專利名稱：阿魏酸鈉輸液及其處方和制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，特別是涉及用阿魏酸鈉制成的大容量注射劑，及其處方和制備工藝。
背景技術：
阿魏酸鈉又名當歸素、川芎素，化學名稱為3-甲氧基-4-羥基桂皮酸鈉鹽二水合物。它是活血化瘀中藥當歸和川芎的有效成份，現已有人工合成。
心腦血管疾病是威脅人類健康的主要疾病之一。藥理研究表明，阿魏酸鈉為非肽類內皮素受體拮抗劑，可拮抗內皮素引起的血管收縮、升壓及血管平滑肌細胞增殖，減輕血管內皮損傷；增加NO的合成，松弛血管平滑??；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血流變學特征。阿魏酸鈉亦可抑制膽固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂質過氧化損傷；影響補體，增強免疫機能，并具有一定的鎮(zhèn)痛、解痙作用。
阿魏酸鈉現已制成片劑、散劑、粉針劑、水針劑。為了解決口服制劑藥效慢、生物利用度低以及針劑應用時操作繁瑣、藥物污染等問題，本發(fā)明的發(fā)明人將阿魏酸鈉制成了大容量注射劑，可直接靜脈注射給藥，安全、方便，尤其適用于危、重疾病患者的緊急救護。作為一種新劑型，阿魏酸鈉輸液具有其獨特的優(yōu)點。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的在于提供一種阿魏酸鈉新劑型，即阿魏酸鈉大容量注射劑。在該注射劑的藥液中，每1ml藥液含有阿魏酸鈉0.1mg～6.0mg，灌裝于100ml輸液瓶中。在滿足靜脈滴注的條件下，可以根據需要進行各種變化，比如輸液瓶規(guī)格的變化。這些變化包括在本發(fā)明的范圍之內。在一個實施方案中，這種藥液是阿魏酸鈉的水溶液。進一步而言，本發(fā)明的藥液中可以加入等滲劑、抗氧劑等成分。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種防止阿魏酸鈉在水溶液中變色的方法。
為實現上述目的，本發(fā)明采取以下技術方案(1)將一定量的阿魏酸鈉溶解于適量的蒸餾水中，配成0.1mg/ml～6.0mg/ml的溶液。
(2)將上述步驟中得到的溶液均分成兩份，其中一份加入抗氧劑，另一份不加抗氧劑，分別過濾，灌裝于輸液瓶中，通氮氣N2，蓋膜，加塞，軋蓋。
(3)110℃高壓滅菌30分鐘，得樣品。
(4)檢查樣品的色澤，并采用高效液相法檢查有關物質。
本發(fā)明的再一個目的是提供一種制備阿魏酸鈉輸液的方法。
為實現上述目的，本發(fā)明采取以下技術方案，即采用下列處方或組份量阿魏酸鈉(折純) 0.1g～6.0g等滲劑 適量抗氧劑 適量活性炭 適量注射用水(加至) 1000ml所說制備方法或工藝包括(1)稱取上述組份量的等滲劑，加入適量注射用水溶解，加入適量活性炭，攪勻后煮沸30分鐘，冷卻，過濾除炭，得濾液備用。
(2)稱取處方量的阿魏酸鈉，加入所得的濾液中，攪拌溶解，再加入適量抗氧劑，攪拌溶解，補水至1000ml，調節(jié)藥液pH值，過0.45μm及0.22μm的微孔濾膜至藥液澄明，灌裝于輸液瓶中，通N2，軋蓋，熱壓滅菌一定時間后，檢查，包裝，即得成品。
