專利名稱：抗膀胱癌的復合灌注液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種臨床醫(yī)學中的抗膀胱癌的復合灌注液藥物。
背景技術(shù)：
膀胱移行上皮癌是我國泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，手術(shù)后容易復發(fā)與進展。因此，術(shù)后需定期用絲裂霉素、阿霉素、噻替呱、卡介苗即BCG等藥物進行膀胱灌注來預(yù)防腫瘤復發(fā)，而其中卡介苗是目前現(xiàn)有技術(shù)中認為最有效的藥物。其方法為常溫下，120mg BCG凍干粉劑即5×106菌落/mg溶于40-60ml生理鹽水中膀胱內(nèi)灌注，保留2小時。一般術(shù)后1-2周開始灌注，每周1次，連續(xù)6次后改為每月1次，持續(xù)2年以上。
但臨床上，采用BCG治療和預(yù)防的患者中仍有約30％左右的患者的效果不理想，同時，大多數(shù)患者BCG灌注后有發(fā)熱、尿頻、尿急、尿痛、血尿等副反應(yīng)，部分患者甚至出現(xiàn)高熱、肝結(jié)核、肺結(jié)核、膀胱孿縮等嚴重毒副作用。因此，目前用BCG膀胱灌注來預(yù)防腫瘤復發(fā)與進展存在兩個缺陷(1)臨床療效仍不夠理想，尚有待提高；(2)毒副反應(yīng)多，患者的依從性較差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種含有BCG和促凝劑的抗膀胱癌的復合灌注液。既可提高BCG的抗癌作用，同時盡可能減少BCG用量，使BCG抗癌效率增強而毒副作用降低。
本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是該抗膀胱癌的復合灌注液，含有卡介苗BCG，其特點是BCG與促凝劑混合，加生理鹽水。
本發(fā)明所述的促凝劑為氨甲苯酸PAMBA。
本發(fā)明所述的BCG、促凝劑、生理鹽水配比是，BCG80～120mg+PAMBA0.1～2.0g+生理鹽水。
本發(fā)明所述的促凝劑為氨基己酸EACA。
本發(fā)明所述的BCG、促凝劑、生理鹽水配比是，BCG80～120mg+EACA1.0～20g+生理鹽水。
本發(fā)明所述的促凝劑為氨甲苯酸PAMBA和氨基己酸EACA，其配比是BCG80～120mg+PAMBA0.1～2.0g+EACA1.0～20g+生理鹽水。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點和效果經(jīng)過初步的臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用本復合灌注液后，可明顯提高BCG的抗癌作用，減少膀胱腫瘤患者術(shù)后腫瘤的復發(fā)與進展，使患者盡快康復。同時，減少BCG的應(yīng)用劑量，新灌注液BCG用量為80-120mg，傳統(tǒng)BCG灌注劑量為120mg，使BCG灌注的毒副作用降低，患者依從性增加。
BCG發(fā)揮抗膀胱癌作用是與BCG灌注后機體對其的免疫反應(yīng)有關(guān)，而其中的第一步必須是BCG與膀胱壁的緊密結(jié)合。此過程有賴于膀胱壁表面的纖維連接蛋白FN介導。因此，提高膀胱壁表面的FN含量便可提高BCG與膀胱壁的結(jié)合力與抗癌作用。將促凝劑—纖維蛋白溶解抑制藥物氨甲苯酸PAMBA、氨基己酸EACA灌注至膀胱內(nèi)可提高膀胱壁表面FN的表達，從而提高BCG的結(jié)合力。而抗凝劑—纖維蛋白溶解促進藥物肝素，則作用正好相反。
按一定比例的PAMCA、EACA與BCG復合制成灌注液進行臨床應(yīng)用，則可提高BCG的抗癌能力，從而減少BCG的用量。
具體實施例方式
本發(fā)明抗膀胱癌的復合灌注液實施例制劑中BCG是主劑，輔劑采用促凝劑，促凝劑為PAMBA、EACA，并適當應(yīng)用一定數(shù)量的生理鹽水.
