專利名稱：鹽酸維拉帕米滴丸及其制備方法
專利說明鹽酸維拉帕米滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及治療心律失常、心絞痛、心肌梗死、高血壓、偏頭痛等心血管疾病以及緩解、抑制某些癌癥患者在化療過程中出現(xiàn)的抗藥性的一種治療藥物及其制備方法。鹽酸維拉帕米為典型鈣通道阻滯藥，異名為戊脈安、異搏定、異搏停，英文名Verapamil Hydrochloride，其主要作用與用途，能夠選擇性擴張冠狀動脈，增加冠脈流量；能抑制心肌興奮性及房室傳導。用于治療陣發(fā)性室上性心動過速。也可用于急慢性冠狀動脈功能不全或心絞痛，對于房室交界區(qū)心動過速療效也較好；亦可用于心房顫動心房撲動，房性早搏。
另椐研究與報道，該藥物還可用于改善腫瘤化療中的耐藥性。據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院基本外科張立陽等人的研究表明(中藥?？S拉帕米逆轉(zhuǎn)胰腺癌化療藥耐藥的研究)，維拉帕米能夠逆轉(zhuǎn)SW1990對ADM和MMC耐藥。中等劑量的維拉帕米可明顯增加羅丹明外排試驗中SW1990陽性細胞的比例，可以逆轉(zhuǎn)胰腺癌細胞株SW1990對MMC和ADM的耐藥作用。這一劑量在臨床上是可以耐受的。戴寧、朱永良、錢可大、唐訓球的研究文章《維拉帕米逆轉(zhuǎn)幽門螺桿菌對甲硝唑耐藥性的研究》也指出維拉帕米能部分逆轉(zhuǎn)Hp對甲硝唑的耐藥性，其機制可能與維拉帕米抑制藥物外排，增加藥物在菌體內(nèi)的積聚有關(guān)。為了探索維拉帕咪的作用機理，觀察了維拉帕米對Hp攝入和外排甲硝唑的影響，結(jié)果顯示維拉帕米可明顯養(yǎng)活Hp對甲硝唑的外排，可見維拉帕米對Hp耐藥性的逆轉(zhuǎn)與其抑制藥物外排，增加藥物在細菌體內(nèi)積聚有關(guān)。至于維拉帕米通過何種途徑來抑制藥物外排，目前尚在研究中，我們發(fā)現(xiàn)其他鈣拮抗劑如硝苯地平和地爾硫，并沒有類似維拉帕米的這種作用，因此維拉帕米對藥物外排的抑制可能并非通過鈣通道，而是由于抑制了Hp胞膜上的藥物泵引起。
維拉帕米用于治療偏頭疼也很有效。據(jù)張望、薛榮漢的研究文章《維拉帕米治療偏頭痛的臨床觀察》介紹，鈣通道拮抗劑維拉帕米具有擴張外周血管及腦血管作用，防治偏頭痛有顯著療效。我們應用該藥治療本組病例，總有效率達86.9％，顯效20例，占52.6％，能明顯減少偏頭痛的發(fā)作頻率、持續(xù)時間及程度。與其他鈣通道拮抗劑尼莫地平等藥療效相仿，如楊蜀蓮等報道80例偏頭痛患者應用尼莫地平治療，總有效率為83.8％。其作用機理我們認為維拉帕米能抑制心肌、血管平滑肌細胞膜上的慢通道，阻擋Ca2+進入細胞內(nèi)，抑制血管平滑肌的興奮-收縮耦聯(lián)，導致血管擴張，從而緩解了腦血管缺血狀態(tài)所致的偏頭痛。
最近國外有報道說維拉帕米局部用藥顯示對纖維性海綿體炎有療效。纖維性海綿體炎是一種疼痛性疾病，能引起陰莖的極度彎曲，經(jīng)常導致陽萎和劇痛。PDL的創(chuàng)建者JerryEasterling最近因這一發(fā)現(xiàn)被美國專利和商標局授于專利權(quán)，并且世界范圍內(nèi)的專利權(quán)也指日可待。向FDA提交申請的計劃正在進行之中，已有350多名醫(yī)生將局部用藥的維拉帕米作為非手術(shù)治療纖維性海綿體炎的首選處方藥。
現(xiàn)有用于治療的維拉帕米劑型有鹽酸維拉帕米片、鹽酸維拉帕米緩釋片、鹽酸維拉帕米注射液等。
現(xiàn)臨床使用的口服制劑，如維拉帕米片口服后吸收迅速而完全，88～100％藥物被胃腸道吸收。30～45分鐘血藥濃度達到峰值，服藥后，2小時呈現(xiàn)作用，5小時作用最強，口服T1/24.5～12小時，但由于首過效應，生物利用度僅10～30％。注射液靜脈給藥，生物利用度較高，起效快。0.5～1分鐘起效，2～10分鐘血藥濃度最高，10～30分鐘后迅速下降，故維持時間短，T1/2為3～5小時。同時易引起血壓下降，暫時竇性停搏等副作用。如鹽酸維拉帕米注射液說明書介紹，發(fā)生率在≥1％的不良反應癥狀性低血壓(1.5％)；心動過緩(1.2％)；眩暈(1.2％)；頭痛(1.2％)；皮疹(1.2％)；嚴重心動過速(1.0％)。發(fā)生率＜1％的不良反應惡心(0.9％)；腹部不適(0.6％)；靜脈給藥期間發(fā)作癲癇；精神抑郁；嗜睡；旋轉(zhuǎn)性眼球震顫；眩暈；出汗；超敏病人發(fā)生支氣管/喉部痙攣伴搔癢和蕁麻疹；呼吸衰竭等。
片劑口服較安全，毒副作用較小，個別患者可出現(xiàn)眩暈、頭痛、搔癢，由于對胃腸道的刺激可引起胃部不適，便秘等，且生物利用度低，起效慢。
主要參考資料如下(陳金滿，楊淪淵.《異搏定治療偏頭痛近期療效觀察》.現(xiàn)代臨床，1996，226(賈院生.《小劑量地高辛加維拉帕米治療持續(xù)性房顫25例效果觀察》.重慶醫(yī)學，2000，第一期第29卷藥物與臨床；(陳金滿，楊淪淵.異搏定治療偏頭痛近期療效觀察.現(xiàn)代臨床，1996，226)；(三九網(wǎng)絡《維拉帕米局部用藥顯示對纖維性海綿體炎有療效》)；(戴寧、朱永良、錢可大、唐訓球.www.21cancer.com/topic/001/book1/109.htm2002-12-12-《維拉帕米逆轉(zhuǎn)幽門螺桿菌對甲硝唑耐藥性的研究》)。
(胡毅平劉林漢顧正峰.《不同劑量維拉帕米對高血壓及冠心病病人圍拔管期心血管反應的影響》.中華麻醉學雜志；1998年第9期第18卷經(jīng)驗交流)[發(fā)明內(nèi)容]本發(fā)明的目的，在于彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，而提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，且使用攜帶方便的維拉帕米滴丸(異名戊脈安滴丸、異搏定滴丸、異搏停滴丸)及其制備方法。
可采取下述方法得到本發(fā)明所涉及的維拉帕米滴丸。
以鹽酸維拉帕米為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇6000等基質(zhì)配置而成。具體如下(1)處方維拉帕米 基質(zhì)中文名維拉帕米異名戊脈安、異搏定、異搏停，英文名Verapamil Hydrochloride；基質(zhì)聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基質(zhì)硬脂酸或硬脂酸鈉或甘油明膠或單硬脂酸甘油脂或蟲膠或聚醚等材料中的任意一種或幾種相混合而成。