本發(fā)明的藥物是以阿魏酸鈉為活性成份的預防和治療心腦血管疾病的藥物，每1ml藥液中含阿魏酸鈉0.1mg～6.0mg，處方中的等滲劑可以是氯化鈉、葡萄糖、山梨醇等藥學上可接受的物質；抗氧劑可以是甘氨酸、L-半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸(及其鹽類)、檸檬酸(及其鹽類)、乙二胺四乙酸(及其鹽類)等藥學上可接受的物質；溶劑可以是水或者是其它極性溶劑。
本發(fā)明的藥物可直接用于靜脈注射給藥，其用量可根據患者的年齡、體重、疾病的嚴重程度進行調整，一般每次100mg～300mg，一日1次，10天為一療程，靜脈滴注。
本發(fā)明對阿魏酸鈉進行了系統的、全面的分析，尤其是對阿魏酸鈉在水溶液中的穩(wěn)定性進行的研究，并采取了有效的方法，特別是加入適當的抗氧劑等抗氧化措施，并將注射液調節(jié)到適宜的pH值，保證了注射液的穩(wěn)定。pH值在4.0-7.0之間，優(yōu)選的范圍在5.3-5.7之間。該方法方便、簡單，很有實用價值。
同現有的2ml、5ml小針劑相比，從工藝上看，前者是針劑生產工藝，后者是輸液生產工藝，是完全不同的。重要的在于大容量注射劑作為一種新劑型滿足了醫(yī)療之需，可直接靜脈注射給藥，安全、方便，消除了輸液配制過程中的藥品污染，尤其適用于危、重疾病患者的緊急救護。
下面結合附圖作進一步的介紹


圖1為制備阿魏酸鈉輸液的工藝流程圖；圖2為030606A批阿魏酸鈉輸液的HPLC圖譜；圖3為030606B批阿魏酸鈉輸液的HPLC圖譜；圖4為030607批阿魏酸鈉輸液的HPLC圖譜；圖5為空白溶液的HPLC圖譜。
本文件中使用的代號，比如030606A批、030606B批、030607批等，全部是研究中自行規(guī)定的代號，并無實際產品上市。
發(fā)明實施方案實施例1.阿魏酸鈉輸液的制備(1)稱取氯化鈉27.0g，加水270ml溶解，加入1.5g活性炭攪勻，煮沸30分鐘，取出，放冷，過濾除炭。
(2)上述溶液加入3.0g阿魏酸鈉、0.15g甘氨酸及0.3g乙二胺四乙酸二鈉，攪拌溶解，補水至3000ml，測pH＝5.8。
(3)過0.45μm及0.22μm微孔濾膜，灌裝于100ml輸液瓶中，充N2，軋蓋。
(4)110℃高壓滅菌30分鐘。
采用實施例1所述方法，僅改變步驟(2)中所加入的阿魏酸鈉用量，分別為6.0g，9.0g，12.0g，15.0g和18.0g。制備了濃度為2mg/ml，3mg/ml，4mg/ml，5mg/ml和6mg/ml的阿魏酸鈉輸液。
實施例2阿魏酸鈉氯化鈉注射液的制備(1)稱取氯化鈉27.0g，加水270ml溶解，加1.5g活性炭，攪勻，煮沸30分鐘，取出，放冷，過濾除炭。
(2)上述溶液加入1.5g阿魏酸鈉、0.15g甘氨酸及0.3g乙二胺四乙酸二鈉，攪拌溶解，補水至3000ml，測pH＝5.8。
(3)過0.45μm及0.22μm微孔濾膜，灌裝于100ml的輸液瓶中，充N2，軋蓋。
(4)110℃高壓滅菌30分鐘。
根據實施例2的方法，對于步驟(2)中加入的阿魏酸鈉的量進行調整，分別調整為1.2g，0.9g，0.75g，0.6g和0.3g。制備了濃度分別為0.4mg/ml，0.3mg/ml，0.25mg/ml，0.2mg/ml和0.1mg/ml的阿魏酸鈉氯化鈉注射液。
