專利名稱：阻斷雄激素受體的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于通過阻斷患者體內(nèi)非必需的雄激素受體來治療雄激素介導(dǎo)的疾病的化合物。
背景技術(shù)：
我們都知道雄激素在引起例如痤瘡和雄性斑禿等眾多疾病方面起重要作用。其他與雄激素相關(guān)的疾病包括瘢痕疙瘩、粘連、彈性蛋白生成、起皺、以及骨關(guān)節(jié)炎。
用于治療由雄激素介導(dǎo)或與雄激素有關(guān)的疾病的方法包括阻斷相關(guān)的雄激素受體。雄激素受體有不同的類型而且它們可大體上分成兩個(gè)基本的類型，必需的雄激素受體以及非必需的雄激素受體。通常，把有效阻斷雄激素受體的化合物稱作抗雄激素化合物或者雄激素阻斷劑。
阻斷非必需受體的化合物特別重要，因?yàn)檫@些化合物在治療由雄激素介導(dǎo)的疾病中往往是有效的而不會(huì)產(chǎn)生抗雄激素樣的反應(yīng)，例如影響性能力或性欲。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及可被用于阻斷患者體內(nèi)雄激素受體的環(huán)己烯酮化合物。該化合物室溫下穩(wěn)定而且可以在用于局部應(yīng)用、口服、或體內(nèi)給藥的各種組合物內(nèi)使用。
發(fā)明詳述一些用于阻斷雄激素受體位點(diǎn)的化合物含有單環(huán)以及二環(huán)烷酮環(huán)，該烷酮環(huán)帶有烷基部分側(cè)鏈。這些化合物中的某些化合物，其烷基部分和環(huán)被碳-碳雙鍵分開。通常，這些化合物制備困難而且在室溫以及光照時(shí)不穩(wěn)定。這些性質(zhì)使其無法應(yīng)用于商業(yè)化的組合物以及治療方法。
與此不同，本發(fā)明的化合物在環(huán)境條件下是穩(wěn)定的，可在室溫下儲(chǔ)藏，而且光照下是穩(wěn)定的。本發(fā)明的化合物通常被稱作是環(huán)己烯酮化合物。特別重要的化合物是3-(5-甲氧基庚基)-2-環(huán)己烯酮和3-(5-乙氧基庚基)-2-環(huán)己烯酮。這些化合物包含帶有一個(gè)烷基部分的環(huán)己烯酮基團(tuán)，其通常如結(jié)構(gòu)1所示。
結(jié)構(gòu)1 環(huán)己烯酮基上的烷基部分有一個(gè)由OR表示的烷氧基部分，其中R是烷基。在一優(yōu)選的方案中，R是甲基或乙基。
本說明書中的化學(xué)術(shù)語以及命名所提到和包含的化合物均在有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用的術(shù)語和命名定義的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物可有一個(gè)或多個(gè)手性中心而且可以對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明的范圍包括這類化合物的所有形式。
本發(fā)明的化合物可以用已知方法按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一般有機(jī)化學(xué)合成步驟和途徑進(jìn)行制備。通常烷基可單獨(dú)制備，然后如下面的反應(yīng)方案1所示與環(huán)狀試劑化合并制備出環(huán)己烯酮化合物。該化合物也可從營養(yǎng)制品原料如維生素H以及β-胡蘿卜素進(jìn)行制備。
反應(yīng)方案1 本發(fā)明的化合物具有所希望的抗雄激素活性，因?yàn)樵摶衔锟赏ㄟ^阻斷雄激素受體來有效地治療雄激素介導(dǎo)的疾病。這些疾病包括，但不限于，尋常痤瘡、雄性脫發(fā)或者雄性斑禿、骨關(guān)節(jié)炎、抑制植入乳房的外來物體周圍的乳腺囊的生成、瘢痕疙瘩、粘連、以及皮膚起皺。另外，通過主要作用于非必需的雄激素受體，本發(fā)明的化合物大體上是選擇性的。
本發(fā)明的環(huán)己烯酮化合物較長時(shí)期置于室溫以及光照下是穩(wěn)定的。這種穩(wěn)定性使其可以較好地在組合物中使用以通過阻斷雄激素受體治療由雄激素介導(dǎo)的疾病。
