專利名稱：水性液體制劑和光穩(wěn)定的水性液體制劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成鹽和水溶性的金屬氯化物的水性液體制劑。本發(fā)明還涉及光穩(wěn)定(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其藥用酸加成鹽的方法，其包含加入水溶性金屬氯化物。
背景技術(shù)：
(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其藥用酸加成鹽具有抗組胺劑作用和抗過敏作用。它們的特征還在于可以最小化在常規(guī)抗組胺劑的情形中經(jīng)?？匆姷母弊饔萌缰袠猩窠?jīng)的刺激或抑制，并且可以用作治療人和動物的有效藥劑(JP-B-5-33953，JP-A-2000-198784)。
特別地，一種包含(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸一苯磺酸鹽的片劑(通用名貝他斯汀苯磺酸鹽)已經(jīng)作為過敏性鼻炎以及蕁麻疹和皮膚病相關的騷癢的治療劑上市。
在另一方面，(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其藥用酸加成鹽在水溶液中對光不穩(wěn)定，隨著時間的推移變色或沉淀，這已經(jīng)使其難以作為水性液體制劑使用。在水性液體制劑如滴眼劑和滴鼻劑的情形中，可以使用包含通過保藏在光屏蔽的容器中阻斷光等的方法，但實際上難以完全光屏蔽。因此，水性液體制劑本身作為制劑的穩(wěn)定是理想的。作為光穩(wěn)定滴眼劑的方法，專利2929274公開包含加入硼酸和/或硼砂和甘油的方法，但按照該方法，沒有觀察到(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其藥用酸加成鹽對光的穩(wěn)定。作為常規(guī)穩(wěn)定方法，已知包含在抗氧化劑如BHY等的共存下放置的方法等(JP-A-7-304670)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供包含穩(wěn)定的(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成鹽的水性液體制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供光穩(wěn)定在水性溶液中的(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其藥用酸加成鹽的方法。
在上述情形下，本發(fā)明已經(jīng)進行各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過加入水溶性金屬氯化物可以光穩(wěn)定在水中的(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其藥用酸加成鹽，進一步研究完成本發(fā)明。
因此本發(fā)明涉及(1)一種水性液體制劑，其含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成鹽，和水溶性金屬氯化物，(2)上述(1)的水性液體制劑，其中所述金屬氯化物具有選自0.15w/v％的下限濃度和1.5w/v％的上限濃度的范圍的濃度，(3)上述(1)或(2)的水性液體制劑，其中所述金屬氯化物是選自氯化鈉，氯化鉀和氯化鈣的至少一種，(4)上述(1)至(3)中任何一項的水性液體制劑，其中所述(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成鹽具有選自0.1w/v％的下限濃度和2.0w/v％的上限濃度的范圍的濃度，(5)上述(1)至(4)中任何一項的水性液體制劑，其是(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的酸加成鹽，(6)上述(5)的水性液體制