實施例3.抗氧劑甘氨酸的效果(1)稱取氯化鈉18.0g，加水180ml溶解，加入2.0g活性炭攪勻，煮沸30分鐘，取出，放冷，過濾除炭。
(2)上述溶液加入2.0g阿魏酸鈉，攪拌溶解，補水至2000ml，測pH＝6.3。將溶液均分成兩份，每份1000ml，其中一份(記為030601A批)調pH值為5.6；另一份(記為030601B批)加入甘氨酸0.5g，攪拌溶解，調至pH＝5.6。
(3)分別過0.45μm及0.22μm微孔濾膜，灌裝于100ml輸液瓶中，充N2，軋蓋。
(4)110℃高壓滅菌30分鐘。
所得樣品檢查色澤，其中030601A批沒有加抗氧劑，滅菌前為無色，而滅菌后為4號色；030601B批加有抗氧劑，滅菌前后均為無色。結果表明，阿魏酸鈉輸液加入適當的抗氧劑，對注射液的色澤有顯著的改善。
實施例4.以乙二胺四乙酸二鈉為例，說明抗氧劑的篩選(1)稱取氯化鈉1.8g，加水18ml溶解，加入2.4g阿魏酸鈉，補水至200ml。將藥液均分成兩份，每份100ml，其中一份(記為030606A)加入0.5g偏重亞硫酸鈉溶解，測pH＝5.5。另一份(記為030606B)加入0.1g乙二胺四乙酸二鈉，攪拌溶解，測pH＝5.68。
(3)分別過0.45μm及0.22μm微孔濾膜，灌裝于100ml輸液瓶中，充N2，軋蓋。
(4)110℃高壓滅菌30分鐘。
所得樣品進行檢查有關物質，見圖2、圖3。030606A批為加入抗氧劑偏重亞硫酸鈉的樣品，由圖2可知，在保留時間約4分鐘處，有一雜質峰；而030606B為加入乙二胺四乙酸二鈉的樣品，除主峰外，沒有出現其它雜質峰(在保留時間約3分鐘處為空白溶劑峰)。
結果提示，亞硫酸鹽類抗氧劑可能會與阿魏酸鈉相互作用，產生其它雜質。030607批為加入抗氧劑甘氨酸和乙二胺四乙酸二鈉的樣品，由圖4可看出，除主峰和溶劑峰外，沒有出現其它雜質峰。
實施例5.阿魏酸鈉靜脈給藥的臨床應用靜滴阿魏酸鈉治療偏頭痛8例療效總結首都醫(yī)學院宣武醫(yī)院神經內科沈正萱整理。
自1984年2月至1985年10月，我們對8例偏頭痛患者以醫(yī)科院藥物所提供的粉針劑靜滴治療，現將療效總結如下1.病例選擇所選8例，男2例，女6例，年齡25～50歲，平均年齡37歲。8例均為典型偏頭痛患者，病史4～30多年，近期頭痛程度加重，發(fā)作頻繁，曾使用多種止痛藥物效果不佳，阿魏酸鈉治療前，所有病例均經腦電圖及神經科體格檢查。個別病例還做CT及腰穿檢查，以除外腦病等其它引起頭痛的神經科疾患。
2.方法100mg阿魏酸鈉溶于5％葡萄糖液中靜滴1次/日，30天為一療程。觀察過程中每天記錄頭痛程度，頻率及主副作用。治療期間禁用其它止痛藥物。8例患者5例住院靜滴，3例門診靜滴。
3.結果8例患者用阿魏酸鈉靜滴治療全部有效，其中6例治愈或顯效，2例有效。治療過程中無一例有任何副作用。
靜滴阿魏酸鈉治療4例偏頭痛療效觀察北京友誼醫(yī)院唐萬儀、周光延和李志敏整理。
阿魏酸鈉是治血化瘀中藥當歸及川芎的有效成份。已證實當歸有抑制血小板聚集作用和抑制血小板釋放反應，其作用機理與抑制血小板TXA2生成有關。偏頭痛患者血小板聚集性增高。我們選擇4例偏頭痛患者均具有發(fā)作頻繁，并已口服過I號或II號藥物。目的觀察不同途徑和劑量投藥的效果(臨床資料見下表)。