可施用本發(fā)明的化合物以阻斷非必需雄激素受體。通常，對于哺乳動(dòng)物中任何由雄激素或雄激素受體介導(dǎo)的疾病或癥狀的治療可通過給予治療有效劑量的一種或多種本發(fā)明的環(huán)己烯酮化合物來完成。治療有效量是足以阻斷患者體內(nèi)雄激素受體以使病情得以減輕所需的化合物的量，患者可以是動(dòng)物或人類?；衔锏牧恳暭膊〉念愋?、病情輕重、以及本領(lǐng)域?qū)I(yè)人士已知的與患者有關(guān)的情況而定。環(huán)己烯酮化合物可口服、局部、或體內(nèi)給藥。對大多數(shù)患者來說口服劑量范圍為約0.0001mg至約30mg，該劑量范圍對于阻斷雄激素受體以減輕正在治療的疾病是有效的。優(yōu)選地，口服劑量范圍為約0.01至約5mg。當(dāng)用于口服時(shí)，該環(huán)己烯酮化合物可制備成片劑、膠囊、混懸劑、溶液、或其他適合于口服的形式。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，含有本發(fā)明的環(huán)己烯酮化合物的局部用組合物在患者身上的預(yù)定區(qū)域局部使用。局部用組合物可以軟膏、霜、香波、與化合物混合的溶液成分等形式使用。環(huán)己烯酮化合物當(dāng)作為局部用組合物的一部分時(shí)，其優(yōu)選的濃度按重量計(jì)為局部用組合物重量的約0.001％至約10％，更優(yōu)選約0.05％至約5％。
該局部用組合物可包括各種添加劑。實(shí)際上可使用任何添加劑，只要該添加劑不在化學(xué)上改變化合物或者妨礙該化合物阻斷雄激素受體。一些添加劑包括，但不限于，填充劑、防曬劑、潤濕劑、以及色料成分。
本發(fā)明的化合物可通過注射劑體內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。當(dāng)體內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥時(shí)，環(huán)己烯酮化合物應(yīng)當(dāng)溶于或混懸于適合于注射或靜脈給藥的溶液中。這類溶液包括，但不限于生理鹽水溶液、乳酸林格溶液、水、以及其他類似的溶液。
另外，其他有助于治療該疾病的化合物均可與本發(fā)明的化合物聯(lián)合應(yīng)用。例如，用于治療痤瘡的局部用組合物可包括本發(fā)明的化合物以及與其合用的過氧化苯甲酰、維A酸、維生素E潤膚劑、或者這些成分的混合物。這樣，就可以使用能控制與疾病相關(guān)的其他變量的組分治療疾病。
雖然本發(fā)明已按照其優(yōu)選的實(shí)施方案作了描述，但是本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，在所附權(quán)利要求的精神和范圍之內(nèi)，實(shí)施本發(fā)明時(shí)可以進(jìn)行改動(dòng)。
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物 其中R選自氫和烷基。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中R是CH3。
3.阻斷哺乳動(dòng)物體內(nèi)雄激素受體位點(diǎn)的方法，包括給哺乳動(dòng)物施用含有有效劑量3-(5-甲氧基庚基)-2-環(huán)己烯酮的組合物的步驟。
4.如權(quán)利要求3的方法，其中組合物適合于局部給藥而且是局部給藥。
5.如權(quán)利要求3的方法，其中組合物是口服給藥。
6.如權(quán)利要求3的方法，其中組合物是體內(nèi)給藥。
7.如權(quán)利要求3的方法，其中組合物是施用給患有痤瘡的哺乳動(dòng)物。
8.如權(quán)利要求3的方法，其中組合物是施用給患有瘢痕疙瘩的哺乳動(dòng)物。
9.如權(quán)利要求3的方法，其中組合物是施用給患有雄性斑禿的哺乳動(dòng)物。
10.用于哺乳動(dòng)物給藥的含有3-(5-甲氧基庚基)-2-環(huán)己烯酮的組合物。
全文摘要
本發(fā)明描述用于阻斷非必需雄激素受體的化合物。特別是，含有烷基的環(huán)己烯酮化合物可通過阻斷非必需雄激素受體來治療雄激素介導(dǎo)的疾病，例如痤瘡、雄性斑禿、瘢痕疙瘩、皮膚起皺、以及骨關(guān)節(jié)炎。該環(huán)己烯酮化合物可經(jīng)口、局部或體內(nèi)給藥。
文檔編號(hào)A61K8/35GK1620286SQ03802043
公開日2005年5月25日 申請日期2003年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月9日
發(fā)明者J·P·馬馬納 申請人:三叉戟科學(xué)有限責(zé)任公司