劑，其中所述酸加成鹽是一苯磺酸鹽，(7)上述(1)至(6)中任何一項的水性液體制劑，其中所述水性液體制劑具有4-8.5的pH值，(8)上述(1)至(7)中任何一項的水性液體制劑，其是滴眼劑，(9)上述(1)至(7)中任何一項的水性液體制劑，其是滴鼻劑，(10)一種水性滴眼劑，其含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸一苯磺酸鹽和不少于0.2w/v％并且不多于0.8w/v％的氯化鈉，和(11)一種光穩(wěn)定水性溶液中的(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的方法，其包含將水溶性金屬氯化物加入包含(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成鹽的水性溶液中。
在本發(fā)明中，作為(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的藥用酸加成鹽，可以提及例如與氫鹵酸的鹽如鹽酸鹽，氫溴酸鹽等；與無機酸的鹽如硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽等；與有機酸的鹽如乙酸鹽，丙酸鹽，羥基乙酸鹽，2-羥基丙酸鹽，丙酮酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，二羥基富馬酸鹽，草酸鹽，苯甲酸鹽，肉桂酸鹽，水楊酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，環(huán)己氨基磺酸鹽，4-氨基水楊酸鹽等；等等。用于本發(fā)明的上述化合物通常優(yōu)選是酸加成鹽，在這些酸加成鹽之中更優(yōu)選苯磺酸鹽和苯甲酸鹽，特別優(yōu)選一苯磺酸鹽。
可以通過例如JP-B-5-33953和JP-A-2000-198784所述方法生產(chǎn)(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其藥用酸加成鹽。
在本發(fā)明的水性液體制劑中，(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其作為一苯磺酸鹽的藥用酸加成鹽的含量通常通過約0.1w/v％，優(yōu)選約0.3w/v％，更優(yōu)選約0.5w/v％的下限和約2.0w/v％，優(yōu)選約1.5w/v％的上限表示，該上下限根據(jù)使用目的和癥狀程度適當?shù)卦黾踊驕p少。
在本發(fā)明中，作為優(yōu)選的水溶性金屬氯化物，可以提及堿金屬氯化物如氯化鈉，氯化鉀等，和堿土金屬氯化物如氯化鈣等，其可以單獨使用或者其中兩種或多種組合使用。特別優(yōu)選的是氯化鈉。
在本發(fā)明的水性液體制劑中，水溶性的金屬氯化物的含量通常通過約0.15w/v％的下限和約1.5w/v％的上限，優(yōu)選約0.2w/v％的下限和約1.2w/v％的上限表示。特別地，作為氯化鈉，它不少于約0.15w/v％，約0.2w/v％，約0.3w/v％，并且不多于約1.0w/v％，約0.8w/v％，約0.6w/v％。作為氯化鉀，它不少于約0.15w/v％，約0.2w/v％，約0.3w/v％，并且不多于1.0w/v％，約0.9w/v％，約0.8w/v％。作為氯化鈣和作為二水合物，它不少于約0.2w/v％，約0.3w/v％，和不多于約1.5w/v％，約1.2w/v％。
此外，考慮到加入的不影響穩(wěn)定的其它等滲劑如硼酸等的量，這些水溶性的金屬氯化物的濃度優(yōu)選在上述濃度范圍內(nèi)適當?shù)卮_定，以使?jié)B透壓通常約230mOsm-約350mOsm。
可以適當?shù)貙⑼ǔＪ褂玫母鞣N添加劑如緩沖液，防腐劑，螯合劑，調(diào)味劑等加入本發(fā)明的水性液體制劑。
