專利名稱：硝酸異山梨酯的凍干粉針及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及硝酸異山梨酯的凍干粉針制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
硝酸異山梨酯是一種硝酸鹽類藥物，主要適用于心絞痛和充血性心力衰竭的治療。其基本藥理作用是直接松馳平滑肌，尤其是血管平滑??；對(duì)毛細(xì)管后靜脈血管的舒張作用較小動(dòng)脈更為持久。對(duì)心肌無明顯直接作用。由于容量血管舒張，靜脈回心量減少，降低心臟的前負(fù)荷，同時(shí)外周阻力血管擴(kuò)張，血壓下降，使左心室射血阻力減少，又使心臟后負(fù)荷下降。心臟前后負(fù)荷的降低使心肌耗氧量減少。
硝酸異山梨酯很難溶于水，極大地限制了它在臨床上的應(yīng)用。將硝酸異山梨酯制備成靜脈用的液體制劑時(shí)，為避免產(chǎn)生用藥過程中的不良后果，需要尋找合適的方法增加其溶解度。
盡管表面活性劑對(duì)硝酸異山梨酯有一定的增溶效果，但在室溫或溫?zé)釛l件下仍不能獲得硝酸異山梨酯的良好的溶解。而且，硝酸異山梨酯的熔點(diǎn)很低，僅為68℃左右。通過認(rèn)為加熱會(huì)使硝酸異山梨酯溶解，而造成性質(zhì)改變，穩(wěn)定性變差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在制劑中加入一定量的吐溫并在40-100℃、優(yōu)選70-80℃加熱下溶解硝酸異山梨酯，可以顯著地提高硝酸異山梨酯在水中的溶解度，達(dá)到制備凍干粉針制劑的要求，由此完成了本發(fā)明。并且得到的凍干粉針制劑穩(wěn)定性良好。
本發(fā)明提供了一種用作凍干粉針的藥物組合物，其含有治療有效量的硝酸異山梨酯和吐溫表面活性劑，其中在冷凍干燥前的溶液中吐溫表面活性劑的濃度為20mg～500mg/ml，吐溫的優(yōu)選濃度為50mg～250mg/ml。
在本發(fā)明的藥物組合物中，吐溫表面活性劑選自吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60和吐溫-80中的一種或多種，優(yōu)選為吐溫-80。
在本發(fā)明的藥物組合物中，硝酸異山梨酯與吐溫類表面活性劑的重量比為1∶5-200，優(yōu)選為1∶10-50。
本發(fā)明的藥物組合物還可以包括用于注射液或注射用凍干粉針的任何常規(guī)的輔劑。包括但不限于稀釋劑、冷凍干燥賦型劑，防腐劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一步包括選自甘露醇或葡萄糖的冷凍干燥賦型劑。
在本發(fā)明的藥物組合物中，硝酸異山梨酯的用量沒有特別的限制，可以是在注射液中通常使用的任何劑量。“治療有效量”是指硝酸異山梨酯注射制劑達(dá)到治療效果的通常用量，醫(yī)生可以根據(jù)患者的病情以及其他方面的情況作出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。一般地，本發(fā)明的注射液中硝酸異山梨酯的含量為0.5-10mg/ml。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述藥物組合物的制備方法，包括將硝酸異山梨酯在40-100℃加熱下溶解于濃度為20mg～500mg/ml，優(yōu)選50mg～250mg/ml的吐溫表面活性劑的水溶液中，然后冷凍干燥制成凍干粉針的藥物組合物。
吐溫表面活性劑選自吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60和吐溫-80中的一種或多種，優(yōu)選為吐溫-80。
優(yōu)選地，硝酸異山梨酯的溶解在70-80℃的溫度下進(jìn)行。
可以用水直接溶解凍干粉針，得到澄明的注射液。
本發(fā)明的硝酸異山梨酯注射用凍干粉針具有以下特點(diǎn)1.該粉針劑不含乙醇和丙二醇等有機(jī)溶劑，非水相含量少，減少臨床用藥的刺激性。
2.該粉針劑為干燥固體粉末，能防止在硝酸異山梨酯溶液在注射劑中氧化、水解等因素的影響，增加制品儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性。
3.因該粉針劑以固體狀態(tài)存在，便于運(yùn)輸。
4.該粉針劑制備工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，質(zhì)量控制簡(jiǎn)便，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
5.本發(fā)明中內(nèi)容物在-40℃的溫度下預(yù)凍即可，外觀較好。
6.該粉針劑所含水分可達(dá)1％以下，一般控制在5％以內(nèi)即可。
7.制品溶液pH值穩(wěn)定在6.0-8.0之間，無需再加入pH調(diào)節(jié)劑。
具體地，本發(fā)明的藥物組合物可通過以下方法制得1.稱取硝酸異山梨酯、吐溫，加入處方量80％的水，在40-100℃，優(yōu)選70-80℃水浴20分鐘，得澄清溶液。
2.再加入甘露醇，攪拌，溶解得澄明溶液。
3.溶液加入0.1％活性炭攪拌20分鐘。
4.溶液經(jīng)過粗濾脫炭后，再用0.22μm濾膜除菌。
5.將上述溶液分裝至西林瓶中。
6.將上述溶液置于冷凍干燥機(jī)中在-40℃的溫度下凍干。整個(gè)過程在無菌條件下進(jìn)行。
按照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，將根據(jù)上述方法制備的溶液置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較應(yīng)澄清透明，不深于1號(hào)比濁液，適合于肌肉注射、靜脈注射。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 50mg甘露醇 100mg注射用水至1ml照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例2
硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 30mg甘露醇 250mg注射用水至2.5ml照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例3硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 50mg甘露醇 100mg注射用水至1.5ml照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例4硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 60mg甘露醇 200mg注射用水至2.0ml照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例5硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 100mg甘露醇 200mg注射用水至2ml