方法阿魏酸鈉200mg加入5％葡萄糖鹽水中靜點，每日一次，連用6天。靜點前后檢查血小板聚集性。
結果靜點中完全控制2例，程度減輕2例(詳見下表)。

注停藥后15日查。
阿魏酸鈉可作為快速治療一手段。例1發(fā)作頻繁，例3正適經期疼痛發(fā)作難忍，嘔吐嚴重。經靜點后均能立時見效。例3因故僅靜點一次，但頭痛控制較理想，持續(xù)一個月未發(fā)作，該例口服II號藥為顯效，可能對本藥敏感。靜點效果明顯。
權利要求
1.一種阿魏酸鈉大容量注射劑，其特征在于該注射劑藥液包括有一種溶劑，以及每1ml藥液中含有阿魏酸鈉0.1mg～6.0mg，可直接靜脈注射給藥。
2.如權利要求1所述的阿魏酸鈉大容量注射劑，其特征在于所述藥液中的溶劑為水。
3.如權利要求1所述的阿魏酸鈉大容量注射劑，其特征在于該注射劑藥液進一步包括等滲劑和抗氧劑。
4.如權利要求3所述的阿魏酸鈉大容量注射劑，其特征在于所述等滲劑選自氯化鈉、葡萄糖、山梨醇或其組合。
5.如權利要求3所述的阿魏酸鈉大容量注射劑，其特征在于所述抗氧劑選自甘氨酸、L-半胱氨酸及其鹽類、N-乙酰半胱氨酸、檸檬酸及其鹽類、乙二胺四乙酸及其鹽類或者它們的組合。
6.如權利要求3所述的阿魏酸鈉大容量注射劑，其特征在于所述抗氧劑是甘氨酸。
7.一種制備阿魏酸鈉大容量注射劑的方法，其特征在于包括下列步驟稱取一定量的阿魏酸鈉，將其加水配制成一定濃度的溶液，補水至1000ml，調節(jié)所得藥液pH值，經過0.45μm及0.22μm的微孔濾膜至藥液澄明，灌裝于瓶中，通入氮氣，軋蓋，熱壓滅菌一預定時間后，得到成品阿魏酸鈉大容量注射劑。
8.如權利要求7的方法，其特征還在于在稱取一定量的阿魏酸鈉后，進一步稱量適宜量的等滲劑和抗氧劑配入溶液中。
9.一種選擇防止阿魏酸鈉在水溶液中氧化變色的抗氧劑的方法，所述方法包括(1)將一定量的阿魏酸鈉溶解于適量的蒸餾水中，配成0.1mg/ml～6.0mg/ml的溶液；(2)將上述步驟(1)中的溶液均分成兩份，其中一份加入抗氧劑，另一份不加抗氧劑，分別過濾，灌裝于瓶中，通入氮氣，加封；(3)在110℃下，高壓滅菌30分鐘，得一樣品；(4)檢查該樣品的色澤，并采用高效液相法檢查有關物質；(5)判斷出合適的抗氧劑，其中合適抗氧劑能夠使色澤變化較小，阿魏酸鈉分解量變少。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，特別是涉及用阿魏酸鈉制成的大容量注射劑。在該注射劑的藥液中，每1ml藥液含有阿魏酸鈉0.1mg～6.0mg，灌裝于輸液瓶中，可直接靜脈注射給藥。藥液可以是阿魏酸鈉的水溶液。進一步而言，藥液中可以加入等滲劑、抗氧劑等成分。大容量阿魏酸鈉注射劑的制備方法包括稱取一定量的阿魏酸鈉以及選擇性添加的等滲劑和抗氧劑等，將其加水或者其他適當的溶劑配制成藥液，其中每1ml藥液含有阿魏酸鈉0.1mg～6.0mg；調節(jié)所得藥液pH值，經過0.45μm及0.22μm的微孔濾膜至藥液澄明，灌裝于瓶中，通入氮氣(N
文檔編號A61K9/08GK1543939SQ0315324
公開日2004年11月10日 申請日期2003年8月7日 優(yōu)先權日2003年8月7日
發(fā)明者謝偉宏, 葉建山, 梁洪 申請人:麗珠集團利民制藥廠