作為緩沖液，可以提及例如磷酸鹽緩沖液，硼酸鹽緩沖液，檸檬酸鹽緩沖液，酒石酸鹽緩沖液，乙酸鹽緩沖液，氨基酸等。作為防腐劑，可以提及例如季銨鹽如苯扎氯銨，葡萄糖酸洗必泰等，對羥基苯甲酸酯如對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯等，山梨酸及其鹽等。作為螯合劑，可以提及乙二胺四乙酸二鈉，檸檬酸等。作為調(diào)味劑，可以提及1-薄荷醇，龍腦，樟腦，桉樹油等。
將本發(fā)明的水性液體制劑的pH調(diào)整到不少于約4，5，6，和不多于約8.5，8。
在本發(fā)明的水性液體制劑中，只要不損害本發(fā)明的目的可以適當?shù)丶尤肫渌嗤虿煌N類的有效成分。
在本發(fā)明的水性液體制劑中，可以提及滴眼劑，滴鼻劑，滴耳劑等。當將本發(fā)明的水性液體制劑用作滴鼻劑時，可以將它制備成推進劑(propellant)。
通過本身已知的生產(chǎn)方法，如在日本藥典第14版中制備液體制劑或滴眼劑的通則中描述的方法，可以生產(chǎn)本發(fā)明的水性液體制劑。
可以將本發(fā)明的水性液體制劑用于溫血動物(例如人，大鼠，小鼠，兔子，牛，豬，狗，貓等)。
當將本發(fā)明的水性液體制劑用作例如滴眼劑時，可以將它用于過敏性結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，花粉病等。當例如將含有1.0w/v％(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸一苯磺酸鹽(以下稱為貝他斯汀苯磺酸鹽)的本發(fā)明的滴眼劑滴注到成人眼中時，其劑量為每滴注一次1-2滴，其通過滴注到眼中每天給予3-6次。頻率可以根據(jù)癥狀程度適當?shù)卦黾踊驕p小。
實施本發(fā)明的最佳方式通過參考實驗實施例和實施例更詳細地解釋本發(fā)明，所述實驗實施例和實施例不應被認為是限制性的。
實驗實施例1水溶性金屬氯化物對貝他斯汀苯磺酸鹽的光穩(wěn)定性的影響試驗方法按照常規(guī)方法制備下面[表1]表示的包含貝他斯汀苯磺酸鹽的水性液體制劑(制劑1-6)，并且填充到玻璃安瓿中，每個5mL。使用氙長效褪色計(由SUGA TEST INSTRUMENTS有限責任公司生產(chǎn)的FAL-25AX-Ec)，照射相當于不少于200W·h/m2的總近紫外輻射能的光(照射時間23-24小時)，觀察每種配制的液體制劑的外觀。通過在日本2001年Drug Approval and Licensing Procedures中描述的奎寧化學光能測定系統(tǒng)測量光曝露的量。
表1

試驗結(jié)果在制劑1中在光照射后的外觀是黑綠色的，并觀察到沉淀。在制劑2中是淡暗綠色-淺黃色，稍微觀察到沉淀。制劑3-6在制備后即沒有改變，并且是淡黃色和澄清的。結(jié)果顯示加入不少于0.2w/v％的水溶性金屬氯化物改善貝他斯汀苯磺酸鹽在光照射條件下的穩(wěn)定性。
實驗實施例2硼酸和甘油對貝他斯汀苯磺酸鹽的光穩(wěn)定性的影響試驗方法按照常規(guī)方法制備下面[表2]表示的包含貝他斯汀苯磺酸鹽的水性液體制劑(制劑7-9)，并且以與實驗實施例1相同的方法處理，觀察每種配制的液體制劑的外觀。
表2

試驗結(jié)果對于包含氯化鈉的制劑7，光照射后的外觀自制備后即未改變，并且是淡黃色和澄清的，但對于含有硼酸和甘油的制劑8和9為黑綠色，并且觀察到沉淀。結(jié)果顯示硼酸和甘油的加入未能改善貝他斯汀苯磺酸鹽在光照射條件下的穩(wěn)定性。
實驗實施例3pH和貝他斯汀苯磺酸鹽濃度對貝他斯汀苯磺酸鹽的光穩(wěn)定性的影響試驗方法按照常規(guī)方法制備下面[表3]表示的包含貝他斯汀苯磺酸鹽的水性液體制劑(制劑10-12)，并且以與實驗實施例1相同的方法處理，觀察每種配制的液體制劑的外觀。
表3

試驗結(jié)果對于包含氯化鈉的制劑10(pH4)和制劑11(pH8.5)，光照射后的外觀自制備后即未改變，并且是淡黃色和澄清的。另外，對于含有0.1w/v％貝他斯汀苯磺酸鹽濃度的制劑12，光照射后的外觀自制備后即未改變，并且是無色和澄清的。這些結(jié)果和在實驗實施例2中制劑7(pH6.8)的結(jié)果顯示水溶性金屬氯化物氯化鈉的加入改善貝他斯汀苯磺酸鹽在pH4-8.5下的光穩(wěn)定性。另外，它們顯示貝他斯汀苯磺酸鹽的光穩(wěn)定性在0.1w/v％-1.5w/v％的濃度范圍內(nèi)被改善。
