專利名稱：一種用于治療高血壓的復方制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于治療高血壓的復方制劑。
背景技術：
高血壓是最常見的心血管疾病，是全球范圍內的重大公共衛(wèi)生問題。我國1991年對15歲以上94萬人群進行了抽樣普查，統(tǒng)計資料顯示我國高血壓患病率已達11.26％，較1979～1980年10年間增高25％，我國已有高血壓患者超過1.3億。而且，這種升高的勢頭仍在持續(xù)。統(tǒng)計資料同時還顯示，高血壓治療率城市為17.4％，農村為5.4％；控制率(經治療收縮壓＜140mmHg，舒張壓＜90mmHg)僅2.9％。從上述統(tǒng)計數字可以看出我國高血壓患病率不斷增高，但治療率、控制率低，形成巨大反差。據WHO預測，到2020年非傳染性疾病將占我國死亡原因的79％，其中心血管病將占首位。
長期控制不良的高血壓對心、腦、腎等靶器官可產生嚴重損害，積極降壓治療能顯著降低主要心血管病的發(fā)病率和死亡率，絕大多數高血壓病人需要用降壓藥才能將血壓控制在理想的靶血壓水平。
常用的治療高血壓的藥物有利尿劑吲達帕胺和血管緊張素II受體拮抗劑替米沙坦。
吲達帕胺(Indapamide)，化學名為N-(2-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚基)-3-氨磺?；?4-氯-苯甲酰胺，是一種新型噻嗪類利尿劑，是目前較為理想的抗高血壓藥物。分子式為C16H16ClN3O3S，分子質量為365.63，結構式所示 吲達帕胺結構式吲達帕胺的特點是降壓作用緩和而持久，能恢復晝夜血壓節(jié)律，不良反應少而輕。吲達帕胺具有利尿，鈣拮抗，抗氧化和消除自由基的作用，刺激前列腺素PGE2和PGI2的合成，減少血管對血管加壓胺的超敏性，從而抑制血管收縮等藥理作用。它對血脂、血糖、胰島素敏感性無不良影響，對心血管及腎臟具有保護作用，可治療各類型高血壓，尤其適宜伴血脂異?；蛱悄虿〉幕颊哌x用。
國內文獻關于吲達帕胺用于治療高血壓病的報道，大多2.5mg每日1次，服藥及觀察時間從4周至2年不等，對輕至重度的高血壓病均有效，與國外報道比較降壓療效相仿或略好。吲達帕胺對重度高血壓患者效果更好，降壓效果為輕度的3倍。吲達帕胺治療老年高血壓的效果亦令人滿意，降壓作用出現較早且療效好，血壓下降漸進而平穩(wěn)。
替米沙坦(Telmisartan)是一種非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，是療效較好的抗高血壓藥物，化學名為4-[(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)甲基]二苯基-2-羧酸，分子式為C33H30N4O2，分子質量為514.63。結構式所示
替米沙坦結構式替米沙坦是一治療高血壓有效的，非肽類，長效血管緊張素II(AngII)受體拮抗劑。替米沙坦選擇性抑制Ang II的I型受體(AT1R)而不影響涉及心血管調節(jié)的其它受體系統(tǒng)，對AT1R的親合力比AT2R約高3000倍，替米沙坦的AT1R拮抗效應大約是洛沙坦鉀的6倍。替米沙坦不抑制血管緊張素轉換酶，因此不影響對緩激肽的反應，也不與其它激素受體和離子通道結合或產生阻斷作用?？诜笪昭杆?，30min到1h內達血漿峰值，替米沙坦主要通過肝臟結合成為無活性的葡萄糖醛酸化物，細胞色素P450酶不參與其代謝。消除半衰期約為24h，作用持續(xù)時間至少24h。
體外試驗證實，替米沙坦可競爭性抑制Ang II與大鼠肺組織中AT1受體的結合(阻滯常數Ki為3.7nmol·L-1)，但并不影響放射性標識的Ang II對離體大鼠腎上腺髓質中AT2受體的結合(Ki＞10000nmol·L-1)。替米沙坦能可逆地拮抗離體兔主動脈組織中Ang II引起的收縮，離解常數為0.33nmol·L-1。在麻醉的大鼠中，替米沙坦能依賴劑量地減少靜脈注射Ang II(0.1μg·kg-1)引起的升壓反應?？诜婷咨程癸@著地、劑量依賴地降低各種高血壓實驗模型的血壓，包括腎血管高血壓大鼠、自發(fā)性高血壓大鼠、鈉耗竭性的獼猴和轉基因大鼠。在轉基因鼠，替米沙坦減輕心臟肥厚和腎小球硬化。
