專利名稱：尼莫地平凍干組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種尼莫地平的藥物組合物，尤其涉及一種尼莫地平凍干組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
尼莫地平(分子式C21H26N2O7，分子量為418.45)是1，4-二吡啶類鈣通道拮抗劑，通過抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的水平，使之保持正常的生理功能，能選擇性作用于腦血管，可明顯減輕腦出血損傷和促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，臨床上用于缺血性腦出血疾病、偏頭痛、突發(fā)性耳聾、老年性癡呆、蛛網(wǎng)膜下腦出血和高血壓等疾病的治療。
目前，國內(nèi)外上市的尼莫地平劑型很多，有口服劑型片劑和膠囊劑，注射劑小水針和大輸液。由于尼莫地平是脂溶性藥物，肝的首過效應(yīng)明顯，所以其口服制劑一直存在著生物利用度低的缺點(diǎn)。其注射液克服了尼莫地平生物利用度低的缺點(diǎn)，但現(xiàn)在國內(nèi)外上市的尼莫地平注射液乙醇含量很高，有20％左右，對人體的肝臟有一定的損害，且如此大量的乙醇，在使用時(shí)對病人的刺激性和副作用較大(如疼痛、靜脈炎等)，并且與乙醇不相容的藥物不能一并加到同一輸液瓶中，使用非常不便。而且，尼莫地平原料對光敏感，易發(fā)生光降解，且在液體中比在固體中更易光降解。目前，常規(guī)的尼莫地平凍干劑型雖然可解決制劑的穩(wěn)定性問題，但是產(chǎn)品中尼莫地平的溶解性能并沒有明顯的改善，還需添加一些附加劑，由此產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。
因此，本領(lǐng)域非常需要將尼莫地平制成具有良好的生物利用度和穩(wěn)定性，且副作用小的制劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，提供一種具有良好溶解性和穩(wěn)定性的尼莫地平藥物組合物。
通過我們對制藥工藝進(jìn)行深入的研究，發(fā)現(xiàn)采用冷凍干燥工藝可有效地解決上述問題，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究完成本發(fā)明。
為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)主題，本發(fā)明尼莫地平凍干組合物，其中包括尼莫地平和泊洛沙姆以及其他共表面活性劑；的泊洛沙姆是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一種或它們的混合物；其他共表面活性劑選自吐溫、聚乙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、Solutol HS 15和Labrasol以及它們的混合物；本發(fā)明組合物還包括藥用冷凍干燥賦形劑，選自甘露醇、乳糖、氯化鈉、山梨醇、木糖醇以及它們的混合物；本發(fā)明組合物尼莫地平和泊洛沙姆的重量比例為1∶30～1∶400，優(yōu)選1∶100∶1∶200；尼莫地平和其他共表面活性劑的重量比例為1∶10～1∶400，優(yōu)選1∶50～1∶100；尼莫地平和賦形劑的重量比例為1∶10～1∶500，優(yōu)選1∶25～1∶100。
本發(fā)明還提供一種尼莫地平凍干組合物的制備方法，首先將泊洛沙姆溶于水中，然后加入表面活性劑和尼莫地平，攪拌直到形成單一相，再微孔濾膜過濾，過濾后進(jìn)行凍干、封口即得；凍干時(shí)預(yù)凍溫度為-20℃～-60℃，預(yù)凍時(shí)間為2小時(shí)～8小時(shí)，升華干燥溫度-5℃～-30℃，升華干燥時(shí)間15小時(shí)～40小時(shí)，再干燥溫度為0℃～40℃，再干燥時(shí)間為10小時(shí)～40小時(shí)。
本發(fā)明中主要表面活性劑泊洛薩姆是由親水的聚氧乙烯和疏水的聚氧丙烯組成的嵌段共聚物，其使得在水中由聚氧丙烯形成的脂溶性部分可以將脂溶性藥物包含在其中，而親水的聚氧乙烯部分位于核的外部，與水結(jié)合。泊洛薩姆是非常穩(wěn)定物質(zhì)，在有酸、堿中穩(wěn)定，另外，泊洛薩姆是無毒性和非刺激性物質(zhì)，其在生物體內(nèi)不代謝。泊洛薩姆在USPXXIII中已有描述，曾經(jīng)被美國食品與藥品監(jiān)督局(FDA)批準(zhǔn)作為賦形劑。并且，已知它們用于靜脈注射時(shí)比其他賦形劑具有更低的毒性。本發(fā)明凍干組合物具有良好的生物利用度和穩(wěn)定性，而且副作用小。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
實(shí)施例1取0.3g泊洛沙姆188加入并溶解到2ml水中，在攪拌下，將0.1g吐溫80和2mg尼莫地平加到上述溶液中，并攪拌直到形成單一相，用0.22μm的微孔濾膜過濾，置于冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，冷凍干燥時(shí)預(yù)凍溫度為-40℃，預(yù)凍時(shí)間為5小時(shí)，升華干燥溫度-20℃，升華干燥時(shí)間30小時(shí)，再干燥溫度為30℃，再干燥時(shí)間為30小時(shí)；封口，得白色尼莫地平粉針劑。
