃，維持-10℃--20℃凍干3-5小時(shí)再緩慢升溫3-8小時(shí)至0℃-60℃，維持0℃-15℃凍干1-6小時(shí)后，再緩慢升溫3-8小時(shí)至25℃-60℃繼續(xù)干燥1-6小時(shí)。
本發(fā)明不可以向反應(yīng)瓶中投入純化過(guò)的頭孢硫脒粗品，用純化水于-10～5℃下攪拌溶解，用氨水調(diào)節(jié)溶液pH為5.3，加入1g活性炭攪拌脫色30分鐘，過(guò)濾，用水洗滌；將濾液和洗液混合后放入凍干機(jī)料盤中，迅速冷卻至-50℃--30℃使之固化，啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫，維持凍干后再緩慢升溫。緩慢升溫7-15小時(shí)至-10℃-10℃，維持-10℃-10℃凍干3-8小時(shí)再緩慢升溫2-5小時(shí)至25℃-50℃，維持25℃-50℃繼續(xù)真空干燥1.5-8小時(shí)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是成本較結(jié)晶法更低廉，收率較結(jié)晶法為高，由于頭孢硫脒粗品已經(jīng)過(guò)純化，最終產(chǎn)品質(zhì)量同樣得到保證，并且凍干全過(guò)程僅以水為溶劑，對(duì)環(huán)境不構(gòu)成任何污染威脅，同時(shí)采用凍干法制備的頭孢硫脒比結(jié)晶法制備的溶解速度要快。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一向250ml反應(yīng)瓶中投入60g純化過(guò)的頭孢硫脒粗品，用90ml純化水常溫下攪拌溶解，用氨水調(diào)節(jié)溶液pH為5.3，加入1g活性炭攪拌脫色30分鐘，過(guò)濾，用10ml水洗滌。將濾液和洗液混合后放入凍干機(jī)料盤中，迅速冷卻至-60℃使之固化，啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫10小時(shí)至0℃，維持0℃凍干5小時(shí)再緩慢升溫4小時(shí)至35℃，維持35℃繼續(xù)真空干燥5小時(shí)，得頭孢硫脒凍干粉末58.2克。
實(shí)施例二向250ml反應(yīng)瓶中投入60g純化過(guò)的頭孢硫脒粗品，用90ml純化水常溫下攪拌溶解，用氨水調(diào)節(jié)溶液pH為5.3，加入1g活性炭攪拌脫色30分鐘，過(guò)濾，用10ml水洗滌。將濾液和洗液混合后放入凍干機(jī)料盤中，迅速冷卻至-40℃使之固化，啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫5小時(shí)至10℃，維持10℃凍干3小時(shí)再緩慢升溫2小時(shí)至40℃，維持40℃繼續(xù)真空干燥6小時(shí)，得頭孢硫脒凍干粉末57.8克。
實(shí)施例三向250ml反應(yīng)瓶中投入60g純化過(guò)的頭孢硫脒粗品，用100ml純化水于0～5℃下攪拌溶解，用氨水調(diào)節(jié)溶液pH為5.3，加入1g活性炭攪拌脫色30分鐘，過(guò)濾，用15ml水洗滌。將濾液和洗液混合后放入凍干機(jī)料盤中，迅速冷卻至-30℃使之固化，啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫15小時(shí)至5℃，維持5℃凍干7小時(shí)再緩慢升溫2小時(shí)至25℃，維持25℃繼續(xù)干燥8小時(shí)，得頭孢硫脒凍干粉末58.5克。
實(shí)施例四向250ml反應(yīng)瓶中投入60g純化過(guò)的頭孢硫脒粗品，用100ml純化水于0～5℃下攪拌溶解，用氨水調(diào)節(jié)溶液pH為5.3，加入1g活性炭攪拌脫色30分鐘，過(guò)濾，用15ml水洗滌。將濾液和洗液混合后放入凍干機(jī)料盤中，迅速冷卻至-50℃使之固化，啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫7小時(shí)至-10℃，維持-10℃凍干3小時(shí)再緩慢升溫5小時(shí)至45℃，維持45℃繼續(xù)干燥2小時(shí)，得頭孢硫脒凍干粉末57.3克。
