專利名稱：用于胃癌治療的5－氟尿嘧啶胃內(nèi)漂浮滯留雙層緩釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種針對(duì)胃部惡性腫瘤治療的口服緩釋制劑，該制劑的特點(diǎn)在于其口服后能夠迅速起漂，并始終漂浮在胃液之上，載藥層的藥物緩慢持久釋放，從而對(duì)胃部腫瘤產(chǎn)生持久的殺傷作用。因此，本發(fā)明所制備的制劑可用于不能進(jìn)行手術(shù)治療的晚期胃癌患者。
背景技術(shù)：
胃癌是一種常見(jiàn)的惡性疾病，是全球范圍內(nèi)致人死亡的主要病因之一，并且給臨床治療帶來(lái)很大困難。由于胃癌起病較隱匿，目前國(guó)內(nèi)臨床確診的胃癌患者大部分均屬進(jìn)展期，早期發(fā)現(xiàn)的胃癌病人不到50％。進(jìn)展期胃癌的醫(yī)治效果并不理想，國(guó)內(nèi)資料報(bào)道，進(jìn)展期胃癌的5年生存率僅15％左右，國(guó)外資料也僅有5～40％。目前治療在治療胃癌時(shí)常采用的方法如下手術(shù)根治目前胃癌的有效治療方法仍以根治性外科手術(shù)為主，早期胃癌根治性切除后，5年生存率可達(dá)90％以上。但是，目前我國(guó)就診的胃癌患者中大多數(shù)屬中晚期，細(xì)胞轉(zhuǎn)移使得50％患者無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除，對(duì)于這樣的患者，術(shù)后5年生存率也只有20％～30％。
靜脈滴注化療應(yīng)用小劑量持續(xù)滴注5-氟尿嘧啶治療胃癌，取得了較好的療效并引起了廣泛關(guān)注。用5-氟尿嘧啶持續(xù)滴注240小時(shí)治療了35例胃癌，持續(xù)滴注組有效率為51.4％，而常規(guī)靜脈滴注組有效率僅為25.0％。但是，持續(xù)靜脈滴注與常規(guī)靜脈滴注5-氟尿嘧啶相比，對(duì)消化道粘膜損傷較大。
介入治療對(duì)于可根治切除的進(jìn)展期胃癌患者，外科術(shù)前、術(shù)后可以實(shí)施動(dòng)脈介入化療；對(duì)不能根治切除的進(jìn)展期胃癌患者，也可選擇相應(yīng)的介入治療。由于是局部用藥，全身藥物濃度較靜脈化療明顯減低，嘔吐發(fā)生率很低。灌注栓塞后瘤體缺血使微循環(huán)形成障礙，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，化療藥物的毒性作用使瘤細(xì)胞壞死。
與全身化療相比，介入治療的確可以使病灶組織局部濃度提高，但是，化療藥物不可避免隨血液流動(dòng)進(jìn)入其它器官組織，不僅造成藥物的浪費(fèi)，也對(duì)其它組織器官造成一定危害。此外，由于化療藥物是通過(guò)靜脈給藥，藥物對(duì)全身各器官都會(huì)產(chǎn)生一定的作用，毒性較大，如果治療胃癌的藥物能在胃中定位釋放，則可以大大降低藥物的毒副作用，但是由于胃蠕動(dòng)等生理因素以及飲食的影響，藥物僅能在胃中短暫停留。因此，需要一種能在胃部定位給藥的新型口服靶向藥物制劑，這對(duì)胃癌的治療具有十分重要的意義。
本發(fā)明的描述本發(fā)明的目的是要提供一種副作用低且具有靶向特點(diǎn)的5-氟尿嘧啶胃內(nèi)漂浮滯留緩釋片及其制備方法。
本發(fā)明的目的還在于提供一種由載藥層和漂浮層所組成的雙層胃漂浮緩釋制劑，其特征在于所說(shuō)的載藥層由5-氟尿嘧啶、親水性高分子凝膠材料、藥物釋放調(diào)節(jié)材料組成，所說(shuō)的漂浮層由親水性高分子凝膠材料、發(fā)泡劑、膨脹材料和輔助漂浮材料組成。
