專(zhuān)利名稱(chēng)：注射用替硝唑凍干制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥物制劑，尤其是涉及一種硝基咪唑類(lèi)抗厭氧菌藥物注射用替硝唑凍干制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
替硝唑(C8H13N3O4S)，化學(xué)名為1-[2-(乙基磺基)乙基]-2-甲基-5-硝基咪唑。分子量247.28。替硝唑?yàn)榘咨虻S色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味微苦。在丙酮或氯仿中溶解，在水或乙醇中微溶。為新一代硝基咪唑類(lèi)抗厭氧菌藥物。具有廣譜的抗原蟲(chóng)和抗厭氧菌的作用，對(duì)原生動(dòng)物如陰道毛滴蟲(chóng)，組織內(nèi)阿米巴和蘭伯氏賈第蟲(chóng)均有殺滅作用，對(duì)其他擬桿菌，梭狀芽孢桿菌、真細(xì)菌、梭形桿菌、牙齦卟啉菌、消化球菌、消化鏈球菌和韋榮氏球菌等有抗菌作用。本品的作用機(jī)制為藥物分子中硝基被厭氧菌還原，產(chǎn)生細(xì)胞毒物質(zhì)，抑制了敏感菌的脫氧核糖核酸合成，使細(xì)菌死亡。替硝唑適用于厭氧菌和原生動(dòng)物感染的預(yù)防與治療，應(yīng)用于治療腹膜炎、腹腔膿腫，子宮內(nèi)膜炎，手術(shù)傷口感染，皮膚及軟組織感染，肺炎，非特異性陰道炎，泌尿生殖道毛滴蟲(chóng)病，口腔厭氧菌感染如牙周炎，急性潰瘍性齦炎等。
替硝唑?qū)Υ蠖鄶?shù)厭氧菌有特效，臨床上對(duì)一些全身厭氧菌感染以及重癥患者多數(shù)采用靜脈滴注給藥，它能迅速發(fā)揮藥效。目前供靜脈滴注的替硝唑制劑僅有用氯化鈉或葡萄糖調(diào)節(jié)等滲的100ml或200ml替哨唑大容量注射液(大輸液)。因?yàn)樘嫦踹蛟谒形⑷?，所以目前制藥技術(shù)只是將替哨唑藥物制成濃度為4mg/ml以下的大輸液，否則藥物易在注射液中析出結(jié)晶，如發(fā)生藥物沉淀，則不能用于靜脈滴注。溶液型的注射劑在運(yùn)輸上也很不方便，容易造成破損，不利于藥物的攜帶和運(yùn)輸，增加了運(yùn)費(fèi)，提高了成本。為克服上述各種不利因素，我們研制開(kāi)發(fā)注射用替硝唑凍干粉針制劑，成功地解決了替硝唑藥物在水中溶解度低的問(wèn)題。采用管制抗生素西林瓶包裝，丁基膠塞及鋁蓋封口，它能有效的克服溶液型注射劑存在的不足。該凍干制劑為白色塊狀物，質(zhì)地疏松，加少量水(3-10ml)可迅速使凍干藥物粉末溶解，再將溶解后的溶液加入一定量的氯化鈉或葡萄糖等滲注射液中用于臨床靜脈滴注。該凍干制劑藥物穩(wěn)定性好，運(yùn)輸、攜帶和臨床使用都很方便。為替硝唑在臨床使用上提供了又一新的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用水可迅速溶解的注射用替硝唑凍干制劑及制備方法，該制劑專(zhuān)供臨床靜脈滴注給藥，用于治療各種厭氧菌感染的疾病，殺滅抗原蟲(chóng)。
本發(fā)明所述注射用替硝唑凍干制劑優(yōu)點(diǎn)是藥物制劑穩(wěn)定，在水中溶解性好，便于貯藏、運(yùn)輸、攜帶和使用，臨床使用安全有效。
本發(fā)明所述的注射用替硝唑凍干劑制是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的配方由以下成份組成[每瓶(支)含量]替硝唑 50-800mg支架劑(填充劑) 0-800mgPH值調(diào)節(jié)劑 0.1-200mg注射用水加至2-10ml本發(fā)明所述凍干制劑的配方中活性藥物替硝唑含量為每瓶(支)為50mg或100mg或200mg或400mg或800mg。
本發(fā)明所述凍干制劑中支架劑(填充劑)為乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明膠、山梨醇、氨基酸、氯化鈉、氯化鈣、蔗糖、聚維酮、枸椽鈉鹽、磷酸鈉鹽等中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選乳糖、甘露醇、右旋糖酐、水解明膠。