照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例6硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 100mg甘露醇 150mg注射用水至1.5ml照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例7硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 150mg甘露醇 150mg注射用水至1.5ml照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例8硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 200mg甘露醇 150mg注射用水至1.5ml照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例9硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 120mg甘露醇 150mg注射用水至1.5ml照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例10硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 80mg甘露醇 150mg注射用水至1.5ml照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例11硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 80mg甘露醇 100mg注射用水 至1.5ml照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例12硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 500mg甘露醇 100mg
注射用水至1.5ml照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例13硝酸異山梨酯5mg吐溫-20 50mg甘露醇 100mg注射用水至1.5ml照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例14硝酸異山梨酯5mg吐溫-40 50mg甘露醇 100mg注射用水至1.5ml照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例15硝酸異山梨酯5mg吐溫-60 50mg甘露醇 100mg注射用水至1.5ml照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
將上述15個(gè)處方制得的溶液置于冷凍干燥機(jī)中在-40℃的溫度下凍干，整個(gè)過程在無菌條件下進(jìn)行。再加入1～10ml注射用水溶解，照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較各溶液都澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
對(duì)照實(shí)施例硝酸異山梨酯2mg注射用水至3ml冷凍前無法形成澄明溶液，冷凍干燥后加10ml注射用水，混濁。冷凍干燥后加10ml注射用水，混濁。
由此可以看出，加入吐溫可明顯改善硝酸異山梨酯溶液的澄清度。
將各樣品在加速實(shí)驗(yàn)條件下存放6個(gè)月，測(cè)定含量、降解產(chǎn)物等指標(biāo)的變化，結(jié)果見表1。
表1 加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果

加速試驗(yàn)6個(gè)月測(cè)定結(jié)果表明所得凍干制品穩(wěn)定，有效期可預(yù)測(cè)至2年。
在制備工藝上，需將含硝酸異山梨酯的體系加熱，或直接用熱水溶解原輔料，減少配液時(shí)間而便于生產(chǎn)。加入吐溫可以顯著提高硝酸異山梨酯在水中的溶解度。
權(quán)利要求
1.一種用作凍干粉針的藥物組合物，其含有治療有效量的硝酸異山梨酯和吐溫表面活性劑，其中在冷凍干燥前的溶液中吐溫表面活性劑的濃度為20mg～500mg/ml。
2.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述吐溫表面活性劑選自吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60或吐溫-80。
3.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述吐溫表面活性劑為吐溫-80。
4.按照權(quán)利要求1的的藥物組合物，其中在冷凍干燥前的溶液中吐溫表面活性劑的濃度為50mg～250mg/ml。
5.按照權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包括選自甘露醇或葡萄糖的冷凍干燥賦型劑。
6.按照權(quán)利要求1-5的藥物組合物的制備方法，包括將硝酸異山梨酯在40-100℃加熱下溶解于濃度為20mg～500mg/ml的吐溫表面活性劑的水溶液中，然后冷凍干燥制成凍干粉針的藥物組合物。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中所述吐溫表面活性劑選自吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60或吐溫-80。
8.按照權(quán)利要求6的方法，其中所述吐溫表面活性劑為吐溫-80。
9.按照權(quán)利要求6-8中任何一項(xiàng)的方法，其中在70-80℃的溫度下溶解硝酸異山梨酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用作凍干粉針的藥物組合物，其含有治療有效量的硝酸異山梨酯和吐溫表面活性劑，其中在冷凍干燥前的溶液中吐溫表面活性劑的濃度為20mg～500mg/ml。本發(fā)明還公開了該藥物組合物的制備方法，包括將硝酸異山梨酯在40－100℃加熱下溶解于濃度為20mg～500mg/ml的吐溫表面活性劑的水溶液中，然后冷凍干燥制成凍干粉針的藥物組合物。加入吐溫可明顯改善硝酸異山梨酯溶液的溶解度，達(dá)到制備凍干粉針的要求。
文檔編號(hào)A61P9/04GK1589785SQ0315668
公開日2005年3月9日 申請(qǐng)日期2003年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月5日
發(fā)明者張建勛, 張建強(qiáng), 盛愛武, 吳亞錄, 曹相林, 張建立 申請(qǐng)人:北京四環(huán)科寶制藥有限公司