該復合灌注液采用以下的不同成分與比例復合灌注液配方1BCG80-120mg+PAMBA0.1-2.0g+生理鹽水20-100ml。
復合灌注液配方2BCG80-120mg+EACA1.0-20.0g+生理鹽水20-100ml。
復合灌注液配方3BCG80-120mg+PAMBA0.1-2.0g+EACA1.0-20.0g+生理鹽水20-100ml。
由于PAMBA、EACA的作用機理相似，因此可以將這兩種藥物單獨或混合在一起與BCG配制成復合灌注液。
在室溫＜30℃、一個大氣壓、無污染即無菌操作的條件下將BCG與促凝劑充分混合，調(diào)整pH為7.0，并置于4℃的冰箱保存。使用時，加入適量生理鹽水即可。
使用時，所有的復合灌注液的用量與傳統(tǒng)灌注方法的一樣，以患者的承受能力為限，一般不超過100ml，以40-60ml為宜。
本發(fā)明首先進行了動物試驗，以了解不同的灌注液BCG與膀胱壁的結(jié)合力。另外，根據(jù)膀胱移行細胞癌患者的具體分期以及相應(yīng)的癌細胞分化程度采用不同配方的復合灌注液，進行臨床試驗，分析不同灌注液的效果。
實例1以家兔膀胱壁的不同損傷方式，即切割傷、電灼傷、冷凍傷為模型的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，在BCG膀胱灌注中加用促凝劑PAMBA、EACA，可明顯提高BCG與膀胱壁的結(jié)合力，與對照組單純BCG灌注相比，BCG結(jié)合量提高約2.3倍，統(tǒng)計學檢驗結(jié)果具有非常顯著的差異，P＜0.001。
表1、不同膀胱灌注液對BCG與膀胱壁結(jié)合力的比較。

實例2在臨床研究中，我們選擇了136例膀胱移行細胞癌患者作為研究對象，用復合灌注液進行術(shù)后定期膀胱灌注，具體方案見表2。經(jīng)過6-24個月的隨訪，與對照組，單純BCG灌注，20例相比，可明顯降低膀胱癌的復發(fā)與進展，新型BCG灌注液有效率89.6％，對照組70.0％。
結(jié)合表2，敘述本發(fā)明的具體方案選擇初發(fā)、癌細胞分化程度為I-II級的淺表性膀胱癌患者56例，分成三組，第一組為18例，第二組也為18例，第三組為20例，第一組患者選擇表2中組別一的復合灌注液，第二組患者選擇表2中組別二的復合灌注液，第三組患者選擇表2中組別五的復合灌注液。從患者術(shù)后1周左右開始灌注，每周1次連續(xù)6次，此后每月1次維持2年以上，每次灌注保留2小時。每3個月作膀胱鏡檢查，觀察有無癌復發(fā)，并取活檢以病理證實。
選擇復發(fā)、多發(fā)、癌細胞分化程度為III級的淺表性膀胱癌患者或浸潤性膀胱癌患者60例，分成三組，第一組患者選擇表2中組別三的復合灌注液，第二組患者選擇表2中組別四的復合灌注液，第三組患者選擇表2中組別六的復合灌注液。從患者術(shù)后1周左右開始灌注，每周1次連續(xù)6次，此后每月1次維持2年以上，每次灌注保留2小時。每3個月作膀胱鏡檢查，觀察有無癌復發(fā)，并取活檢以病理證實。
以20例患者為對照組，分別灌注BCG120mg+生理鹽水，具體灌注方案復查方法同上。
試驗結(jié)果，初發(fā)、癌細胞分化程度為I-II級的淺表性膀胱癌患者的第一組的有效率為88.8％；第二組的有效率為88.8％；第三組的有效率為85％。復發(fā)、多發(fā)、癌細胞分化程度為III級的淺表性膀胱癌患者或浸潤性膀胱癌患者的第一組的有效率為85％；第二組的有效率為100％；第三組的有效率為90％。而對照組的有效率為70％。試驗組與對照組相比，可明顯降低膀胱癌的復發(fā)和進展，統(tǒng)計學檢驗有顯著的差異。
表2、各種復合灌注液配比及有效率。

權(quán)利要求
1.一種抗膀胱癌的復合灌注液，含有卡介苗BCG，其特征在于BCG與促凝劑混合，加生理鹽水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗膀胱癌的復合灌注液，其特征在于所述的促凝劑為氨甲苯酸PAMBA。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的抗膀胱癌的復合灌注液，其特征在于所述的BCG、促凝劑、生理鹽水配比是，BCG80～120mg+PAMBA0.1～2.0g+生理鹽水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗膀胱癌的復合灌注液，其特征在于所述的促凝劑為氨基己酸EACA。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的抗膀胱癌的復合灌注液，其特征在于所述的BCG、促凝劑、生理鹽水配比是，BCG80～120mg+EACA1.0～20g+生理鹽水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗膀胱癌的復合灌注液，其特征在于所述的促凝劑為氨甲苯酸PAMBA和氨基己酸EACA，其配比是BCG80～120mg+PAMBA0.1～2.0g+EACA1.0～20g+生理鹽水。
全文摘要
一種抗膀胱癌的復合灌注液，由卡介苗BCG與促凝劑混合，加生理鹽水組成。促凝劑為氨甲苯酸PAMBA、氨基己酸EACA，促凝劑具有明顯的提高膀胱壁表面的纖維連接蛋白的含量，從而促進卡介苗BCG與膀胱壁的結(jié)合力，降低毒副作用，提高抗癌作用，可明顯降低膀胱癌的復發(fā)和進展。
文檔編號A61K39/04GK1562361SQ03159508
公開日2005年1月12日 申請日期2003年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月19日
發(fā)明者沈周俊, 丁國慶, 陸穎理 申請人:沈周俊, 丁國慶