專利名稱：一種用于治療高血壓的復方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療高血壓的復方制劑。
背景技術(shù)：
高血壓是最常見的心血管疾病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。我國1991年對15歲以上94萬人群進行了抽樣普查，統(tǒng)計資料顯示我國高血壓患病率已達11.26％，較1979～1980年10年間增高25％，我國已有高血壓患者超過1.3億。而且，這種升高的勢頭仍在持續(xù)。統(tǒng)計資料同時還顯示，高血壓治療率城市為17.4％，農(nóng)村為5.4％；控制率(經(jīng)治療收縮壓＜140mmHg，舒張壓＜90mmHg)僅2.9％。從上述統(tǒng)計數(shù)字可以看出我國高血壓患病率不斷增高，但治療率、控制率低，形成巨大反差。據(jù)WHO預測，到2020年非傳染性疾病將占我國死亡原因的79％，其中心血管病將占首位。
長期控制不良的高血壓對心、腦、腎等靶器官可產(chǎn)生嚴重損害，積極降壓治療能顯著降低主要心血管病的發(fā)病率和死亡率，絕大多數(shù)高血壓病人需要用降壓藥才能將血壓控制在理想的靶血壓水平。
常用的治療高血壓的藥物有利尿劑吲達帕胺和血管緊張素II受體拮抗劑奧美沙坦。
吲達帕胺(Indapamide)，化學名為N-(2-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯甲酰胺，是一種新型噻嗪類利尿劑，是目前較為理想的抗高血壓藥物。分子式為C16H16ClN3O3S，分子質(zhì)量為365.63，
結(jié)構(gòu)式所示 吲達帕胺結(jié)構(gòu)式吲達帕胺的特點是降壓作用緩和而持久，能恢復晝夜血壓節(jié)律，不良反應少而輕。吲達帕胺具有利尿，鈣拮抗，抗氧化和消除自由基的作用，刺激前列腺素PGE2和PGI2的合成，減少血管對血管加壓胺的超敏性，從而抑制血管收縮等藥理作用。它對血脂、血糖、胰島素敏感性無不良影響，對心血管及腎臟具有保護作用，可治療各類型高血壓，尤其適宜伴血脂異?；蛱悄虿〉幕颊哌x用。
國內(nèi)文獻關(guān)于吲達帕胺用于治療高血壓病的報道，大多2.5mg每日1次，服藥及觀察時間從4周至2年不等，對輕至重度的高血壓病均有效，與國外報道比較降壓療效相仿或略好。吲達帕胺對重度高血壓患者效果更好，降壓效果為輕度的3倍。吲達帕胺治療老年高血壓的效果亦令人滿意，降壓作用出現(xiàn)較早且療效好，血壓下降漸進而平穩(wěn)。
奧美沙坦(Olmesartan)是一種高選擇性的非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，分子式為C29H30N6O6，分子量為558.58，結(jié)構(gòu)式所示
奧美沙坦結(jié)構(gòu)式奧美沙坦是一種高選擇性的非肽類AT1受體拮抗劑，體外實驗表明，本藥可完全阻斷牛腎上腺皮質(zhì)膜血管緊張肽II(AT II)和AT1受體的結(jié)合，而對牛小腦膜AT II和AT2受體的結(jié)合沒有影響。男性健康志愿者口服奧美沙坦2.5，5，10，20，40mg或安慰劑，所有劑量的奧美沙坦均可顯著抑制血管緊張肽I誘導的加壓反應，10～40mg可抑制50％的加壓反應，并且持續(xù)24h。
奧美沙坦是一種前體藥，進入體內(nèi)后可迅速、完全水解為有活性的代謝產(chǎn)物奧美沙坦，絕對生物利用度為26％，高血壓病人和健康志愿者口服20～80mg·d-1，持續(xù)10d，T1/2分別為9.8～11.4h和14.1～14.9h?？诜o藥后，大約5％～12％的奧美沙坦隨尿液排泄。注射給藥后，90％以上的奧美沙坦隨糞便排泄。
大量隨機、雙盲、多中心研究表明，奧美沙坦對不同程度的高血壓均有顯著的降壓作用。其24小時的血壓控制效果至少與氨氯地平、非洛地平及阿替洛爾相當。對3055例輕、中度高血壓病人隨機給予安慰劑(n＝544)和奧美沙坦(n＝2511)2.5～80mg，qd，進行meta分析，結(jié)果顯示，奧美沙坦≥20mg具有確切的降低舒張壓的作用，奧美沙坦對坐位收縮壓和舒張壓的降低作用明顯強于卡托普利。在另一項臨床研究中，與其他三個AT1受體阻斷劑(氯沙坦、厄貝沙坦和纈沙坦)相比較，奧美沙坦酯能更好地降低高血壓患者的舒張壓，其降低舒張壓的效果相當于其他AT1受體阻斷劑與氫氯噻嗪聯(lián)合使用的效果。