在本發(fā)明中，載藥層的總重量在150～250mg之間，漂浮層的總重量在150～250mg之間，優(yōu)選的重量為200mg，載藥層中5-氟尿嘧啶的含量在50～120mg之間。
在本發(fā)明中，載藥層中所用的親水性高分子材料可選自高粘度羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉或它們的混合物，藥物釋放調(diào)節(jié)材料可選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微晶纖維素、低粘度羥丙基甲基纖維素或它們的混合物；所說(shuō)的漂浮層的親水性高分子凝膠材料可選自高粘度羥丙基甲基纖維素，發(fā)泡劑可選自碳酸氫鈉、膨碳酸鎂或它們的混合物，膨脹材料為卡泊姆934，輔助漂浮材料可選自硬脂酸鎂、淀粉或及其衍生物或它們的混合物。
在本發(fā)明中，用作載藥層親水高分子凝膠的高粘度羥丙基甲基纖維素的粘度在4000～100000厘泊之間，所說(shuō)的聚乙烯吡咯烷酮為PVP K29～32，所說(shuō)的聚乙二醇可選自PEG4000、PEG6000或其混合物，所說(shuō)的低粘度羥丙基甲基纖維素為HPMC E15 LV；所說(shuō)的用作漂浮層親水高分子凝膠的羥丙基甲基纖維素的粘度在4000～100000厘泊之間。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，漂浮層中親水性高分子凝膠材料與發(fā)泡劑的比例為1∶0.1至1∶1.0，親水性高分子凝膠材料與輔助漂浮材料的比例為1∶2.5至1∶3.5。
本發(fā)明的片劑是用現(xiàn)有技術(shù)中常用的方法來(lái)進(jìn)行制備的，例如，載藥層和漂浮層可以分別將所用的原料和所用的部分或全部輔料粉碎過(guò)80～00目篩，混合均勻，采用濕法制粒技術(shù)或干法制粒技術(shù)或兩種制粒方法相結(jié)合的制粒技術(shù)，對(duì)原料和各種輔料的混合物進(jìn)行制粒，然后依次將其填充到?jīng)_模中，用直徑8～12mm模具壓片。本發(fā)明所制備片劑的硬度一般在約30～100N之間。
本發(fā)明的片劑在按照《中華人民共和國(guó)藥典》2000年版附錄中有關(guān)溶出度的檢測(cè)方法以人工胃液為釋藥介質(zhì)進(jìn)行體外藥物溶出測(cè)定，均能滿足以下釋藥規(guī)律1小時(shí)釋藥10～35％，2小時(shí)釋藥30～45％，3小時(shí)釋藥40～60％，5小時(shí)釋藥50～75％，6小時(shí)釋藥90％以上。本發(fā)明實(shí)例中所有漂浮片在體外的漂浮時(shí)間均大于6小時(shí)。
本發(fā)明制備的雙層漂浮緩釋片，由于漂浮層含有遇胃液可以產(chǎn)氣的發(fā)泡劑，因此，與胃液接觸后可以膨脹，使整個(gè)雙層片的密度低于介質(zhì)的密度，可以漂浮在胃液上面。漂浮層的高分子材料與胃液接觸后可以形成凝膠，阻止氣泡破裂，因此，可以產(chǎn)生持久的浮力。載藥層的親水性高分子凝膠材料與水接觸后形成凝膠，與其它材料一起通過(guò)溶蝕和擴(kuò)散相結(jié)合的方式控制藥物的釋放。因此，在漂浮過(guò)程中所載的藥物能夠緩慢持續(xù)釋放，在胃內(nèi)局部維持一個(gè)相對(duì)恒定的藥物濃度。
用如下的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，但這些實(shí)施例不會(huì)對(duì)本發(fā)明產(chǎn)生任何限制作用。