當給予輕、中度高血壓病人40mg～160mg，一天一次，比起安慰劑，則顯著的降低收縮壓(SP)和舒張壓(DP)，至少與氨酰心安(Atenolol)50mg～100mg，賴諾普利(Lisinopril)10mg～40mg效果相似。在2個用動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)的研究中，替米沙坦比洛沙坦50mg或氨氯地平(Amlodipine)5mg或10mg控制整個劑量間期的DP更好。在臨床試驗中替米沙坦的耐受性和安慰劑相似，副作用和安慰劑相似，多個試驗結果顯示與安慰劑比較，替米沙坦產生臨床相關實驗室指標變化的情況很少；發(fā)生實驗室指標變化的比例與安慰劑相似甚至更低。有研究特別針對中度腎功損害和重度肝功損害者替米沙坦療效的調查，結果顯示用替米沙坦治療中度腎功損害的輕、中度高血壓是安全有效的。替米沙坦與賴諾普利相比，不良反應率分別為28％和40％(p＜0.01)，尤其是咳嗽，賴諾普利組為7％，本品僅為3％(p＜0.018)?？傊?，替米沙坦對各種程度高血壓患者都有臨床效應，且作用強度大、應用劑量小、作用時間長、耐受性好、谷峰(T/P)比值高(＞80％)，是一種療效較好的抗高血壓藥物。
單用一種較大劑量的藥物來治療高血壓有時會帶來一些不良反應，如單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應，服藥后經常會出現乏力、頭暈、嗜睡、耳鳴、惡心、嘔吐、上腹部不適、便秘，有時也會出現體位性低血壓、肌痙攣、失眠等現象，雖然這些現象大多在連續(xù)服藥過程中自行消失，但也會給患者帶來諸多不便。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于針對已有技術存在的缺點，提供一種復方制劑，該制劑是小劑量聯合應用不同種類的降壓藥物，其降壓效果優(yōu)于單用較大劑量的某一種藥物的降壓效果，并且可以消除單用某一種藥物引起的不良反應，防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應，增加患者的耐受性，提高順從性。
本發(fā)明是通過以下技術方案實現的一種治療高血壓的復方制劑，含有以下日劑量的組分吲達帕胺 0.5～2.5mg替米沙坦 10～80mg。
作為上述技術方案的一種優(yōu)選，一種治療高血壓的復方制劑含有以下日劑量的組分吲達帕胺 0.5～1.25mg替米沙坦 20～70mg。
作為一種較優(yōu)的治療高血壓的復方制劑，其含有以下日劑量的組分吲達帕胺 1.25mg替米沙坦 40mg。
作為另一種較優(yōu)的治療高血壓的復方制劑，其含有以下日劑量的組分吲達帕胺 0.625mg替米沙坦 60mg。
本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明是小劑量聯合應用兩種降壓藥物來治療高血壓的，比單用較大劑量的其中一種藥物降壓效果更好且不良反應較少，聯合治療可提高降壓療效，中和不同藥物引起的不良反應，防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應，增加患者的耐受性，提高順從性，適于不同程度的高血壓患者長期服用。
本制劑除含有以上兩種活性藥外，還含有一定量的輔料；在制藥過程中，輔料的添加量可根據實際需要來確定。
本制劑常用的輔料有微晶纖維素、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、微粉硅膠、乳糖、糊精等。
本發(fā)明的復方制劑可以有多種方式，如復方吲達帕胺-替米沙坦片(普通片、緩釋片、控釋片及其他特殊片劑)、復方吲達帕胺-替米沙坦膠囊(普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊及其他特殊膠囊制劑)、復方吲達帕胺-替米沙坦注射劑等劑型。
實施例1一種復方制劑，含有以下日劑量的組分吲達帕胺 0.625mg替米沙坦 20mg微晶纖維素20mg。
本實施例可制成復方吲達帕胺-替米沙坦片劑，制備方法可采用普通的醫(yī)藥制劑的制備方法。
以下實施例的復方制劑的制備方法同實施例1。
實施例2一種復方制劑，含有以下日劑量的組分
吲達帕胺 1.25mg替米沙坦 40mg預膠化淀粉30mg。
實施例3一種復方制劑，含有以下日劑量的組分吲達帕胺 2.5mg替米沙坦 10mg低取代羥丙基纖維素10mg。
