專利名稱：作為tafia抑制劑的3－(咪唑基)－2－烷氧基丙酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及屬于TAFIa抑制劑且用于治療疾病的一系列新3-(咪唑基)-2-(ω-氨基烷氧基)-丙酸衍生物。
背景技術(shù)：
復(fù)雜機(jī)制在哺乳動(dòng)物體內(nèi)展開以修復(fù)體內(nèi)發(fā)生的血管損傷且由此維持止血。受損傷的血管收縮以便將血流減少至一定區(qū)域、血小板聚集以減少?gòu)脑搮^(qū)域中的失血且血纖蛋白原被裂解成血纖蛋白，然后聚合并形成凝快。這種凝快覆蓋了血管受損區(qū)域，從而防止了失血。聚合的血纖蛋白還提供了促進(jìn)隨后修復(fù)過(guò)程的臨時(shí)基質(zhì)。一旦血管得到修復(fù)，則凝快溶解。導(dǎo)致凝快形成的過(guò)程是凝固級(jí)聯(lián)，而導(dǎo)致其溶解的過(guò)程是纖維蛋白溶解級(jí)聯(lián)。認(rèn)為血液凝固過(guò)程中的失衡是大量和完全不同的與不需要的血纖蛋白形成相關(guān)的疾病情況的來(lái)源。通過(guò)人體內(nèi)兩種生化級(jí)聯(lián)之間的精確平衡確定血纖蛋白形成的等級(jí)?？梢哉{(diào)節(jié)凝固與纖維蛋白溶解之間平衡的活性劑由此在治療這些疾病情況中具有潛在的價(jià)值。
研究證實(shí)凝固與纖維蛋白溶解通過(guò)α-凝血酶的產(chǎn)生而發(fā)生聯(lián)系。α-凝血酶是血液凝固級(jí)聯(lián)的終產(chǎn)物且使血纖蛋白原轉(zhuǎn)化成血纖蛋白。除介導(dǎo)凝固外，α-凝血酶還降低由絲氨酸蛋白酶纖溶酶分解血塊的速率。介導(dǎo)這種α-凝血酶的抗纖維蛋白溶解作用的蛋白質(zhì)是TAFI(凝血酶活化的纖維蛋白溶解抑制劑)。
TAFI是在人血漿中發(fā)現(xiàn)的60kDa糖蛋白。它也稱作羧肽酶原B、羧肽酶B、血漿羧肽酶B、羧肽酶U和羧肽酶R。在啟動(dòng)凝固級(jí)聯(lián)后，將其轉(zhuǎn)化成活化形式TAFIa，此時(shí)它對(duì)生長(zhǎng)的血塊的血纖蛋白基質(zhì)起作用以防止其溶解。TAFI在正常血漿中以約75nM濃度的失活形式循環(huán)。凝血酶將失活的酶原轉(zhuǎn)化成活性TAFI(TAFla)，這是一種由凝血調(diào)節(jié)蛋白增加約1250-倍的反應(yīng)。一旦活化，則TAFIa裂解來(lái)自生長(zhǎng)的血纖蛋白凝快的C-末端精氨酸和賴氨酸殘基。從血纖蛋白基質(zhì)表面中除去這些二元氨基酸通過(guò)抑制纖維蛋白溶解關(guān)鍵介體結(jié)合而使凝快溶解減弱，所述的纖維蛋白溶解關(guān)鍵介體為組織纖溶酶原激活物(tPA)及其底物纖溶酶原、即纖溶酶前體。TPA和纖溶酶原均含有與C-末端賴氨酸殘基緊密結(jié)合的稱作三環(huán)域的結(jié)構(gòu)基元。除去這些結(jié)合位點(diǎn)可以防止tPA、纖溶酶原與血纖蛋白之間三元復(fù)合物的形成且這會(huì)抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)化成纖溶酶，由此防止凝快快速降解。
在有TAFIa抑制劑存在的情況下，TAFIa不能如上所述對(duì)生長(zhǎng)的血纖蛋白凝快起抑制凝快纖維蛋白溶解的作用。因此，TAFIa抑制劑應(yīng)用于促進(jìn)纖維蛋白溶解。
在凝固與纖維蛋白溶解之間的正常平衡受到干擾而有利于凝固的病理情況中，可以觀察到存在的大量血纖蛋白超過(guò)了正常水平。這使得受治療者發(fā)生涉及血栓形成的一種或多種情況變得更為可能?？梢灶A(yù)計(jì)這類受治療者得益于使用纖溶酶原活性劑治療。McKay等(Biochemistry 1978，17，401)公開了作為來(lái)源于牛胰腺的羧肽酶B的間質(zhì)性抑制劑的許多化合物的測(cè)試方法。通過(guò)抑制劑在防止牛羧肽酶B的活性中心酪氨酸和谷氨酸通過(guò)溴乙?；?D-精氨酸或溴乙酰氨基丁基胍發(fā)生不可逆烷基化中的效率來(lái)確定抑制作用。提示這類抑制劑可以作為緩激肽增效劑起作用。牛胰腺來(lái)源的酶與在人血漿中發(fā)現(xiàn)的酶極為不同，所以無(wú)法預(yù)計(jì)一種酶的抑制劑可以抑制另一種酶。這類抑制劑定向于極為不同的應(yīng)用。因此，該公開文獻(xiàn)中沒(méi)有提供有關(guān)TAFIa抑制劑或其應(yīng)用的教導(dǎo)。