實驗實施例4貝他斯汀苯磺酸鹽濃度和pH對含有甘油的水性制劑中貝他斯汀苯磺酸鹽的光穩(wěn)定性的影響試驗方法按照常規(guī)方法制備下面[表4]表示的包含貝他斯汀苯磺酸鹽的水性液體制劑(制劑13-17)，并且以與實驗實施例1相同的方法處理，觀察每種配制的液體制劑的外觀。
表4

試驗結(jié)果制劑13光照射后的外觀是淡黑綠色，制劑14是黑綠色，并在兩種制劑中觀察到沉淀。結(jié)果顯示甘油的加入導致貝他斯汀苯磺酸鹽即使在低濃度下變色為黑綠色。
制劑15(pH4)變藍并觀察到沉淀。制劑16(pH6.8)變黑氯色并觀察到沉淀。制劑17(pH8.5)變黃棕色但未觀察到沉淀。結(jié)果顯示貝他斯汀苯磺酸鹽在接近中性的pH下極其不溫度。結(jié)果還顯示甘油未改善貝他斯汀苯磺酸鹽在pH4-8.5范圍內(nèi)的光穩(wěn)定性。當加入3.3w/v％葡萄糖或甘露糖醇而不是制劑16的甘油時，顯黑綠色并觀察到沉淀。這些結(jié)果顯示水溶性的金屬氯化物改善貝他斯汀苯磺酸鹽的光穩(wěn)定性，并且等滲劑如甘油，糖類等不改善貝他斯汀苯磺酸鹽的光穩(wěn)定性。
實施例1滴眼劑貝他斯汀苯磺酸鹽0.3g磷酸二氫鈉二水合物 0.1g氯化鈉 0.79g苯扎氯銨0.005g氫氧化鈉適量無菌純化水 總量100mLpH6.8
使用上述成分，通過常規(guī)方法制備滴眼劑。
實施例2滴眼劑貝他斯汀苯磺酸鹽0.5g磷酸二氫鈉二水合物 0.1g氯化鈉 0.76g苯扎氯銨0.005g氫氧化鈉適量無菌純化水 總量100mLpH6.8使用上述成分，通過常規(guī)方法制備滴眼劑。
實施例3滴眼劑貝他斯汀苯磺酸鹽1.0g磷酸二氫鈉二水合物 0.1g氯化鈉 0.68g苯扎氯銨0.005g氫氧化鈉適量無菌純化水 總量100mLpH6.8使用上述成分，通過常規(guī)方法制備滴眼劑。
實施例4滴眼劑貝他斯汀苯磺酸鹽1.5g磷酸二氫鈉二水合物 0.1g氯化鈉 0.6g苯扎氯銨0.005g氫氧化鈉適量無菌純化水 總量100mLpH4.0
使用上述成分，通過常規(guī)方法制備滴眼劑。
實施例5滴眼劑貝他斯汀苯磺酸鹽1.5gε-氨基已酸 0.1g氯化鈉 0.6g苯扎氯銨0.005g氫氧化鈉適量無菌純化水 總量100mLpH4.0使用上述成分，通過常規(guī)方法制備滴眼劑。
實施例6滴眼劑貝他斯汀苯磺酸鹽1.5g檸檬酸 0.1g氯化鈉 0.6g苯扎氯銨0.005g氫氧化鈉適量無菌純化水 總量100mLpH6.8使用上述成分，通過常規(guī)方法制備滴眼劑。
實施例7滴眼劑貝他斯汀苯磺酸鹽1.5g?；撬? 0.1g氯化鈉 0.6g苯扎氯銨0.005g氫氧化鈉適量無菌純化水 總量100mLpH8.5
使用上述成分，通過常規(guī)方法制備滴眼劑。
實施例8滴眼劑貝他斯汀苯磺酸鹽1.5g磷酸二氫鈉二水合物 0.1g氯化鈉 0.6g對羥基苯甲酸甲酯0.026g對羥基苯甲酸丙酯0.014g氫氧化鈉適量無菌純化水 總量100mLpH6.8使用上述成分，通過常規(guī)方法制備滴眼劑。
實施例9滴眼劑貝他斯汀苯磺酸鹽1.5g磷酸二氫鈉二水合物 0.1g氯化鈉 0.6g山梨酸鉀0.27g氫氧化鈉適量無菌純化水 總量100mLpH6.8使用上述成分，通過常規(guī)方法制備滴眼劑。
實施例10滴眼劑貝他斯汀苯磺酸鹽1.5g磷酸二氫鈉二水合物 0.1g氯化鈉 0.6g葡萄糖酸洗必泰 0.005g氫氧化鈉適量無菌純化水 總量100mL
pH6.8使用上述成分，通過常規(guī)方法制備滴眼劑。
實施例11滴眼劑貝他斯汀苯磺酸鹽1.5g磷酸二氫鈉二水合物 0.1g氯化鈉 0.6g苯扎氯銨0.005g氫氧化鈉適量無菌純化水 總量100mLpH6.8使用上述成分，通過常規(guī)方法制備滴眼劑。
實施例12滴鼻劑貝他斯汀苯磺酸鹽1.0g磷酸二氫鈉二水合物 0.1g氯化鈉 0.68g苯扎氯銨0.005g氫氧化鈉適量無菌純化水 總量100mLpH6.8使用上述成分，通過常規(guī)方法制備滴鼻劑。