實施例4一種復方制劑，含有以下日劑量的組分吲達帕胺 0.625mg替米沙坦 60mg微粉硅膠 50mg。
下面用本實施例2進行臨床對比實驗來說明本發(fā)明的創(chuàng)造性臨床驗證實驗1.資料與方法1.1病例選擇門診及住院的18～65歲的輕、中度高血壓病患者，坐位舒張壓95～115mmHg，收縮壓＜200mmHg，不伴有嚴重的靶器官損害，男女不限。高血壓診斷符合WHO標準。除外以下情況肝或腎功能嚴重障礙、嚴重煙酒嗜好、孕婦、哺乳期婦女及已往對上述藥物治療無效或不能耐受者。
1.2試驗方法126位病人治療前均停用其他影響血壓的藥物5個半衰期以上，詳細詢問病史及各項檢查，除外繼發(fā)性高血壓。隨機分為6組①低-低劑量聯用組吲達帕胺(Ind)1.25mg/替米沙坦(Tel)20mg；②低-中劑量聯用組吲達帕胺(Ind)1.25mg/替米沙坦(Tel)40mg；③中-低劑量聯用組吲達帕胺(Ind)2.5mg/替米沙坦(Tel)10mg；④高劑量單用組1吲達帕胺(Ind)5mg；⑤高劑量單用組2替米沙坦(Tel)80mg；⑥陽性對照組氯沙坦(Losartan，Los)100mg，每天一次，連續(xù)用藥6周。
1.3觀察指標及方法按國際標準要求測血壓，由固定醫(yī)師每周隨訪1次，于9:00～11:00就診，每次測心率和坐位血壓3次，取2次數值較高者計算其平均值。
1.4實驗室檢查 全部患者試驗前后行心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、血電解質檢查。
1.5療效評價按照1979年全國心血管流行病學及人群防治匯報討論會議紀要的規(guī)定(1)顯效舒張壓下降≥10mmHg，并降至正常(＜90mmHg)或下降20mmHg以上；(2)有效舒張壓下降10～19mmHg，或下降＜10mmHg，但已達正常；(3)無效未達到上述標準。
1.6數據處理及統(tǒng)計方法組間及組內治療前后比較用t檢驗，有效率比較用卡方檢驗。
2.結果2.1療效分析(1)治療6周末血壓變化治療6周末，6組患者坐位DBP、SBP都明顯下降，差異有非常顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.001)(表1)。吲達帕胺1.25mg/替米沙坦40mg組的平均坐位DBP下降幅度較氯沙坦組更大(18.8mmHg vs 11.6mmHg)，差異有統(tǒng)計學顯著意義(P＜0.05)。6組患者坐位SBP也有顯著下降，吲達帕胺1.25mg/替米沙坦40mg組的平均坐位SBP下降幅度明顯高于氯沙坦組(20.5mmHg vs 12.2mmHg)，差異有統(tǒng)計學顯著意義(P＜0.05)。吲達帕胺1.25mg/替米沙坦40mg的平均坐位DBP、SBP下降幅度顯著高于單用吲達帕胺組或替米沙坦組，差異有統(tǒng)計學顯著意義(P＜0.05)。吲達帕胺1.25mg/替米沙坦20mg的平均坐位DBP下降幅度與單用吲達帕胺組或替米沙坦組相比亦有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。
(2)降壓有效率比較吲達帕胺1.25mg/替米沙坦40mg和吲達帕胺2.5mg/替米沙坦10mg組患者在治療6周末降壓的總有效率(DBP下降≥10mmHg或治療末DBP＜90mmHg)分別為82.5％，79.7％，均顯著高于氯沙坦組(67.5％)(P＜0.01)、單用吲達帕胺5mg(65.8％)(P＜0.01)和單用替米沙坦80mg(71.6％)(P＜0.01)。吲達帕胺1.25mg/替米沙坦20mg降壓總有效率為77.2％，亦顯著高于單用吲達帕胺和單用替米沙坦組(P＜0.01)。
2.2不良反應高劑量吲達帕胺單用組頭痛、惡心、納差2例；高劑量替米沙坦單用組頭暈、頭痛1例；對照藥氯沙坦組頭暈、頭痛、腹瀉2例，多屬輕度，可在72h內緩解。三組聯合用藥組均未出現明顯的不良反應。治療6周末6組患者實驗室檢查結果和心電圖變化無顯著差別。
表1 吲達帕胺1.25mg/替米沙坦20mg、吲達帕胺1.25mg/替米沙坦40mg、吲達帕胺2.5mg/替米沙坦10mg、吲達帕胺5mg、替米沙坦80mg與氯沙坦100mg組患者治療前及治療6周末平均坐位舒張壓、收縮壓變化舒張壓(mmHg)收縮壓(mmHg)