圖1表示了本發(fā)明的5-氟尿嘧啶雙層漂浮胃內(nèi)滯留緩釋片的漂浮以及釋藥機(jī)理。
實(shí)施例實(shí)例1以5-氟尿嘧啶為模型藥物，載藥層的組成物質(zhì)1份5氟尿嘧啶、0.1份HPMC K15MCR、0.3份HPMC E15 LV、0.3份PEG-4000、0.01份PVPK29～32、2份淀粉或其衍生物、0.1份微晶纖維素混合，按濕法制粒工藝制備載藥層的顆粒；漂浮層的組成物質(zhì)1份HPMCK100 MCR、0.4份碳酸氫鈉、3份淀粉或其衍生物混合，濕法制粒，然后，在該顆粒中再加入0.3份卡泊姆和0.2份硬脂酸鎂，進(jìn)行混合。按1∶1～1∶1.5的比例分別依次將載藥層和漂浮層的顆粒填充到直徑為11mm的沖模中，壓片。
實(shí)例2以5-氟尿嘧啶為模型藥物，載藥層包括1份5-氟尿嘧啶與0.2份HPMC K15MCR、0.3份HPMC E15LV、0.1份PEG-4000、2份淀粉或其衍生物，按濕法制粒工藝制備載藥層的顆粒；漂浮層的組成和制備方法同實(shí)例1，按1∶1～1∶1.5的比例分別依次將載藥層和漂浮層的顆粒填充到直徑為11mm的沖模中，壓片。
實(shí)例3以5-氟尿嘧啶為模型藥物，載藥層1份5-氟尿嘧啶與0.15份HPMC K15 MCR、0.2份HPMC E15LV、0.2份PEG-4000、0.3份PVPK29～32、2份淀粉或其衍生物、0.15份微晶纖維素混合，按濕法制粒工藝制備載藥層的顆粒；漂浮層的組成和制備方法同實(shí)例1，按1∶1～1∶1.5的比例分別依次將載藥層和漂浮層的顆粒填充到直徑為11mm的沖模中，壓片。
實(shí)例4以5-氟尿嘧啶為模型藥物，將載藥層1份5-氟尿嘧啶與0.2份HPMC K15MCR、0.3份HPMC E15LV、0.1份PEG-4000、0.3份PVPK29～32、2份淀粉或其衍生物、0.1份微晶纖維素混合，按濕法制粒工藝制備載藥層的顆粒；漂浮層的組成和制備方法同實(shí)例1，按1∶1～1∶1.5的比例分別依次將載藥層和漂浮層的顆粒填充到直徑為11mm的沖模中，壓片。
實(shí)例5以5-氟尿嘧啶為模型藥物，載藥層為1份5-氟尿嘧啶與0.24份HPMC K15 MCR、0.3份HPMC E15LV、0.15份PEG-4000、0.15份PVP K29～32、1.8份淀粉或其衍生物、0.3微晶纖維素，按濕法制粒工藝制備載藥層的顆粒；漂浮層的組成和制備方法同實(shí)例1，按1∶1～1∶1.5的比例分別依次將載藥層和漂浮層的顆粒填充到直徑為11mm的沖模中，壓片。
權(quán)利要求
1.一種5-氟尿嘧啶雙層胃內(nèi)漂浮滯留緩釋片，其特征在于其由兩層組成，其中一層為載藥層，另一層為漂浮層。
2.如權(quán)利要求1所述的緩釋片，其中所說(shuō)的載藥層由5-氟尿嘧啶、親水性高分子凝膠材料、藥物釋放調(diào)節(jié)材料組成；所說(shuō)的漂浮層由親水性高分子凝膠材料、發(fā)泡劑、膨脹材料以及輔助漂浮材料組成。
3.如權(quán)利要求2所述的緩釋片，其中所說(shuō)的載藥層的親水性高分子凝膠材料選自高粘度羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉或它們的混合物，藥物釋放調(diào)節(jié)材料選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微晶纖維素、低粘度羥丙基甲基纖維素或它們的混合物；所說(shuō)的漂浮層的親水性高分子凝膠材料選自高粘度羥丙基甲基纖維素，發(fā)泡劑選自碳酸氫鈉、碳酸鎂或它們的混合物，膨脹材料為卡泊姆934，輔助漂浮材料選自硬脂酸鎂或淀粉及其衍生物或它們的混合物。