維拉帕米與基質(zhì)的比例為1∶(1-8)(2)制備工藝具體實施步驟如下第一步 按照1∶(1-8)的比例，即取一份維拉帕米原料，與1份至8份的基質(zhì)相混合；基質(zhì)可以是聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基質(zhì)硬脂酸或硬脂酸鈉或甘油明膠或單硬脂酸甘油脂或蟲膠或聚醚等基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成。
第二步采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；第三步置入專用的滴丸機，如江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機或天津河北工業(yè)大學機床廠生產(chǎn)的WD8-1型全自動中藥滴丸機，保持溫度為50-100℃。
第四步選擇大小合適的滴頭，以適當?shù)乃俣龋稳?0～-30)℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。
第五步待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，制成丸重為10-100mg的滴丸，干燥，包裝，即得。
本發(fā)明所涉及的維拉帕米滴丸，其有益效果如下鹽酸維拉帕米為典型鈣通道阻滯藥，能夠選擇性擴張冠狀動脈，增加冠脈流量；能抑制心肌興奮性及房室傳導。用于治療陣發(fā)性室上性心動過速。也可用于急慢性冠狀動脈功能不全或心絞痛，對于房室交界區(qū)心動過速療效也較好；亦可用于心房顫動心房撲動，房性早搏。
另椐研究與報道，該藥物還可用于改善腫瘤化療中的耐藥性維拉帕米用于治療偏頭疼也很有效。
最近國外有報道說維拉帕米局部用藥顯示對纖維性海綿體炎有療效，纖維性海綿體炎是一種疼痛性疾病，能引起陰莖的極度彎曲，經(jīng)常導致陽萎和劇痛。已有350多名醫(yī)生將局部用藥的維拉帕米作為非手術(shù)治療纖維性海綿體炎的首選處方藥。
可見鹽酸維拉帕米是一種具有多種治療用途的藥物。
利用現(xiàn)有技術(shù)所得到的注射液，靜脈給藥，生物利用度較高，起效快。0.5～1分鐘起效，2～10分鐘血藥濃度最高，10～30分鐘后迅速下降，故維持時間短，T1/2為3～5小時。同時易引起血壓下降，暫時竇性停搏等副作用。如鹽酸維拉帕米注射液說明書介紹，發(fā)生率在≥1％的不良反應癥狀性低血壓(1.5％)；心動過緩(1.2％)；眩暈(1.2％)；頭痛(1.2％)；皮疹(1.2％)；嚴重心動過速(1.0％)。發(fā)生率＜1％的不良反應惡心(0.9％)；腹部不適(0.6％)；靜脈給藥期間發(fā)作癲癇；精神抑郁；嗜睡；旋轉(zhuǎn)性眼球震顫；眩暈；出汗；超敏病人發(fā)生支氣管/喉部痙攣伴搔癢和蕁麻疹；呼吸衰竭等。
臨床使用的口服制劑，如維拉帕米片口服后吸收迅速而完全，88～100％藥物被胃腸道吸收。30～45分鐘血藥濃度達到峰值，服藥后，2小時呈現(xiàn)作用，5小時作用最強，口服T1/24.5～12小時，但由于首過效應，生物利用度僅10～30％。雖然口服較安全，毒副作用較小，但個別患者仍可出現(xiàn)眩暈、頭痛、搔癢，特別是口服對胃腸道有直接刺激作用，可引起胃部不適，便秘等，且生物利用度低，起效慢。
本發(fā)明所涉及的藥物制劑，利用表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)與維拉帕米原料藥制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與傳統(tǒng)“片劑、膠囊、注射液”等給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環(huán)系統(tǒng)。由于不經(jīng)肝臟而直接進入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應，從而具有了療效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
1.與注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進入血液循環(huán)的過程，可有效地減少急性毒副作用發(fā)生，使用安全，作用持久、應用范圍廣。
2.與口服的片劑或膠囊相比，本制劑不僅可口服，尚可舌下含服，這就克服了片劑、膠囊等口服制劑起效緩慢、肝腸首過效應、生物利用度低、胃腸道刺激癥狀等缺點。
3.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
4.本制劑每個滴丸所含的藥物劑量準確，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更準確地掌握用藥劑量，可有效地避免片劑的每次服用半片或四分之一片等模糊概念的缺點。
5.制備本制劑-滴丸的生產(chǎn)工藝設備簡單、操作方便；工序少、生產(chǎn)周期短、自動化程度高、勞動強度低、生產(chǎn)效率高；生產(chǎn)車間無粉塵、有利于勞動保護；制備滴丸需要采用高科技手段和設備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑?。簧a(chǎn)成本低于同品種片劑的50％以下。
6.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量。對于易氧化或易揮發(fā)的藥物溶于基質(zhì)后，可增加其穩(wěn)定性，掩蓋不良味道。
綜上所述，使本制劑具有了三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點。本發(fā)明所涉及維拉帕米滴丸的制備工藝，最佳實施方式如下第一步按照1∶2的比例，即取一份維拉帕米原料，與2份的聚乙二醇6000相混合；第二步采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；第三步置入專用的滴丸機，如江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機或天津河北工業(yè)大學機床廠生產(chǎn)的WD8-1型全自動中藥滴丸機，保持溫度為(85±2)℃；第四步選擇大小合適的滴頭，以適當?shù)乃俣?，滴?15～-20)℃的甲基硅油中。
第五步待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