工業(yè)適用性在本發(fā)明中，通過將水溶性金屬氯化物加入含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成鹽的水性液體制劑，可以改善(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成鹽，特別是一苯磺酸鹽的貝他斯汀苯磺酸鹽的光穩(wěn)定性，并且可以生產(chǎn)穩(wěn)定的水性液體制劑。因為通過本發(fā)明的光穩(wěn)定方法可以獲得對光穩(wěn)定的水性液體制劑，本發(fā)明的水性液體制劑有利地用于治療過敏性結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，花粉病，過敏性鼻炎等。
盡管在前面已經(jīng)詳細描述本發(fā)明的一些實施方案，對于本領域那些普通技術(shù)人員將可能的是在實質(zhì)上不背離本發(fā)明新教導和益處的范圍內(nèi)對本文具體所示的實施方案進行多種修改和改變。因此，本發(fā)明包括所有這些在由后附權(quán)利要求限定的本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的修改和改變。
本發(fā)明是基于在日本提出的專利申請223804/2002，其內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。
權(quán)利要求
1.一種水性液體制劑，其含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成鹽，和水溶性金屬氯化物。
2.權(quán)利要求1的水性液體制劑，其中所述金屬氯化物具有選自0.15w/v％的下限濃度和1.5w/v％的上限濃度的范圍的濃度。
3.權(quán)利要求1或2的水性液體制劑，其中所述金屬氯化物是選自氯化鈉，氯化鉀和氯化鈣的至少一種。
4.權(quán)利要求1至3中任何一項的水性液體制劑，其中所述(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成鹽具有選自0.1w/v％的下限濃度和2.0w/v％的上限濃度的范圍的濃度。
5.權(quán)利要求1至4中任何一項的水性液體制劑，其是(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的酸加成鹽。
6.權(quán)利要求5的水性液體制劑，其中所述酸加成鹽是一苯磺酸鹽。
7.權(quán)利要求1至6中任何一項的水性液體制劑，其中所述水性液體制劑具有4-8.5的pH值。
8.權(quán)利要求1至7中任何一項的水性液體制劑，其是滴眼劑。
9.權(quán)利要求1至7中任何一項的水性液體制劑，其是滴鼻劑。
10.一種水性滴眼劑，其含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸一苯磺酸鹽和不少于0.2w/v％并且不多于0.8w/v％的氯化鈉。
11.一種光穩(wěn)定水性溶液中的(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的方法，其包含將水溶性金屬氯化物加入包含(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成鹽的水性溶液中。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有(+)－(S)－4－[4－[(4－氯苯基)(2－吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成鹽的水性液體制劑，其用水溶性的金屬氯化物穩(wěn)定。
文檔編號A61P17/00GK1612734SQ0380190
公開日2005年5月4日 申請日期2003年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月31日
發(fā)明者東山昌代 申請人:千壽制藥株式會社