專利名稱：注射用棓丙酯凍干粉針劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，具體是注射用棓丙酯凍干粉針劑及制備方法。
背景技術(shù)：
棓丙酯是中藥赤芍中的活性成分——沒食子酸酯的衍生物，是在沒食子酸酯的結(jié)構(gòu)上進(jìn)行修飾而得到的具有更強(qiáng)生物效應(yīng)的藥物，有抗血小板聚集、抑制血栓溶解、促進(jìn)血栓溶解和擴(kuò)張血管等作用，已廣泛應(yīng)用于缺血性腦血管病(如急性腦梗塞、慢性腦血栓、腔隙性腦梗塞、腦供血不足)、腦昏迷后遺癥、腦外傷、腦震蕩、冠心病、心絞痛、高血壓、心衰、肺心病、某些周圍血管病(如血栓性靜脈炎)等疾病的預(yù)防和治療。棓丙酯在水中易降解，因此制成凍干粉針劑，具有穩(wěn)定性好可長(zhǎng)期貯存，重新溶解速度快的優(yōu)點(diǎn)，目前注射用棓丙酯在國(guó)內(nèi)有吉林市卓怡康納制藥有限公司、吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)延吉股份有限公司、福建閩東捷迅藥業(yè)有限公司等廠家生產(chǎn)，但市售產(chǎn)品重新溶解后普遍存在油狀析出，產(chǎn)生掛壁的現(xiàn)象，這種析出不但使主藥的含量下降，而且還有輸注后引起血管阻塞的風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種棓丙酯凍干粉針劑。它具有重新溶解后不析出，穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)。
所述的棓丙酯為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為WS-10001-(HD-0108)-2002，曾用名為通脈酯、沒食子酸丙酯、赤芍801。本發(fā)明的處方中棓丙酯占總處方重量的10-90％。
本發(fā)明的處方由主藥棓丙酯和輔料助溶劑或增溶劑和凍干支持劑構(gòu)成。具體由三種方案實(shí)施。方案一右旋糖酐作為助溶劑和凍干支持劑。右旋糖酐按分子量的不同分為中分子右旋糖酐、低分子右旋糖酐、小分子右旋糖酐，在處方中的用量為20％-90％，優(yōu)選低分子右旋糖酐。制備工藝為右旋糖酐加注射用水溶解，加熱至80℃分次加入棓丙酯，同時(shí)攪拌，直至完全溶解，分裝至抗生素玻璃瓶中，趁熱預(yù)凍，冷凍干燥。趁熱預(yù)凍是本發(fā)明的重要特征，如果放至室溫，則棓丙酯析出的可能性很大，再冷凍干燥，則無(wú)法重新溶解。而趁熱預(yù)凍則棓丙酯不析出，棓丙酯能完全重新溶解。
方案二環(huán)糊精作為助溶劑，適當(dāng)加入凍干支持劑如甘露醇、氯化鈉、乳糖、葡萄糖等。環(huán)糊精常見有α、β、γ三種，分別由6、7、8個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成，本發(fā)明可以采用三種類型中的任意一種及其衍生物作為增溶劑，優(yōu)選β-環(huán)糊精，更優(yōu)選β-環(huán)糊精的衍生物羥丙基-β-環(huán)糊精，環(huán)糊精在處方中的用量為20％-80％。凍干支持劑的用量為10％-90％。制備工藝為將環(huán)糊精溶于注射用水，加熱，分次加入棓丙酯，攪拌直至完全溶解，加入凍干支持劑，溶解后，冷凍干燥。
方案三聚山梨酯80作為增溶劑，適當(dāng)加入凍干支持劑如甘露醇、海藻酸鈉、氯化鈉、乳糖、葡萄糖等。吐溫80占總處方量的0.1％-5％。凍干支持劑的用量為10％-90％。制備工藝將棓丙酯溶于聚山梨酯80，加水?dāng)嚢?，加入凍干支持劑，溶解后，冷凍干燥?br> 用以上三種方案制備的注射用棓丙酯凍干粉針，具有穩(wěn)定性好，重新溶解后棓丙酯不發(fā)生析出等優(yōu)點(diǎn)。
以下實(shí)施例用來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1 低分子右旋糖酐作為助溶劑和凍干支持劑處方棓丙酯 6g低分子右旋糖酐 10g注射用水 加至300ml共制成 100支制法稱取處方量右旋糖酐，加入290ml注射用水，攪拌使全溶。然后加入處方量棓丙酯，分次逐步加入，邊加邊攪拌。加入后繼續(xù)加熱(80℃)攪拌20分鐘，使全溶?？刂扑幰簆H值為3.0～5.0，補(bǔ)加注射用水至300ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分鐘，脫炭過(guò)濾；所得濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，對(duì)所得澄明濾液進(jìn)行半成品檢驗(yàn)。將檢驗(yàn)合格的半成品藥液進(jìn)行灌裝。每支灌裝3ml。將灌裝后的藥液保持在40℃左右，立即按如下步驟冷凍干燥。然后密封、軋蓋。成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行保存。
真空冷凍干燥條件1)預(yù)凍把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行預(yù)凍，制品溫度下降至-45℃，保持2小時(shí)后，即可以進(jìn)行升華干燥。
2)升華干燥干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到13.33Pa(0.1mmHg)以下時(shí)，關(guān)閉冷凍機(jī)，通過(guò)隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，溫度控制在-20℃以下，升華干燥時(shí)間為12小時(shí)。
3)再于燥再干燥階段溫度控制在20℃，再干燥時(shí)間為12小時(shí)，干燥失重應(yīng)符合中國(guó)藥典規(guī)定。
將上述樣品一支加注射用水3ml溶解，于0、4、8、24小時(shí)觀察溶解情況并測(cè)定含量，另將上述注射用棓丙酯一支溶解后與250ml0.9％氯化鈉注射液混合，于0、4、8、24小時(shí)后觀察溶解情況并測(cè)定含量。結(jié)果見表1。含量測(cè)定方法為高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定色譜條件如下色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水(55∶45)(用磷酸調(diào)pH為3.0)為流動(dòng)相檢測(cè)波長(zhǎng)為272nm。理論板數(shù)按棓丙酯峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，棓丙酯與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰之間的分離度應(yīng)大于2。
內(nèi)標(biāo)溶液的制備 精密稱取4-羥基苯甲酸乙酯50mg，加流動(dòng)相溶解并稀釋成每1ml約含0.5mg的溶液，搖勻，即得。
供試品溶液的制備 加3ml注射用水重新溶解的樣品取樣0.5ml，置25ml溶量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度。與氯化鈉注射液混合的樣品直接進(jìn)樣。
測(cè)定法 取棓丙酯對(duì)照品約50mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，取20μl注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖；另取供試品溶液20μl注入高效液相色譜儀，同法測(cè)定，按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
表1注射用棓丙酯重新溶解后及與輸液混合后不同時(shí)間的外觀和含量