實(shí)施例2取0.3g泊洛沙姆188加入并溶解到2ml水中，在攪拌下，將0.1g卵磷脂、0.05g聚乙二醇400和2mg尼莫地平加到上述溶液中，并攪拌直到形成單一相，用0.22μm的微孔濾膜過濾，置于冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，冷凍干燥時(shí)預(yù)凍溫度為-40℃，預(yù)凍時(shí)間為6小時(shí)，升華干燥溫度-20℃，升華干燥時(shí)間25小時(shí)，再干燥溫度為25℃，再干燥時(shí)間為30小時(shí)；封口，得白色尼莫地平粉針劑。
實(shí)施例3取0.1g泊洛沙姆188和0.1g泊洛沙姆407加入并溶解到2ml水中，在攪拌下，將0.1g吐溫80、0.05g聚乙二醇400和2mg尼莫地平加到上述溶液中，并攪拌直到形成單一相，用0.22μm的微孔濾膜過濾，置于冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，冷凍干燥時(shí)預(yù)凍溫度為-30℃，預(yù)凍時(shí)間為6小時(shí)，升華干燥溫度-20℃，升華干燥時(shí)間30小時(shí)，再干燥溫度為30℃，再干燥時(shí)間為25小時(shí)；封口，得白色尼莫地平粉針劑。
實(shí)驗(yàn)例1尼莫地平凍干粉針的穩(wěn)定性對實(shí)施例3制得的尼莫地平凍干粉針與常規(guī)小水針進(jìn)行穩(wěn)定性考察，影響因素采用4500LX光照下放置10天，分別在第五天和第十天取樣測定，結(jié)果如表1。
表1
以上結(jié)果表明本發(fā)明尼莫地平凍干粉針加水后能迅速重建得到澄清透明的注射液；在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，粉針劑的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于小水針。這種良好的溶解性和穩(wěn)定性，既保證了用藥的安全性，也延長了尼莫地平的有效期。
實(shí)驗(yàn)例2尼莫地平凍干粉針的一般安全性對實(shí)施例3制得的尼莫地平凍干粉針做一般安全性實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明無刺激性、無過敏性反應(yīng)，也無溶血現(xiàn)象。
權(quán)利要求
1.一種尼莫地平凍干組合物，其中包括尼莫地平和泊洛沙姆以及其他共表面活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的泊洛沙姆是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一種或它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于其他共表面活性劑選自吐溫、聚乙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、Solutol HS 15和Labrasol以及它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于還包括藥用冷凍干燥賦形劑，選自甘露醇、乳糖、氯化鈉、山梨醇、木糖醇以及它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于尼莫地平和泊洛沙姆的重量比例為1∶30～1∶400，優(yōu)選1∶1001∶200。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于尼莫地平和其他共表面活性劑的重量比例為1∶10～1∶400，優(yōu)選1∶50～1∶100。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于尼莫地平和賦形劑的重量比例為1∶10～1∶500，優(yōu)選1∶25～1∶100。
8.一種尼莫地平凍干組合物的制備方法，其特征在于將泊洛沙姆溶于水中，然后加入表面活性劑和尼莫地平，攪拌直到形成單一相，再微孔濾膜過濾，過濾后進(jìn)行凍干、封口即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于凍干時(shí)預(yù)凍溫度為-20℃～-60℃，預(yù)凍時(shí)間為2小時(shí)～8小時(shí)，升華干燥溫度-5℃～-30℃，升華干燥時(shí)間15小時(shí)～40小時(shí)，再干燥溫度為0℃～40℃，再干燥時(shí)間為10小時(shí)～40小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種尼莫地平凍干組合物及其制備方法，本發(fā)明組合物含有尼莫地平和泊洛沙姆以及其他共表面活性劑，具有良好的溶解性和穩(wěn)定性，而且副作用小等特點(diǎn)。
文檔編號A61K9/19GK1589795SQ0315078
公開日2005年3月9日 申請日期2003年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月4日
發(fā)明者范敏華 申請人:范敏華