實(shí)施例五向250ml反應(yīng)瓶中投入60g純化過(guò)的頭孢硫脒粗品，用120ml純化水于-10～-5℃下攪拌溶解，用氨水調(diào)節(jié)溶液pH為5.3，加入1g活性炭攪拌脫色30分鐘，過(guò)濾，用15ml水洗滌。將濾液和洗液混合后放入凍干機(jī)料盤中，迅速冷卻至-40℃使之固化，啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫12小時(shí)至10℃，維持10℃凍干8小時(shí)再緩慢升溫5小時(shí)至50℃，維持50℃繼續(xù)干燥1.5小時(shí)，得頭孢硫脒凍干粉末58.1克。
實(shí)施例六向250ml反應(yīng)瓶中投入60g純化過(guò)的頭孢硫脒粗品，用120ml純化水于常溫下攪拌溶解，用氨水調(diào)節(jié)溶液pH為5.3，加入1g活性炭攪拌脫色30分鐘，過(guò)濾，用10ml水洗滌。將濾液和洗液混合后放入凍干機(jī)料盤中，緩慢冷卻至-20℃使之初步固化，再迅速冷卻至-60℃使之完全固化，啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫6小時(shí)至-15℃，維持-15℃凍干5小時(shí)再緩慢升溫3小時(shí)至0℃，維持0℃凍干3小時(shí)后再緩慢升溫3小時(shí)至25℃繼續(xù)干燥6小時(shí)，得頭孢硫脒凍干粉末58.7克。
實(shí)施例七向250ml反應(yīng)瓶中投入60g純化過(guò)的頭孢硫脒粗品，用90ml純化水于常溫下攪拌溶解，用氨水調(diào)節(jié)溶液pH為5.3，加入1g活性炭攪拌脫色30分鐘，過(guò)濾，用20ml水洗滌。將濾液和洗液混合后放入凍干機(jī)料盤中，緩慢冷卻至-30℃使之初步固化，再迅速冷卻至-60℃使之完全固化，啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫4小時(shí)至-20℃，維持-20℃凍干3小時(shí)再緩慢升溫3小時(shí)至10℃，維持10℃凍干5小時(shí)后再緩慢升溫8小時(shí)至60℃繼續(xù)干燥1小時(shí)，得頭孢硫脒凍干粉末57.7克。
實(shí)施例八向250ml反應(yīng)瓶中投入60g純化過(guò)的頭孢硫脒粗品，用100ml純化水于常溫下攪拌溶解，用氨水調(diào)節(jié)溶液pH為5.3，加入1g活性炭攪拌脫色30分鐘，過(guò)濾，用20ml水洗滌。將濾液和洗液混合后放入凍干機(jī)料盤中，緩慢冷卻至-20℃使之初步固化，再迅速冷卻至-45℃使之完全固化，啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫8小時(shí)至-10℃，維持-10℃凍干4小時(shí)再緩慢升溫6小時(shí)至15℃，維持15℃凍干5小時(shí)后再緩慢升溫5小時(shí)至35℃繼續(xù)干燥3小時(shí)，得頭孢硫脒凍干粉末58.0克。
權(quán)利要求
1.一種頭孢硫脒凍干的制造方法，將頭孢硫脒粗品用溶劑處理，其特征在于用水將純化過(guò)的頭孢硫脒粗品溶解，調(diào)pH為4.0～6.0后，過(guò)濾，用少量水洗滌，將溶液冷卻至-60～-20℃使之固化，然后在高真空下，緩慢分階段升溫至0～60℃，使水分氣化，同時(shí)控制凍干曲線，得到凍干法制備的頭孢硫脒結(jié)晶性粉末。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒凍干的制造方法，其特征在于所述的凍干方法采用分批凍干操作方法或者小瓶?jī)龈刹僮鞣椒ā?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢硫脒凍干的制造方法，其特征在于向反應(yīng)瓶中投入純化過(guò)的頭孢硫脒粗品，用純化水常溫下攪拌溶解，用氨水調(diào)節(jié)溶液pH為5.3，加入1g活性炭攪拌脫色30分鐘，過(guò)濾，用水洗滌；將濾液和洗液混合后放入凍干機(jī)料盤中，迅速冷卻至-60℃--20℃使之固化，啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫，維持凍干后再緩慢升溫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢硫脒凍干的制造方法，其特征在于啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫5-10小時(shí)至0℃-10℃，維持0℃-10℃凍干3-5小時(shí)再緩慢升溫2-4小時(shí)至35℃-40℃，維持35℃-40℃繼續(xù)真空干燥5-6小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢硫脒凍干的制造方法，其特征在于將濾液和洗液混合后放入凍干機(jī)料盤中，緩慢冷卻至-20℃--30℃使之初步固化，再迅速冷卻至-45--60℃使之完全固化。