本發(fā)明所述凍干制劑中PH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、氨基酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等中的一種或兩種以上的混合和物，優(yōu)選鹽酸、乳酸、甲磺酸、醋酸、酒石酸、枸椽酸、碳酸氫鈉、氫氧化鈉。
本發(fā)明制備方法為1.將處方中的替硝唑、支架劑混合，加入一定量注射用水，再用PH值調(diào)節(jié)劑配成一定濃度的溶液或按處方量直接加入后，攪拌使全部溶解，調(diào)節(jié)PH值為1.0-5.0或8.0-11.0，再用注射用水加至處方規(guī)定的配制全量。
2.將配制好的溶液按0.1-2％每瓶加入活性炭，攪拌吸附15分鐘，用砂芯濾棒或3號(hào)垂熔漏斗過(guò)濾除去活性炭，濾液用0.22um微孔濾膜精濾，濾液經(jīng)中間體檢測(cè)合格后即可按處方量分裝于5-20ml管制抗生素西林瓶?jī)?nèi)，每瓶(支)內(nèi)分裝溶液2-10ml。
3.將分裝好溶液的管制抗生素西林瓶置真空冷凍干燥箱內(nèi)，按冷凍干燥的操作程序進(jìn)行真空冷凍干燥，冷凍干燥時(shí)間30-55小時(shí)后，開(kāi)啟干燥箱，瓶口加丁基膠塞蓋，并軋封鋁蓋，即得成品。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實(shí)施例的范圍。
實(shí)施例1配方1每瓶(支)凍干制劑含替硝唑200mg替硝唑2000mg甘露醇2000mg右旋糖酐40200mg1mol/L HCl溶液20ml1mol/L NaOH溶液 適量注射用水加至 30ml分裝10瓶，每瓶3ml制備方法取處方中替硝唑加入1mol/L HCl溶液，在60-80℃水浴中加熱，攪拌使替硝唑全部溶解，加入約總量80％的注射用水，用1mol/L NaOH溶液調(diào)PH值至3-5，加入處方量的甘露醇、右旋糖酐40、攪拌使全部溶解，加入30mg的活性炭，并加注射用水至處方全量，攪拌15分鐘。用3號(hào)垂熔漏斗過(guò)濾除去活性炭，濾液用0.22um微孔濾膜精濾。經(jīng)檢測(cè)，濾液符合規(guī)定后分裝于15ml管制抗生素西林瓶?jī)?nèi)，放置真空冷凍干燥箱內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥48小時(shí)，加蓋丁基膠塞，并軋封鋁蓋即得成品。
實(shí)施例2配方2每瓶(支)凍干制劑含替硝唑400mg替硝唑 4000mg乳糖 1000mg50％乳酸 20ml5％NaHCO3溶液 適量注射用水 加至40ml分裝10瓶，每瓶4ml制備方法取處方中替硝唑加入50％乳酸加熱攪拌，使替硝唑全部溶解，用5％NaHCO3調(diào)溶液PH 3-5，加入40mg的活性炭，并加注射用水至處方全量，攪拌15分鐘。其它方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例3配方3每瓶(支)凍干制劑含替硝唑100mg替硝唑 1000mg右旋糖酐40 750mg枸椽酸(無(wú)水) 75mg5％NaHCO3溶液 適量注射用水加至 40ml分裝10瓶，每瓶4ml制備方法取處方中替硝唑、右旋糖酐40、枸椽酸、加入注射用水約40ml，在80℃水浴中加熱并攪拌使全部溶解，用5％NaHCO3調(diào)溶液PH 3-5，加入40mg的活性炭，并加注射用水至處方全量，攪拌15分鐘。其它方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例4配方4每瓶(支)凍干制劑含替硝唑50mg替硝唑 500mg
甘露醇 4000mg0.1mol/L NaOH溶液 適量注射用水加至 50ml分裝10瓶，每瓶5ml制備方法取處方中替硝唑、甘露醇加入注射用水約40ml，在80℃水浴中加熱并攪拌使全部溶解，用0.1mol/L NaOH溶液調(diào)PH 9-11，加入50mg的活性炭，并加注射用水至處方全量，攪拌15分鐘。其它方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例5配方5每瓶(支)凍干制劑含替硝唑400mg替硝唑 4000mg0.5mol/L NaOH溶液 適量調(diào)PH注射用水加至30ml分裝10瓶，每瓶3ml制備方法取處方中替硝唑，加注射用水約20ml在60℃水浴中加熱溶解，用0.5mol/L NaOH溶液調(diào)PH 10-11.5，加入30mg的活性炭，并加注射用水至處方全量，攪拌15分鐘。