高血壓病人對奧美沙坦有很好的耐受性，7項隨機試驗的薈萃分析顯示，奧美沙坦和安慰劑對照組引起的不良反應相似，其中頭痛、上呼吸道感染和感冒樣癥狀最常見。在奧美沙坦治療組引起頭昏的發(fā)生率比安慰劑對照組多，但與氯沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦治療組無顯著差異。
單用一種較大劑量的藥物來治療高血壓有時會帶來一些不良反應，如單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應，服藥后經(jīng)常會出現(xiàn)乏力、頭暈、嗜睡、耳鳴、惡心、嘔吐、上腹部不適、便秘，有時也會出現(xiàn)體位性低血壓、肌痙攣、失眠等現(xiàn)象，雖然這些現(xiàn)象大多在連續(xù)服藥過程中自行消失，但也會給患者帶來諸多不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對已有技術(shù)存在的缺點，提供一種復方制劑，該制劑是小劑量聯(lián)合應用不同種類的降壓藥物，其降壓效果優(yōu)于單用較大劑量的某一種藥物的降壓效果，并且可以消除單用某一種藥物引起的不良反應，防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應，增加患者的耐受性，提高順從性。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的
一種治療高血壓的復方制劑，含有以下日劑量的組分吲達帕胺 0.5～2.5mg奧美沙坦 2.5～40mg。
作為上述技術(shù)方案的一種優(yōu)選，一種治療高血壓的復方制劑含有以下日劑量的組分吲達帕胺 0.5～1.5mg奧美沙坦 5～35mg。
作為一種較優(yōu)的治療高血壓的復方制劑，其含有以下日劑量的組分吲達帕胺 1.25mg奧美沙坦 20mg。
作為另一種較優(yōu)的治療高血壓的復方制劑，其含有以下組分吲達帕胺 0.625mg奧美沙坦 30mg。
本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明是小劑量聯(lián)合應用兩種降壓藥物來治療高血壓的，比單用較大劑量的其中一種藥物降壓效果更好且不良反應較少，聯(lián)合治療可提高降壓療效，中和不同藥物引起的不良反應，防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應，增加患者的耐受性，提高順從性，適于不同程度的高血壓患者長期服用。
本制劑除含有以上兩種活性藥外，還含有一定量的輔料；在制藥過程中，輔料的添加量可根據(jù)實際需要來確定。
本制劑常用的輔料有微晶纖維素、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、微粉硅膠、乳糖、糊精等。
本發(fā)明的復方制劑可以有多種方式，如復方吲達帕胺-奧美沙坦片(普通片、緩釋片、控釋片及其他特殊片劑)、復方吲達帕胺-奧美沙坦膠囊(普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊及其他特殊膠囊制劑)、復方吲達帕胺-奧美沙坦注射劑等劑型。
實施例1一種復方制劑，含有以下組分吲達帕胺1.25mg奧美沙坦5mg微晶纖維素 20mg。
本實施例可制成復方吲達帕胺-奧美沙坦片劑，制備方法可采用普通的醫(yī)藥制劑的制備方法。
以下實施例的復方制劑的制備方法同實施例1。
實施例2一種復方制劑，含有以下組分吲達帕胺1.25mg奧美沙坦20mg預膠化淀粉 30mg。
實施例3一種復方制劑，含有以下組分吲達帕胺 2.5mg
奧美沙坦 2.5mg低取代羥丙基纖維素 10mg。
實施例4一種復方制劑，含有以下組分吲達帕胺 0.625mg奧美沙坦 30mg微粉硅膠 50mg。
下面用本實施例2進行臨床對比實驗來說明本發(fā)明的創(chuàng)造性臨床驗證實驗1、資料與方法1.1病例選擇門診及住院的18～65歲的輕、中度高血壓病患者，坐位舒張壓95～115mmHg，收縮壓＜200mmHg，不伴有嚴重的靶器官損害，男女不限。高血壓診斷符合WHO標準。除外以下情況肝或腎功能嚴重障礙、嚴重煙酒嗜好、孕婦、哺乳期婦女及已往對上述藥物治療無效或不能耐受者。