4.如權(quán)利要求2所述的緩釋片，其特征在于漂浮層中親水性高分子凝膠材料與發(fā)泡劑的比例為1∶0.1至1∶1.0，親水性高分子凝膠材料與輔助漂浮材料的比例為1∶2.5至1∶3.5。
5.如權(quán)利要求3所述的緩釋片，其中所說(shuō)的用作載藥層親水高分子凝膠的高粘度羥丙基甲基纖維素的粘度在4000～100000厘泊之間，所說(shuō)聚乙烯吡咯烷酮為PVP K29～32，所說(shuō)聚乙二醇選自PEG4000、PEG6000或其混合物，所說(shuō)的低粘度羥丙基甲基纖維素為HPMCE15 LV；所說(shuō)的用作漂浮層親水高分子凝膠的高粘度羥丙基甲基纖維素的粘度在4000～100000厘泊之間。
6.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的緩釋片，其特征在于載藥層的總重量在150～250mg之間，漂浮層的重量在150～250mg之間。
7.如權(quán)利要求5所述的緩釋片，特征在于載藥層中5-氟尿嘧啶的重量在50～120mg之間。
8.如權(quán)利要求5所述的緩釋片，其特征在于漂浮層的重量為200mg。
9.如權(quán)利要求5所述的緩釋片，其特征在于其在按照《中華人民共和國(guó)藥典》2000年版附錄中有關(guān)溶出度的檢測(cè)方法，以人工胃液為釋藥介質(zhì)進(jìn)行體外藥物溶出測(cè)定，均能滿足以下釋藥規(guī)律1小時(shí)釋藥10～35％，2小時(shí)釋藥30～45％，3小時(shí)釋藥40～60％，5小時(shí)釋藥50～75％，6小時(shí)釋藥90％以上。本發(fā)明實(shí)例中所有漂浮片在體外的漂浮時(shí)間均大于6小時(shí)。
10.一種制備如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的緩釋片的方法，其特征在于分別將載藥層和漂浮層所用的原料和所用的部分或全部輔料粉碎過(guò)80～100目篩，混合均勻，采用濕法制粒技術(shù)或干法制粒技術(shù)或兩種制粒方法相結(jié)合的制粒技術(shù)，分別對(duì)原料和各種輔料的混合物進(jìn)行制粒，然后依次將載藥層和漂浮層的顆粒填充到?jīng)_模中，用直徑8～12mm模具壓片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療胃癌的胃內(nèi)漂浮滯留緩釋雙層片，其由載藥層和漂浮層構(gòu)成。載藥層包括5－氟尿嘧啶、親水性高分子凝膠材料和藥物釋放調(diào)節(jié)材料；漂浮層包括親水性高分子凝膠材料、發(fā)泡劑和輔助漂材料。該雙層漂浮緩釋片與胃液接觸后由于體積膨脹密度迅速降低，因此，可以漂浮在胃液之上，所釋放的藥物在胃內(nèi)局部可以維持長(zhǎng)時(shí)間較高的藥物濃度，對(duì)胃癌組織產(chǎn)生殺傷作用，以此達(dá)到治療胃癌的效果。本發(fā)明的特點(diǎn)在于雙層漂浮片的藥物釋放和漂浮性能都可以自由調(diào)節(jié)。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1565427SQ03147760
公開(kāi)日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2003年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月26日
發(fā)明者李勇, 魏振平, 黃蕾 申請(qǐng)人:李勇, 魏振平