其它方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例6配方6每瓶(支)凍干制劑含替硝唑800mg替硝唑8000mg1mol/L HCl溶液適量調(diào)PH注射用水加至 40ml分裝10瓶，每瓶4ml制備方法取處方中替硝唑，加注射用水約30ml在60℃水浴中加熱溶解，用1mol/L HCl溶液調(diào)PH2-3，加入40mg的活性炭，并加注射用水至處方全量，攪拌15分鐘。其它方法同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.一種注射用替硝唑凍干制劑，其特征在于每瓶(支)含活性藥物替硝唑50-800mg以及其它輔助成份，具體配方組成為替硝唑50-800mg支架劑(填充劑)0-800mgPH值調(diào)節(jié)劑0.1-200mg注射用水 加至2-10ml
2.制備如權(quán)利要求1所述的注射用替硝唑凍干制劑的制備方法，其特征在于(1)將處方量的活性藥物替硝唑與支架劑混合，加入一定量注射用水，再用PH值調(diào)節(jié)劑按處方量加入，攪拌使活性藥物和支架劑全部溶解(可加熱至60-80℃)，調(diào)節(jié)溶液的PH值為1.0-5.0或8.0-11.0，再用注射用水加至處方規(guī)定的配制量。(2)將配制好的溶液按每瓶(支)3-10mg的量加入活性炭，攪拌吸附10-15分鐘，過(guò)濾除去活性炭，濾液檢驗(yàn)合格后按處方規(guī)定量分裝于5-20ml管制抗生素西林瓶?jī)?nèi)，每瓶(支)分裝溶液2-10ml。(3)將分裝好溶液的西林瓶置真空冷凍干燥箱內(nèi)，按冷凍干燥的操作程序進(jìn)行真空冷凍干燥，干燥時(shí)間30-55小時(shí)，加蓋丁基膠塞，軋封鋁蓋，即得成品。
3.權(quán)利要求1所述的注射用替硝唑凍干制劑，其活性藥物替硝唑每瓶(支)含量為50mg或100mg或200mg或400mg或800mg。
4.權(quán)利要求1所述的注射用替硝唑凍干制劑，其配方中的支架劑為乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明膠、山梨醇、氨基酸、氯化鈉、氯化鈣、蔗糖、聚維酮、枸椽酸鈉鹽、磷酸鈉鹽等中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選乳糖、甘露醇、右旋糖酐、水解明膠。
5.權(quán)利要求1所述的注射用替硝唑凍干制劑配方中的PH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、氨基酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等中的一種或兩種以上的混合物。優(yōu)選鹽酸、乳酸、甲磺酸、醋酸、枸椽酸、碳酸氫鈉、氫氧化鈉。
6.權(quán)利要求1所述的注射用替硝唑凍干制劑，在其配制成溶液過(guò)程中最佳配制體積為每瓶(支)3ml或5ml，灌裝于10ml或15ml管制抗生素西林瓶?jī)?nèi)進(jìn)行冷凍干燥。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種注射用替硝唑凍干制劑及制備方法。本發(fā)明所述凍干制劑是將活性藥物替硝唑[50－800mg/瓶(支)]加入一定量的支架劑(填充劑)，pH值調(diào)節(jié)劑，用注射用水配成一定濃度的溶液后，灌裝于管制抗生素西林瓶?jī)?nèi)進(jìn)行冷凍干燥30－55小時(shí)，即可制成質(zhì)地疏松，極溶于水的塊狀凍干制劑。本發(fā)明的注射用替硝唑凍干制劑具有良好的藥物穩(wěn)定性，臨床使用和攜帶、運(yùn)輸都很方便，該制劑專(zhuān)供臨床靜脈滴注給藥，可廣泛用于治療各種厭氧菌感染的疾病并具有廣譜抗原蟲(chóng)作用。
文檔編號(hào)A61P33/00GK1490004SQ03159250
公開(kāi)日2004年4月21日 申請(qǐng)日期2003年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月14日
發(fā)明者劉智, 許軍, 黃武軍, 彭紅, 李平, 錢(qián)進(jìn), 劉 智 申請(qǐng)人:劉智, 劉 智