實(shí)施例2 低分子右旋糖酐作為助溶劑和凍干支持劑處方棓丙酯 6g低分子右旋糖酐 15g注射用水加至300ml共制成 100支制法同實(shí)施例1。
將上述樣品一支加注射用水3ml溶解，于0、4、8、24小時(shí)觀察溶解情況并測(cè)定含量，另將上述注射用棓丙酯一支溶解后與250ml0.9％氯化鈉注射液混合，于0、4、8、24小時(shí)后觀察溶解情況并測(cè)定含量。結(jié)果見表2。
表2 注射用棓丙酯重新溶解后及與輸液混合后不同時(shí)間的外觀和含量

實(shí)施例3 環(huán)糊精作為助溶劑處方棓丙酯 6g羥丙基-β-環(huán)糊精 24g甘露醇 10g注射用水 加至300ml共制成 100支制法稱取處方量羥丙基-β-環(huán)糊精，加入290ml注射用水，攪拌使全溶。然后加入處方量棓丙酯，分次逐步加入，邊加邊攪拌。加入后繼續(xù)加熱(70℃)攪拌30分鐘，使全溶。加入處方量甘露醇，攪拌溶解后，補(bǔ)加注射用水至300ml，控制藥液pH值為3.0～5.0。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分鐘，脫炭過(guò)濾；所得粗濾濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，對(duì)所得澄明濾液進(jìn)行半成品檢驗(yàn)。將檢驗(yàn)合格的半成品藥液進(jìn)行灌裝。每支灌裝3ml。將灌裝后的藥液保持在40℃左右，立即按如下步驟冷凍干燥(真空冷凍干燥條件同實(shí)施例1)。然后密封、壓蓋。成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行保存。
將上述樣品一支加注射用水3ml溶解，于0、4、8、24小時(shí)觀察溶解情況并測(cè)定含量，另將上述注射用棓丙酯一支溶解后與250ml 0.9％氯化鈉注射液混合，于0、4、8、24小時(shí)后觀察溶解情況并測(cè)定含量。結(jié)果見表3。
表3注射用棓丙酯重新溶解后及與輸液混合后不同時(shí)間的外觀和含量

實(shí)施例4 環(huán)糊精作為助溶劑處方棓丙酯6g羥丙基-β-環(huán)糊精 10g甘露醇10g注射用水 加至300ml共制成100支制法同實(shí)施例3。
將上述樣品一支加注射用水3ml溶解，于0、4、8、24小時(shí)觀察溶解情況并測(cè)定含量，另將上述注射用棓丙酯一支溶解后與250ml0.9％氯化鈉注射液混合，于0、4、8、24小時(shí)后觀察溶解情況并測(cè)定含量。結(jié)果見表4。
表4注射用棓丙酯重新溶解后及與輸液混合后不同時(shí)間的外觀和含量