Redlitz等(J.Clin.Invest.1995，96，2534)教導(dǎo)了在凝快形成中涉及的血漿羧肽酶B(pCPB或TAFI)。在沒(méi)有和有pCPB存在的情況下發(fā)生血塊裂解，此時(shí)發(fā)現(xiàn)存在的pCPB使凝快裂解減慢。為了證實(shí)pCPB起主要作用，進(jìn)行兩種對(duì)照反應(yīng)在一種反應(yīng)中，在有pCPB和馬鈴薯羧肽酶抑制劑PCI存在的情況下重復(fù)進(jìn)行裂解實(shí)驗(yàn)；而在第二種反應(yīng)中，使裂解反應(yīng)在有除去了pCPB的血漿中進(jìn)行。在兩種情況中，裂解均以沒(méi)有受到抑制的方式進(jìn)行。
Boffa等(J.Biol.Chem.1998，273，2127)將血漿和重組TAFI和TAFIa在糖基化、活化、熱穩(wěn)定性和酶特性方面進(jìn)行了比較。測(cè)定了三種競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的抑制常數(shù)ε-氨基己酸(ε-ACA)、2-胍基乙基巰基琥珀酸(GEMSA)馬鈴薯羧肽酶抑制劑(PCI)。
存在大量羧肽酶(即從肽上裂解C-末端氨基酸的酶類)?？梢詫⑺鼈兎诸悶樗嵝?、中性或堿性，這取決于它們所裂解的氨基酸的類型。堿性羧肽酶裂解精氨酸、賴氨酸和組氨酸。TAFIa是堿性羧肽酶具體亞組的成員。就本發(fā)明而言，上述由Redlitz等和Boffa等公開的抑制劑過(guò)弱，具有非特異性，否則就是不適合于看作用于治療應(yīng)用的適宜TAFIa抑制劑。此外，盡管解釋了TAFIa在凝快裂解中的作用，但是沒(méi)有提示TAFIa抑制劑可以用于治療疾病。
US-A-5993815中教導(dǎo)了結(jié)合TAFI酶原，由此抑制其活化的肽在治療從完整肽上裂解C-末端賴氨酸或精氨酸的那些疾病中的應(yīng)用。合適的疾病是關(guān)節(jié)炎、膿毒癥、血栓形成、中風(fēng)、深部靜脈血栓形成和心肌梗死。所用的肽是抗體或功能活性片段。應(yīng)以促進(jìn)體內(nèi)纖維蛋白溶解的用量使用這種肽。
WO00/66550和WO00/66557中公開了用作羧肽酶U抑制劑的大類化合物。據(jù)推定羧肽酶U抑制劑有利于纖維蛋白溶解且由此認(rèn)為該化合物用于治療血栓形成疾病。雖然給出了合適試驗(yàn)的詳細(xì)內(nèi)容，但是沒(méi)有數(shù)據(jù)支持這一主張。
WO00/66152中公開了含有羧肽酶U抑制劑和凝血酶抑制劑的制劑。合適的羧肽酶U抑制劑是WO00/66550中所述的那些抑制劑。認(rèn)為這些制劑主要用于治療血栓形成疾病。
WO01/19836中公開了作為適合于治療或預(yù)防血栓形成疾病的羧肽酶B抑制劑的一系列磷酸酯類及其類似物。
WO02/14285中公開了屬于TAFIa抑制劑的一系列α-咪唑基甲基-ω-氨基甲酸類和N2-(ω-氨基烷基)-組氨酸衍生物。認(rèn)為這些化合物能夠用于治療許多疾病。
本發(fā)明公開了另一類TAFIa抑制劑。
本發(fā)明的說(shuō)明本發(fā)明在第一個(gè)方面中提供了通式(I)的化合物或其互變體或所述化合物或所述互變體的藥物上可接受的鹽或溶劑化物
其中n為0、1、2或3；R1選自(a)任選取代的直鏈或支鏈C1-6烷基；(b)任選取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基；(c)任選取代的直鏈或支鏈C2-6炔基；(d)芳基；(e)芳香雜環(huán)；(f)雜環(huán)；和(g)氫；其中上述基團(tuán)(a)、(b)和(c)上任選的取代基選自C3-7環(huán)烷基、芳基、芳香雜環(huán)、雜環(huán)、OR10、NR10R11、S(O)pRu10、OC(O)R11、CO2R10、CONR10R11、SO2NR10R11、鹵素和NHSO2R10，且其中p為0、1或2；R2、R3、R4、R6、R7和R9各自獨(dú)立地選自氫和任選被OR10或鹵素取代的直鏈或支鏈C1-6烷基；R5和R8