根據(jù)以上所給出的工藝條件范圍，得到維拉帕米滴丸的部分實例如下維拉帕米與基質(zhì)的配比試驗(以聚乙二醇6000為基質(zhì)；滴頭溫度為(85±2)℃；選擇甲基硅油作冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。)實例一以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶1，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝溫度為15～-20℃。
實例二以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶2，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝溫度為15～-20℃。
實例三以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝溫度為15～-20℃。
實例四以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶4，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝溫度為15～-20℃。
實例五以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶5，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝溫度為15～-20℃。
實例六以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶6，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝溫度為15～-20℃。
實例七以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶7，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝溫度為15～-20℃。
實例八以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶8，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝溫度為15～-20℃。
得出的結(jié)果如下表
*硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
選擇不同基質(zhì)的試驗(維拉帕米與基質(zhì)的配比為1∶3；滴頭溫度為(85±2)℃；選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。)實例一以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇4000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例二以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例三以聚乙二醇10000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇10000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例四以基質(zhì)硬脂酸為基質(zhì)，維拉帕米與基質(zhì)硬脂酸的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例五以硬脂酸鈉為基質(zhì)，維拉帕米與硬脂酸鈉的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例六以甘油明膠為基質(zhì)，維拉帕米與甘油明膠的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例七以單硬脂酸甘油脂為基質(zhì)，維拉帕米與單硬脂酸甘油脂的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例八以蟲膠為基質(zhì)，維拉帕米與蟲膠的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例九以聚醚為基質(zhì)，維拉帕米與聚醚的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
得出的結(jié)果如下表
(維拉帕米與基質(zhì)的配比為1∶3；滴頭溫度為(85±2)℃；選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。)*硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
選擇不同滴頭溫度的試驗(以聚乙二醇6000基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3；選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。)實例一以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(50±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例二以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(60±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例三以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(70±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例四以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(80±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例五以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例六以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例七 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(100±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
