專利名稱：包含培哚普利的口腔分散藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于經(jīng)口服途徑施用培哚普利或其可藥用鹽的固體口腔分散藥物形式，其無(wú)需同時(shí)飲用一杯水也不存在吞咽問題。
培哚普利是抗高血壓化合物，其尤其對(duì)某些酶如羧多肽酶(carboxypolypeptidase)、腦啡肽酶或激肽酶II具有抑制作用。它通過(guò)作用于轉(zhuǎn)化酶而尤其抑制十肽血管緊張素I向八肽血管緊張素II(其在某些情況下引起高血壓)的轉(zhuǎn)化。
培哚普利及其可藥用鹽在治療學(xué)中的用途使得降低或甚至抑制導(dǎo)致高血壓疾病或心力衰竭的所述酶的活性成為可能。對(duì)激肽酶II的作用導(dǎo)致循環(huán)緩激肽增加，并因此導(dǎo)致動(dòng)脈壓下降。
目前，培哚普利的叔丁胺鹽以需用半杯水吞服的片劑形式經(jīng)口服途徑施用。這些培哚普利片劑可用于治療高血壓和充血性心力衰竭。
目前所規(guī)定的培哚普利叔丁胺鹽的劑量為每天1mg至8mg，為即釋(immediate-release)片劑形式。
很多人如兒童和老年人在吞咽常規(guī)片劑時(shí)存在困難，因此其大小常常并非無(wú)關(guān)緊要。與藥物攝入有關(guān)的問題(氣哽；“進(jìn)入錯(cuò)誤管道”；由于喉部阻塞導(dǎo)致窒息)常造成對(duì)用藥方案的依從性差或者甚至治療中斷。
本發(fā)明的藥物組合物不僅使得解決必須吞咽的片劑形式的已知問題成為可能，而且可提供更優(yōu)的醫(yī)療服務(wù)，特別可改善患者的生活質(zhì)量。
培哚普利的口腔分散藥物組合物具有如下優(yōu)勢(shì)可迅速獲得升高的活性成分血漿水平。
本發(fā)明的口腔分散藥物組合物具有在其施用過(guò)程中既不需要水也無(wú)需咀嚼的獨(dú)特特點(diǎn)。它在口中崩解非常迅速，優(yōu)選在不到3分鐘、甚至更優(yōu)選在不到1分鐘內(nèi)崩解。
現(xiàn)有技術(shù)中描述了多種迅速溶出的藥物形式。一般而言，以往所述技術(shù)的共同點(diǎn)在于它們使用崩解劑如KollidonCL(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)、EXPLOTAB(羧甲基淀粉)和AC DISOL(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)。
對(duì)于口腔分散片制劑，崩解劑是必不可少的，且必須與直接壓片賦形劑聯(lián)合使用。在制備所述片劑中遇到的困難在于如下事實(shí)要獲得具有穩(wěn)定、可重復(fù)且與片劑常規(guī)操作要求相適應(yīng)的物理特性的片劑非常困難。
但是，通常使用的混合物使片劑的硬度非常大，完全不適于在口腔中迅速崩解。
其它口腔分散形式可以通過(guò)使用冷凍干燥法制備，得到非常疏松的固體形式，稱為“口服凍干劑”。這些形式需要使用高度特異且復(fù)雜的生產(chǎn)方法，其操作耗時(shí)，得到的藥物形式成本價(jià)格高昂。此外，利用冷凍干燥的制備方法需要將活性成分溶于水的步驟，其可引起活性成分分解。
本發(fā)明使這些問題得以解決。它涉及培哚普利的固體口腔分散形式，包含天然來(lái)源的單一賦形劑，使得可迅速崩解，并具有中性味道和適宜的構(gòu)成。所述賦形劑既作為粘合劑又作為崩解劑發(fā)揮作用。它使得可獲得簡(jiǎn)單的培哚普利制劑，在制備過(guò)程中無(wú)需使用水，極其適于直接壓片，得到的片劑脆碎度低且硬度與常規(guī)操作方法相適應(yīng)。
此外，所述賦形劑可獲得體積非常小的片劑，可給予非常年幼的兒童。兒科片劑要求使施用更簡(jiǎn)單、在口中的崩解非常迅速，以確保兒童不會(huì)將片劑再次吐出，還要求片劑具有足夠的硬度以易于操作和使用簡(jiǎn)單方法(泡罩包裝、適合的單位劑量分樣器)包裝。
本發(fā)明的口腔分散形式使得制備體積非常小的兒科片劑(直徑3mm，厚度1mm以上，重量10mg以上)成為可能，其易于操作并在幾秒內(nèi)于口中崩解。
更具體而言，本發(fā)明涉及培哚普利的固體口腔分散藥物組合物，其特征在于其包含-培哚普利或其可藥用鹽，和-由共干燥的乳糖和淀粉組成的顆粒。
出于組合物制備的原因，本發(fā)明的組合物還可包含一種或多種常規(guī)使用的潤(rùn)滑劑和助流劑，以及矯味劑、著色劑和甜味劑。
在本發(fā)明的藥物組合物中，培哚普利優(yōu)選為叔丁胺鹽形式。
本發(fā)明還涉及由共干燥的乳糖和淀粉組成的顆粒在制備培哚普利固體口腔分散藥物組合物中的用途。
術(shù)語(yǔ)“口腔分散”應(yīng)理解為意指在不到3分鐘、優(yōu)選不到1分鐘內(nèi)在口腔中崩解的固體藥物組合物。
存在于本發(fā)明固體藥物組合物中的所述顆粒相當(dāng)于專利申請(qǐng)EP00/402159.8中所述的組合物。這些顆粒以球形結(jié)構(gòu)和有利的可壓性為特征，并以名稱STARLAC銷售。
所述顆粒對(duì)于置于大體積攪拌液體中的片劑的崩解性能是公知的。特別令人驚訝的是當(dāng)用于制備口腔分散形式時(shí)，所述顆粒在口中崩解方面應(yīng)產(chǎn)生特別令人滿意的結(jié)果，其原因有二。
第一個(gè)原因基于如下發(fā)現(xiàn)水溶性最小的賦形劑最適于配制口腔分散片(溶出造成水的粘度增加，減慢了水向片劑中的滲透)，但是所述顆粒含有大量高度水溶性乳糖。此外，所述顆粒中含有的淀粉不是現(xiàn)有技術(shù)口腔分散形式中所使用和描述的“超級(jí)崩解”劑。