1.2試驗方法90位病人治療前均停用其他影響血壓的藥物5個半衰期以上，詳細詢問病史及各項檢查，除外繼發(fā)性高血壓。隨機分為6組①低-低劑量聯(lián)用組吲達帕胺(Ind)1.25mg/奧美沙坦(Olm)5mg；②低-中劑量聯(lián)用組吲達帕胺(Ind)1.25mg/奧美沙坦(Olm)20mg；③中-低劑量聯(lián)用組吲達帕胺(Ind)2.5mg/奧美沙坦(Olm)2.5mg；④高劑量單用組1吲達帕胺(Ind)5mg；⑤高劑量單用組2奧美沙坦(Olm)40mg；⑥陽性對照組氯沙坦(Losartan，Los)100mg，每天一次，連續(xù)用藥6周。
1.3觀察指標及方法按國際標準要求測血壓，由固定醫(yī)師每周隨訪1次，于9:00～11:00就診，每次測心率和坐位血壓3次，取2次數(shù)值較高者計算其平均值。
1.4實驗室檢查 全部患者試驗前后行心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、血電解質(zhì)檢查。
1.5療效評價按照1979年全國心血管流行病學及人群防治匯報討論會議紀要的規(guī)定(1)顯效舒張壓下降≥10mmHg，并降至正常(＜90mmHg)或下降20mmHg以上；(2)有效舒張壓下降10～19mmHg，或下降＜10mmHg，但已達正常；(3)無效未達到上述標準。
1.6數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計方法組間及組內(nèi)治療前后比較用t檢驗，有效率比較用卡方檢驗。
2.結(jié)果2.1療效分析(1)治療6周末血壓變化治療6周末，6組患者坐位DBP、SBP都明顯下降，差異有非常顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.001)(表1)。吲達帕胺1.25mg/奧美沙坦20mg組的平均坐位DBP下降幅度較氯沙坦組更大(17.9mmHg vs 10.6mmHg)，差異有統(tǒng)計學顯著意義(P＜0.01)。6組患者坐位SBP也有顯著下降，吲達帕胺1.25mg/奧美沙坦20mg組的平均坐位SBP下降幅度明顯高于氯沙坦組(21.5mmHg vs 12.9mmHg)，差異有統(tǒng)計學顯著意義(P＜0.05)。吲達帕胺1.25mg/奧美沙坦20mg的平均坐位DBP、SBP下降幅度均顯著高于單用吲達帕胺組或奧美沙坦組，差異有統(tǒng)計學顯著意義(P＜0.05)。吲達帕胺1.25mg/奧美沙坦5mg的平均坐位DBP下降幅度與單用吲達帕胺組或奧美沙坦組相比亦有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。
(2)降壓有效率比較吲達帕胺1.25mg/奧美沙坦20mg和吲達帕胺2.5mg/奧美沙坦2.5mg組患者在治療6周末降壓的總有效率(DBP下降≥10mmHg或治療末DBP＜90mmHg)分別為82.1％，79.5％，均顯著高于氯沙坦組(68.3％)(P＜0.01)、單用吲達帕胺5mg(65.8％)(P＜0.01)和單用奧美沙坦40mg(70.1％)(P＜0.01)。吲達帕胺1.25mg/奧美沙坦5mg降壓總有效率為79.7％，亦顯著高于單用吲達帕胺和單用奧美沙坦組(P＜0.01)。
2.2不良反應高劑量吲達帕胺單用組頭痛、惡心、納差2例；高劑量奧美沙坦單用組頭暈、頭痛1例；對照藥氯沙坦組頭暈、頭痛、腹瀉2例，多屬輕度，可在72h內(nèi)緩解。三組聯(lián)合用藥組均未出現(xiàn)明顯的不良反應。治療6周末6組患者實驗室檢查結(jié)果和心電圖變化無顯著差別。
表1吲達帕胺1.25mg/奧美沙坦5mg、吲達帕胺1.25mg/奧美沙坦20mg、吲達帕胺2.5mg/奧美沙坦2.5mg、吲達帕胺5mg、奧美沙坦40mg與氯沙坦100mg組患者治療前及治療6周末平均坐位舒張壓、收縮壓變化舒張壓(mmHg) 收縮壓(mmHg)組別總有效率(n＝15) 治療前治療后 變化值治療前 治療后 變化值Ind 1.25mg/102.5±7.2 85.6±6.5#16.8±5.9*152.3±6.2 135.7±8.9#17.6±9.779.7％*Olm 5mgInd 1.25mg/100.2±7.3 82.8±6.9#17.9±7.2*152.8±8.6 131.5±8.4#21.5±9.5*82.1％*Olm 20mgInd 2.5mg/ 101.7±8.5 84.6±8.2#15.8±8.6*151.5±7.5 132.1±8.7#18.5±7.8*79.1％*Olm 2.5mgInd 5mg101.5±9.4 88.5±6.6#11.8±5.4151.2±8.3 138.1±11.4#12.5±8.3 65.8％