得出的結(jié)果如下表
(以聚乙二醇6000基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3；選擇甲基硅油作冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。)*硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
選擇不同冷凝劑的試驗(以聚乙二醇6000基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3；滴頭溫度是(85±2)℃；冷凝過程的溫度為15～-20℃。)實例一以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例二 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例三以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇植物油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
得出的結(jié)果如下表
(以聚乙二醇6000基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3；滴頭溫度為(85±2)℃；滴制過程中冷凝劑溫度為15～-20℃。)*硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
選擇不同冷凝劑溫度的試驗(以聚乙二醇6000基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3；滴頭溫度是(85±2)℃；以甲基硅油為冷凝劑。)實例一以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為20～-15℃。
實例二以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為15～-20℃。
實例三以聚乙二醇6000為基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時。選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(85±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為25～-30℃。
得出的結(jié)果如下表
(以聚乙二醇6000基質(zhì)，維拉帕米與聚乙二醇6000的配比為1∶3；滴頭溫度是(85±2)℃；以甲基硅油為冷凝劑。)*硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸維拉帕米滴丸，其特征在于，以鹽酸維拉帕米為主要原料，以1∶(1-8)的比例與聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基質(zhì)硬脂酸或硬脂酸鈉或甘油明膠或單硬脂酸甘油脂或蟲膠或聚醚等基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的鹽酸維拉帕米滴丸，其特征在于鹽酸維拉帕米與聚乙二醇6000等基質(zhì)的混合比例，其最佳值為1∶3。
3.用于權(quán)利要求1所述維拉帕米滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個步驟構(gòu)成步驟一 按照1∶(1-8)的比例，即取一份維拉帕米原料，與1份至8份的基質(zhì)相混合；基質(zhì)可以是聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基質(zhì)硬脂酸或硬脂酸鈉或甘油明膠或單硬脂酸甘油脂或蟲膠或聚醚等基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成。步驟二 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；步驟三 置入專用的滴丸機，并調(diào)整滴頭溫度為50-100℃。步驟四 選擇大小合適的滴嘴，以適當?shù)乃俣龋稳?30～-30)℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。步驟五 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
4.按照權(quán)利要求3所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制藥液更優(yōu)選的溫度范圍是(75-90)℃。
5.按照權(quán)利要求3所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制藥液最優(yōu)選的溫度是(85±2)℃
6.按照權(quán)利要求3所述制備方法的步驟四，其特征在于滴制過程中，冷凝液的最佳溫度范圍為(15～-20)℃。
全文摘要
本發(fā)明是涉及治療心律失常、高血壓、心絞痛、心肌梗死、偏頭痛等心血管疾病等疾病，以及緩解或抑制某些癌癥患者在化療過程中出現(xiàn)的抗藥性的一種治療藥物及其制備方法。本發(fā)明的目的，在于彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，而提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，無毒，無副作用，且使用攜帶方便的維拉帕米滴丸及其制備方法。以鹽酸維拉帕米為主要原料，加入表面活性劑聚乙二醇
文檔編號A61P9/10GK1565437SQ03147988
公開日2005年1月19日 申請日期2003年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月30日
發(fā)明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司