實(shí)施例5 環(huán)糊精作為助溶劑處方棓丙酯 6gβ-環(huán)糊精30g甘露醇 10g注射用水 加至300ml共制成 100支制法制法稱取處方量β-環(huán)糊精，加入290ml注射用水，攪拌使全溶。然后加入處方量的棓丙酯，分次逐步加入，邊加邊攪拌。加入后繼續(xù)加熱(70℃)攪拌30分鐘，使全溶。加入處方量甘露醇，攪拌溶解后，補(bǔ)加注射用水至300ml，控制藥液pH值為3.0～5.0。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分鐘，脫炭過(guò)濾；所得濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，對(duì)所得澄明濾液進(jìn)行半成品檢驗(yàn)。將檢驗(yàn)合格的半成品藥液進(jìn)行灌裝。每支灌裝3ml。將灌裝后的藥液保持在40℃左右，立即按如下步驟冷凍干燥(真空冷凍干燥條件同實(shí)施例1)。然后密封、壓蓋。成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行保存。
將上述樣品一支加注射用水3ml溶解，于0、4、8、24小時(shí)觀察溶解情況并測(cè)定含量，另將上述注射用棓丙酯一支溶解后與250ml0.9％氯化鈉注射液混合，于0、4、8、24小時(shí)后觀察溶解情況并測(cè)定含量。結(jié)果見表5。
表5注射用棓丙酯重新溶解后及與輸液混合后不同時(shí)間的外觀和含量

實(shí)施例6 聚山梨酯80作為增溶劑處方棓丙酯 6g聚山梨酯80 3g甘露醇 18g注射用水 加至300ml共制成 100支制法將棓丙酯與聚山梨酯80混合均勻，加入290ml注射用水，攪拌并加熱(60℃)攪拌30分鐘，使全溶。加入處方量甘露醇，攪拌溶解后，補(bǔ)加注射用水至300ml，控制藥液pH值為3.0～5.0。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分鐘，脫炭過(guò)濾；所得濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，對(duì)所得澄明濾液進(jìn)行半成品檢驗(yàn)。將檢驗(yàn)合格的半成品藥液進(jìn)行灌裝。每支灌裝3ml。將灌裝后的藥液保持在40℃左右，立即按如下步驟冷凍干燥(真空冷凍干燥條件同實(shí)施例1)。然后密封、壓蓋。成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行保存。
將上述樣品一支加注射用水3ml溶解，于0、4、8、24小時(shí)觀察溶解情況并測(cè)定含量，另將上述注射用棓丙酯一支溶解后與250ml0.9％氯化鈉注射液混合，于0、4、8、24小時(shí)后觀察溶解情況并測(cè)定含量。結(jié)果見表6。
表6注射用棓丙酯重新溶解后及與輸液混合后不同時(shí)間的外觀和含量

實(shí)施例7 聚山梨酯80作為增溶劑處方棓丙酯 6g聚山梨酯80 6g甘露醇 24g注射用水 加至300ml共制成 100支制法同實(shí)施例7將上述樣品一支加注射用水3ml溶解，于0、4、8、24小時(shí)觀察溶解情況并測(cè)定含量，另將上述注射用棓丙酯一支溶解后與250ml0.9％氯化鈉注射液混合，于0、4、8、24小時(shí)后觀察溶解情況并測(cè)定含量。結(jié)果見表7。
表7注射用棓丙酯重新溶解后及與輸液混合后不同時(shí)間的外觀和含量

權(quán)利要求
1.一種棓丙酯的凍干組合物，其中包括治療有效量的棓丙酯，和可冷凍干燥的可藥用賦形劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中可藥用賦形劑包括助溶劑和/或凍干支持劑。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中助溶劑選自右旋糖酐、環(huán)糊精、聚山梨酯80。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中右旋糖酐是低分子右旋糖酐。
5.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中環(huán)糊精是羥丙基-β-環(huán)糊精。
6.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中凍干支持劑選自右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化鈉。
7.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中右旋糖酐含量為處方總重量的20％-90％。
8.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中環(huán)糊精含量為處方總重量的20％-80％。
9.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中聚山梨酯80含量為處方總重量的0.1％-5％。
10.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中凍干支持劑含量為處方總重量的10％-90％。
全文摘要
本發(fā)明涉及棓丙酯凍干粉針劑及其制備方法。其特征在于棓丙酯凍干粉針劑包括治療有效量的棓丙酯和助溶劑和/或凍干支持劑，其中助溶劑選自右旋糖酐、環(huán)糊精、聚山梨酯80，其中凍干支持劑選自右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化鈉。本發(fā)明具有穩(wěn)定性好，重新溶解后棓丙酯不發(fā)生析出等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/12GK1596885SQ0315717
公開日2005年3月23日 申請(qǐng)日期2003年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月18日
發(fā)明者張成飛 申請(qǐng)人:北京博爾達(dá)生物技術(shù)開發(fā)有限公司