第二個(gè)原因基于如下發(fā)現(xiàn)當(dāng)用常規(guī)方法在水中進(jìn)行測(cè)定時(shí)，不能將(片劑中所用的)賦形劑的崩解性能外推為相同片劑在唾液中的體內(nèi)行為。在水中的崩解速度是(根據(jù)歐洲藥典)在足夠大量但對(duì)溶出而言不能達(dá)到飽和水平的水中進(jìn)行測(cè)量的，而在體內(nèi)，由于唾液的體積小，賦形劑處于飽和水平。此外，在常規(guī)試驗(yàn)中對(duì)片劑進(jìn)行的攪拌不能反映在口中的崩解情況。因此，申請(qǐng)人在對(duì)比試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)某些公知為良好崩解劑的賦形劑并不適合用于制備口腔分散形式。相反，某些在水中顯示出平均崩解度的賦形劑可表現(xiàn)出有利的體內(nèi)性能。
之后，申請(qǐng)人驚訝地發(fā)現(xiàn)所述顆粒使得片劑非常適于在口中崩解，在很寬的片劑硬度范圍內(nèi)均如此，同時(shí)保持低水平的脆碎度，這是特別值得注意的。大部分現(xiàn)有技術(shù)中在口中迅速崩解的口腔分散形式均高度易碎，這反映在以下方面需要使用特殊包裝以及一旦進(jìn)行操作并將其從包裝中取出就存在崩解危險(xiǎn)。
特別值得注意的是可在寬片劑硬度范圍內(nèi)保持上述口腔分散性和低脆碎度標(biāo)準(zhǔn)，也就是說(shuō)對(duì)于硬度為5至50牛頓(優(yōu)選10至20牛頓)的片劑均可保持。
本發(fā)明藥物組合物的特征優(yōu)選在于相對(duì)于片劑總重量，它們包含-以重量計(jì)0.1％至10％的培哚普利或其可藥用鹽，優(yōu)選0.5％至6％，-以重量計(jì)85％至99％的STARLAC。
它們可任選地包含以重量計(jì)0.1％至3％的潤(rùn)滑劑如硬脂酰富馬酸鈉或硬脂酸鎂(優(yōu)選0.5％至1.5％)、以重量計(jì)0.1％至3％的助流劑如膠態(tài)二氧化硅(優(yōu)選0.5％至1.5％)以及以重量計(jì)0.1％至1％的甜味劑如阿司帕坦和/或乙酰舒泛(優(yōu)選0.2％至0.5％)。
以下實(shí)施例用于闡述本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明培哚普利口腔分散片實(shí)施例1制劑100mg制成片劑
實(shí)施例2制劑200mg制成片劑
通過(guò)將各成分混合、然后直接壓片制備片劑。實(shí)施例1和2的片劑的硬度為約20牛頓。
為測(cè)定在口中的崩解時(shí)間，將實(shí)施例1和2中所述的培哚普利口腔分散片置于口中。在這些試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)對(duì)于所試驗(yàn)的每種制劑，在口中的崩解時(shí)間均小于1分鐘。
實(shí)施例3制劑10mg制成片劑
片劑的硬度為5至10牛頓。
實(shí)施例4制劑20mg制成片劑
片劑的硬度為10至15牛頓。
實(shí)施例5制劑20mg制成片劑
片劑的硬度為10至15牛頓。
實(shí)施例6制劑20mg制成片劑
片劑的硬度為10至15牛頓。
實(shí)施例7制劑20mg制成片劑(包含甜味劑)
片劑的硬度為10至15牛頓。
權(quán)利要求
1.培哚普利或其可藥用鹽的固體口腔分散藥物組合物，其特征在于其包含-培哚普利或其可藥用鹽，-由共干燥的乳糖和淀粉組成的顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于相對(duì)于組合物總重量，其包含-以重量計(jì)0.1％至10％的培哚普利或其可藥用鹽，-以重量計(jì)85％至99％的由共干燥的乳糖和淀粉組成的顆粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征在于其包含以重量計(jì)0.5％至6％的培哚普利或其可藥用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于其還包含一種或多種潤(rùn)滑劑、助流劑以及任選地甜味劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于其為片劑形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的片劑，其特征在于其通過(guò)直接壓片獲得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的片劑，其特征在于其硬度為5至50牛頓。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的片劑，其特征在于其硬度為10至20牛頓。
9.由共干燥的乳糖和淀粉組成的顆粒在制備培哚普利或其可藥用鹽的固體口腔分散組合物中的用途，該組合物在口中于不到3分鐘、優(yōu)選不到1分鐘內(nèi)崩解。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的培哚普利或其可藥用鹽的固體口腔分散藥物組合物，其用于治療高血壓和心力衰竭。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含培哚普利的口腔分散固體藥物組合物，其特征在于其含有培哚普利或其可藥用鹽之一以及由共干燥的乳糖和淀粉組成的顆粒。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1658898SQ03802519
公開日2005年8月24日 申請(qǐng)日期2003年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月23日
發(fā)明者P·武特里希, H·羅蘭, M·朱利安 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室