Olm40mg99.8±8.1 85.4±5.9#14.2±8.4150.5±9.2 134.7±8.6#16.8±7.3 70.1％Los100mg 100.6±12.4 89.1±9.4#10.6±6.7151.2±8.8 138.6±9.4#12.9±8.4 68.3％注與治療前比較，#P＜0.001；與氯沙坦組比較，*P＜0.05；與單用吲達帕胺組比較，*P＜0.05；與單用奧美沙坦組比較，*P＜0.053.結(jié)論本試驗以氯沙坦為對照，觀察吲達帕胺和奧美沙坦聯(lián)合治療輕、中度高血壓的療效和安全性。結(jié)果顯示小劑量聯(lián)合用藥吲達帕胺1.25mg/奧美沙坦5mg、吲達帕胺1.25mg/奧美沙坦20mg、吲達帕胺2.5mg/奧美沙坦2.5mg均可有效降低血壓，起效時間約為治療4周后。與氯沙坦相比，奧美沙坦聯(lián)合吲達帕胺的降壓效果更顯著。吲達帕胺1.25mg/奧美沙坦5mg、吲達帕胺1.25mg/奧美沙坦20mg、吲達帕胺2.5mg/奧美沙坦2.5mg的降壓有效率均高于氯沙坦100mg(P＜0.01)；與單獨用藥組相比，吲達帕胺1.25mg/奧美沙坦5mg、吲達帕胺1.25mg/奧美沙坦20mg、吲達帕胺2.5mg/奧美沙坦2.5mg的降壓有效率均顯著高于單用吲達帕胺(P＜0.01)或單用奧美沙坦組(P＜0.01)。吲達帕胺1.25mg/奧美沙坦5mg的平均坐位DB下降幅度與單用吲達帕胺組或奧美沙坦組比較亦有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。與單藥相比，小劑量聯(lián)合治療組中不良事件的發(fā)生率顯著降低，患者耐受性良好。因此，聯(lián)合應用吲達帕胺和奧美沙坦治療輕、中度高血壓可提高降壓療效，減少藥物引起的不良反應，是合理的藥物聯(lián)合方案，值得推廣。
在大多數(shù)已發(fā)表的試驗中，噻嗪類利尿劑是基本的抗高血壓治療藥物[5]。這些試驗，包括近期公布的ALLHAT試驗，證實利尿劑能有效預防高血壓引起的心血管并發(fā)癥。而且，利尿劑能增加聯(lián)合用藥的療效，有助于控制血壓，比其他抗高血壓藥物便宜。吲達帕胺和奧美沙坦聯(lián)合治療可提高降壓療效，而其不良作用可以相互抵消或至少不重疊或相加，增加患者的耐受性，提高費用效益比。
權(quán)利要求
1.一種治療高血壓的復方制劑，包括日劑量為0.5～2.5mg的吲達帕胺和日劑量為2.5～40mg奧美沙坦。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療高血壓的復方制劑，其特征在于該復方制劑含有以下日劑量的組分吲達帕胺 0.5～1.5mg奧美沙坦 5～35mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療高血壓的復方制劑，其特征在于該復方制劑含有以下日劑量的組分吲達帕胺 1.25mg奧美沙坦 20mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療高血壓的復方制劑，其特征在于該復方制劑含有以下日劑量的組分吲達帕胺 0.625mg奧美沙坦 30mg。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療高血壓的復方制劑。本發(fā)明包括日劑量為0.5～2.5mg的吲達帕胺和2.5～40mg奧美沙坦。本發(fā)明的降壓效果優(yōu)于單用較大劑量的某一種藥物的降壓效果，并且可以消除單用某一種藥物引起的不良反應，防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應，增加患者的耐受性，提高順從性。
文檔編號A61P9/12GK1605340SQ0314683
公開日2005年4月13日 申請日期2003年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月16日
發(fā)明者林曙光, 余細勇, 鄭猛 申請人:廣東省心血管病研究所