專利名稱：一種適用于青光眼治療的成膠增稠用多糖系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種能夠?qū)⑺幬镆阅z方式外用于眼睛的、對pH、溫度和離子強度敏感的凝膠給藥系統(tǒng)。尤其特別的是本發(fā)明是關(guān)于一種眼結(jié)藥系統(tǒng)和一種控釋給藥的方法。本發(fā)明也涉及一種給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)在一種pH時是液體而在另一種pH時是凝膠。
上述系統(tǒng)可以可逆地從液體變?yōu)槟z和從凝膠變?yōu)橐后w。這使得該系統(tǒng)可以根據(jù)人體不同的生物學環(huán)境而有不同的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個重要應(yīng)用在于我們可以在藥物處方中使用這些凝膠系統(tǒng)以增強治療藥物的響應(yīng)。因此有可能可以使藥物的使用頻率減至每日二次甚至每日一次。
背景技術(shù)：
青光眼是由于眼內(nèi)壓的升高導致視神經(jīng)乳頭進行性陷凹和萎縮、視野退化、最終導致失明。開角型(慢性單純性)青光眼是青光眼中最常見的青光眼病。使用藥物治療控制眼內(nèi)壓可使病情得到控制。即使對于閉角型青光眼患者來說，也有必要使用藥物控制手術(shù)前的眼內(nèi)壓。一般而言，青光眼患者的眼內(nèi)壓越高，其視神經(jīng)和青光眼視場的損害就越嚴重。眼內(nèi)壓的降低可能通過以下二種途徑予以實現(xiàn)，即(1)減少房水的產(chǎn)出量；或(2)增加房水從眼睛的排出速率。
迄今為止，外用是眼結(jié)藥最常用途徑。但由于排泄和眼淚的高回轉(zhuǎn)率，很難建立和保持理想的治療時段內(nèi)眼組織和眼液的治療藥物濃度。Fickian擴散要求在一段時間內(nèi)保持濃度梯度。這就意味著要延長藥物制劑在給藥點的存留時間。很明顯，對任何非侵入式給藥方式來說，均有必要延長制劑的存留時間。這一點對眼結(jié)藥來說尤其重要。眾所周知，增加滴眼劑的粘度可以延長滴眼劑的存留時間。但事實上，既能最大限度地改進生物利用度又能使患者有良好耐受性的粘度范圍是有限的?？梢詫⒑兴幬锏恼衬の絼┗蛏锔叻肿硬牧嫌糜诮悄で皡^(qū)。這樣高分子鏈、藥物分子和角膜表層的粘膜層就可以通過非共價鏈相互作用。
七十年代早期，數(shù)份關(guān)于多糖用于控釋給藥的美國專利討論了組方、產(chǎn)品、用途、應(yīng)用、包裝、注射等方面內(nèi)容。每一個這類產(chǎn)品，取決于其應(yīng)用，均有其優(yōu)點和缺點。例如，一種眼藥水易于配制，但由于給藥時眼藥水流下患者面部而難以做到準確給藥。1972年，Sullivan以含瓊脂、Xanthan樹膠、Locust豆樹膠和液體溶劑得到用作治療溶液載體的可凝膠和凝膠組方。1979年，Lin和Pramoda報告了一種用Locust豆樹膠和一種眼藥組成的眼用組方。
多糖是具功能性的大分子材料。將具化學和生物學活性的材料包裹在天然高聚物載體，如多糖中，已被證明在科學和工業(yè)等方面有用。天然多糖所具有的多種功能使之成為許多工業(yè)應(yīng)用中不可替代的物品。多糖的化學結(jié)構(gòu)可以是封閉的也可以是開放的，各自獨特的膠體性質(zhì)源自于其相應(yīng)的成膠機理。這可以是熱穩(wěn)定的和化學穩(wěn)定的，并能夠具交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的。由于無毒、生物適應(yīng)性和生物可降解性，例如海藻酸鹽、角叉菜膠、瓊脂、甲殼素和gellan樹膠的膠狀天然多糖已在包囊和藥的包裹方面嶄露頭角。
凝膠的理化性質(zhì)大大影響營養(yǎng)和代謝物的固定、擴散和控釋。其單體組成、取代程度、成膠動力學、凝膠強度、收縮度和骨架結(jié)構(gòu)的均一性均在很大程度上影響包裹在凝膠骨架內(nèi)藥物、疫苗和其它分子的擴散動力學和釋放速率和細胞、組織、卵等的生存力。