組別總有效率(n＝21) 治療前 治療后變化值 治療前治療后 變化值Ind 1.25mg/ 101.5±7.2 85.6±6.5#15.6±5.9*151.3±6.2135.7±8.9#15.6±9.7 77.2％*Tel 20mgInd 1.25mg/ 101.7±8.5 82.6±8.2#18.8±8.6*151.5±7.5131.1±8.7#20.5±7.8*82.5％*Tel 40mgInd 2.5mg/100.2±7.3 84.8±6.9#15.9±7.2*152.8±8.6134.5±8.4#17.5±9.5*79.7％*Tel 10mgInd 5mg 101.1±9.4 89.5±6.6#11.8±5.4 151.2±8.3138.1±11.4#12.5±8.3 65.8％Tel 80mg 99.8±8.187.4±5.9#12.2±8.4 150.5±9.2136.7±8.6#13.8±7.3 71.6％Los 100mg 100.6±12.4 89.1±9.4#11.6±6.7 151.2±8.8138.6±9.4#12.2±8.4 67.5％注與治療前比較，#P＜0.001；與氯沙坦組比較，*P＜0.05；與單用吲達帕胺組比較，*P＜0.05；與單用替米沙坦組比較，*P＜0.053.結論本試驗以氯沙坦為對照，觀察吲達帕胺和替米沙坦聯合治療輕、中度高血壓的療效和安全性。結果顯示小劑量聯合用藥吲達帕胺1.25mg/替米沙坦20mg、吲達帕胺1.25mg/替米沙坦40mg、吲達帕胺2.5mg/替米沙坦10mg，每天一次口服均可有效降低血壓，起效時間約為治療3周后。與氯沙坦相比，替米沙坦聯合吲達帕胺的降壓效果更顯著。吲達帕胺1.25mg/替米沙坦20mg、吲達帕胺1.25mg/替米沙坦40mg、吲達帕胺2.5mg/替米沙坦10mg的降壓有效率均高于氯沙坦100mg(P＜0.01)；與單獨用藥組相比，吲達帕胺1.25mg/替米沙坦20mg、吲達帕胺1.25mg/替米沙坦40mg、吲達帕胺2.5mg/替米沙坦10mg的降壓有效率均顯著高于單用吲達帕胺(P＜0.01)或單用替米沙坦組(P＜0.01)。吲達帕胺1.25mg/替米沙坦20mg的平均坐位DBP下降幅度與單用吲達帕胺組或替米沙坦組亦有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。與單藥相比，聯合治療組中不良事件的發(fā)生率顯著降低，患者耐受性良好。因此，小劑量聯合應用吲達帕胺和替米沙坦治療輕、中度高血壓可提高降壓療效，減少藥物引起的不良反應，是合理的藥物聯合方案，值得推廣。
在大多數已發(fā)表的試驗中，噻嗪類利尿劑是基本的抗高血壓治療藥物。這些試驗，包括近期公布的ALLHAT試驗，證實利尿劑能有效預防高血壓引起的心血管并發(fā)癥。而且，利尿劑能增加聯合用藥的療效，有助于控制血壓，比其他抗高血壓藥物便宜。吲達帕胺和替米沙坦聯合治療可提高降壓療效，而其不良作用可以相互抵消或至少不重疊或相加，增加患者的耐受性，提高費用效益比。
權利要求
1.一種治療高血壓的復方制劑，含有以下日劑量的組分吲達帕胺 0.5～2.5mg替米沙坦 10～80mg。
2.根據權利要求1所述的治療高血壓的復方制劑，其特征在于該復方制劑含有以下日劑量的組分吲達帕胺 0.5～1.25mg替米沙坦 20～70mg。
3.根據權利要求2所述的治療高血壓的復方制劑，其特征在于該復方制劑含有以下日劑量的組分吲達帕胺 1.25mg替米沙坦 40mg。
4.根據權利要求2所述的治療高血壓的復方制劑，其特征在于該復方制劑含有以下日劑量的組分吲達帕胺 0.625mg替米沙坦 60mg。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療高血壓的復方制劑。本發(fā)明含有以下日劑量的組分0.5～2.5mg的吲達帕胺和10～80mg的替米沙坦。本發(fā)明的其降壓效果優(yōu)于單用較大劑量的某一種藥物的降壓效果，并且可以消除單用某一種藥物引起的不良反應，防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應，增加患者的耐受性，提高順從性。
文檔編號A61K31/4164GK1605341SQ0314683
公開日2005年4月13日 申請日期2003年9月16日 優(yōu)先權日2003年9月16日
發(fā)明者林曙光, 余細勇, 鄭猛 申請人:廣東省心血管病研究所