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的頭孢硫脒凍干的制造方法，其特征在于啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫4-8小時(shí)至-10℃--20℃，維持-10℃--20℃凍干3-5小時(shí)再緩慢升溫3-8小時(shí)至0℃-60℃，維持0℃-15℃凍干1-6小時(shí)后，再緩慢升溫3-8小時(shí)至25℃-60℃繼續(xù)干燥1-6小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢硫脒凍干的制造方法，其特征在于向反應(yīng)瓶中投入純化過(guò)的頭孢硫脒粗品，用純化水于-10～5℃下攪拌溶解，用氨水調(diào)節(jié)溶液pH為5.3，加入1g活性炭攪拌脫色30分鐘，過(guò)濾，用水洗滌；將濾液和洗液混合后放入凍干機(jī)料盤中，迅速冷卻至-50℃--30℃使之固化，啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫，維持凍干后再緩慢升溫。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的頭孢硫脒凍干的制造方法，其特征在于啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫7-15小時(shí)至-10℃-10℃，維持-10℃-10℃凍干3-8小時(shí)再緩慢升溫2-5小時(shí)至25℃-50℃，維持25℃-50℃繼續(xù)真空干燥1.5-8小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的頭孢硫脒凍干的制造方法，其特征在于啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫7小時(shí)至-10℃，維持-10℃凍干3小時(shí)再緩慢升溫5小時(shí)至45℃，維持45℃繼續(xù)干燥2小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的頭孢硫脒凍干的制造方法，其特征在于啟動(dòng)凍干機(jī)，于-1.0×10-2巴真空度下緩慢升溫12小時(shí)至10℃，維持10℃凍干8小時(shí)再緩慢升溫5小時(shí)至50℃，維持50℃繼續(xù)干燥1.5小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢硫脒的冷凍干燥方法，特別是涉及以水為溶劑，自－60℃至60℃使頭孢硫脒冷凍干燥的方法。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是用水將純化過(guò)的頭孢硫脒粗品溶解，調(diào)pH為4.0～6.0后，過(guò)濾，用少量水洗滌，將溶液冷卻至－60～－20℃使之固化，然后在高真空下，緩慢分階段升溫至0～60℃，使水分氣化，同時(shí)嚴(yán)格控制凍干曲線，最終得到凍干法制備的頭孢硫脒結(jié)晶性粉末。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是成本較結(jié)晶法更低廉，收率較結(jié)晶法為高，由于頭孢硫脒粗品已經(jīng)過(guò)純化，最終產(chǎn)品質(zhì)量同樣得到保證，并且凍干全過(guò)程僅以水為溶劑，對(duì)環(huán)境不構(gòu)成任何污染威脅，同時(shí)采用凍干法制備的頭孢硫脒比結(jié)晶法制備的溶解速度要快。
文檔編號(hào)A61K31/545GK1593422SQ0314682
公開(kāi)日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2003年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月10日
發(fā)明者曾建江, 曾良兵, 樓秋霞 申請(qǐng)人:深圳市立國(guó)藥物研究有限公司