我們的研究集中在以下方面(1)根據(jù)所用天然和化學改性多糖的膠體性質(zhì)開發(fā)用于藥物和疫苗固定、微囊、活性保護(微生物、動植物細胞、組織、種子、卵和胚胎)和控釋技術(shù)；(2)用于微囊的多糖特性，尤其是研究生物囊的結(jié)構(gòu)一性質(zhì)關(guān)系；(3)運用多種方法以較好地理解包囊的微生物、植物和動物細胞系統(tǒng)的功能以開發(fā)具高附加值的生物分子和生物工藝，尤其著重于開發(fā)工業(yè)化生產(chǎn)的治療劑的新工藝；(4)開發(fā)評價惡劣存儲條件下所包裹的物料的活性的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種適用于青光眼治療的成膠增稠用多糖系統(tǒng)，以增加藥物的生物利用度、降低刺激性、方便使用、提高藥效。
按照本發(fā)明所提供的技術(shù)方案，該系統(tǒng)由有效治療量的外用眼藥、緩沖系統(tǒng)、溶劑系統(tǒng)和0.001％至約10％的成膠增稠用多糖水溶膠組成的藥用液體系統(tǒng)，藥用液體系統(tǒng)按重量或體積計含水90～100％。
多糖水溶膠的濃度范圍在0.02％至10.0％(w/w)和/或(w/v)之間，其源自中草藥或動物提取物或海產(chǎn)品或植物或細菌和真菌。所述外用眼藥為抗青光眼藥。
緩沖系統(tǒng)為硼酸鹽緩沖液或磷酸鹽緩沖液或丁三醇胺緩沖液或枸椽酸緩沖液或混合緩沖液和/或MOPS的生物學緩沖液。
所述溶劑系統(tǒng)為甘油或、1，2丙二醇和/或表面活性劑系統(tǒng)。所述表面活性劑為泊洛沙姆(poloxamer)或保麗視明(poloxamine)或羥丙甲基纖維素和/或其它HLB在5～35之間的表面活性劑。
多糖水溶膠為含一種單糖的多糖或含兩種或兩種以上單糖的雜多糖或線性或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的多糖。多糖水溶膠所含單糖為葡萄糖或半乳糖或甘露糖或木糖或葡糖醛酸。多糖水溶膠為陽離子型或陰離子型或非離子型多糖。
所述多糖水溶膠源自中草藥(如枸杞子、庫拉索蘆薈)，或動物提取物(如透明質(zhì)酸、明膠、酪旦白和乳清旦白)，或海產(chǎn)品(如角叉菜膠、瓊脂和海藻酸鹽)，或植物(如果膠、大豆旦白、Guar樹膠、Locust豆樹膠、Tara樹膠和Konjac)，或細菌和真菌(如Xanthan樹膠和Gellan樹膠)。
所述抗青光眼藥為鹽酸腎上腺素或卡替洛爾或倍他洛爾或左丁酮心安或美替洛爾或馬來酸噻嗎心安或鹽酸匹羅卡品或碳酰膽堿或乙酰唑胺或Brinzolamide或二氯磺胺或多佐胺或甲醋唑胺、拉坦前列素、酒石酸溴莫尼定等。
本發(fā)明將用于治療的藥物混懸劑、乳劑和/或溶液劑包裹至生物學可適應(yīng)的水凝膠內(nèi)。根據(jù)藥物的水溶性及其應(yīng)用，水凝膠可以呈透明或不透明。這一獨特的眼藥劑型讓患者和最終用戶使用更方便(每日1次或2次)，更好的治療效果和最好的經(jīng)濟效益。
本發(fā)明所用的多糖均從植物或動物組織提取，因而是無毒或低毒的天然組份。典型的多糖有Xanthan樹膠，(R.T.Vanderbilt Company，Inc.美國)，Guar樹膠(Gumix International，Inc.美國)，Gellan樹膠(Pangear Sciences，Inc.加拿大)，透明質(zhì)酸(Pentapharm Ltd.瑞士)，角叉菜膠(FMC Corp.美國)等。
這一獨特的眼結(jié)藥系統(tǒng)由一種以上生物聚合物組成，其相互協(xié)同性可以增加藥物的生物利用度、降低刺激性。
這一獨特的組方由于與淚水有類似的假塑性，所以滴入眼中幾乎不影響淚水的正常狀況。與普通眼藥水相比較，這一組方由于與眼組織，尤其是治療青光眼的眼角膜的良好的生物配匹性，因而有更好的生物利用度。
具體實施例方式
以下實施例只是說明本發(fā)明可能的實施方案，而不是限制發(fā)明的范圍。
實施例一，一種典型的透明凝膠系統(tǒng)的組方。

實施例二

含Xanthan樹膠和Guar樹膠的凝膠處方是一個強偽塑性的液體，因而具獨特的眨眼剪切力稀釋特性。
實施例三


含Xanthan樹膠和Guar樹膠的凝膠處方具強偽塑性，因而可以修飾其它多糖，例如角叉菜膠和Gellan樹膠的性質(zhì)。
實施例四

實施例五

實施例六


帶半乳糖骨架的硫酸酯在鉀離子存在下所得凝膠帶負電荷。
實施例七

實施例八

實施例九


實施例十

實施例十一

實施例十二


權(quán)利要求
1.一種適用于青光眼治療的成膠增稠用多糖系統(tǒng)，其特征是該系統(tǒng)由有效治療量的外用眼藥、緩沖系統(tǒng)、溶劑系統(tǒng)和0.001％至約10％的成膠增稠用多糖水溶膠組成的藥用液體系統(tǒng)，藥用液體系統(tǒng)含水90～100％，單位為重量百分數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其特征是多糖水溶膠的濃度范圍在0.02～10.0％，單位為重量百分數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其特征是多糖水溶膠源自中草藥或動物提取物或海產(chǎn)品或植物或細菌和真菌。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其特征是外用眼藥為抗青光眼藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其特征是緩沖系統(tǒng)為硼酸鹽緩沖液或磷酸鹽緩沖液或丁三醇胺緩沖液或枸椽酸緩沖液或混合緩沖液和/或MOPS的生物學緩沖液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其特征是溶劑系統(tǒng)為甘油或、1，2丙二醇和/或表面活性劑系統(tǒng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其特征是表面活性劑為泊洛沙姆(poloxamer)或保麗視明(poloxamine)或羥丙甲基纖維素和/或其它HLB在5～35之間的表面活性劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其特征是多糖水溶膠為含一種單糖的多糖或含兩種或兩種以上單糖的雜多糖或線性或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的多糖。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的系統(tǒng)，其特征是多糖水溶膠所含單糖為葡萄糖或半乳糖或甘露糖或木糖或葡糖醛酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其特征是多糖水溶膠為陽離子型或陰離子型或非離子型多糖。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種適用于青光眼治療的成膠增稠用多糖系統(tǒng)，該系統(tǒng)由有效治療量的外用眼藥、緩沖系統(tǒng)、溶劑系統(tǒng)和0.001％至約10％的成膠增稠用多糖水溶膠組成的藥用液體系統(tǒng)，藥用液體系統(tǒng)按重量或體積計含水90～100％。這一眼用給藥系統(tǒng)包含有對眼pH變化、溫度變化和離子強度變化敏感的生物高聚物材料。本發(fā)明可以增加藥物的生物利用度、降低刺激性、方便使用、提高藥效。
文檔編號A61P27/00GK1491724SQ0315291
公開日2004年4月28日 申請日期2003年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月2日
發(fā)明者程景才 申請人:無錫杰西醫(yī)藥科技有限公司