各自獨(dú)立地選自氫和任選OR10或鹵素被取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，或R5和R8一起為C2-6亞烷基鏈；R10和R11各自獨(dú)立地選自氫和直鏈或支鏈C1-6烷基；芳基為任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的6-14元芳香單環(huán)或稠合多環(huán)碳環(huán)基，所述的基團(tuán)選自R12、鹵素、OR13、NR13R14、NR13CO2R12、CO2R13、NR13SO2R12、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C3-7環(huán)烷基、O(C3-7環(huán)烷基)、R15和OR15，其中R12為直鏈或支鏈C1-C6烷基，R13和R14各自獨(dú)立地選自氫和直鏈或支鏈C1-C6烷基，且R15為任選被R12、OR13、鹵素或鹵代烷基取代的苯基；芳香雜環(huán)為含有1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5-7元芳環(huán)，所述的環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自O(shè)R13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R12、R12、鹵素、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14和C(O)NR13R14；且雜環(huán)為含有1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的3-8元環(huán)，所述的環(huán)為飽和或部分飽和的，所述的環(huán)進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自O(shè)R13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R14、R12、鹵素、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14和C(O)NR13R14。
本文使用的i)鹵素包括氟、氯、溴碘的基團(tuán)。
ii)鹵代烷基包括一鹵代烷基、多鹵代烷基和全鹵代烷基，諸如2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、氯二氟甲基和三氯甲基。
iii)除非另有說(shuō)明，烷基包括直鏈和支鏈烷基。
應(yīng)理解在通式(I)的化合物上，R1基團(tuán)和C(R2)(R3)(氨基酸)基團(tuán)可以連接在用于形成共價(jià)鍵的咪唑環(huán)上的任意原子上且不應(yīng)將該通式解釋為將R1基團(tuán)限定到C2-和N3-位上、也不應(yīng)將C(R2)(R3)(氨基酸)基團(tuán)限定到C4-和C5-位上。進(jìn)一步應(yīng)理解這兩個(gè)基團(tuán)不能與咪唑環(huán)上的同一原子連接且僅咪唑環(huán)上的氮原子之一(通過(guò)轉(zhuǎn)化命名的N1)用于形成共價(jià)鍵。因此，可能的取代方式為1，2-、1，4-、1，5-、2，4-和2，5-。當(dāng)咪唑?yàn)?，4-或2，5-取代時(shí)，則氫原子連接在N1-位上。
通式(I)的某些化合物可以以一種以上互變異構(gòu)體存在。如果通式(I)的咪唑在2-位和4-位上被取代，那么2，4-二取代的咪唑可以互變異構(gòu)成相應(yīng)的2，5-二取代的咪唑。此外，如果化合物包括被羥基取代的芳香雜環(huán)，那么它可以‘酮基’互變體存在。2-羥基吡啶與2-吡啶酮之間的互變異構(gòu)關(guān)系是這種現(xiàn)象的眾所周知的實(shí)例。所有這類通式(I)化合物的互變體、包括其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通式(I)的化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子(手性中心)，由此可以以兩種或更多種旋光立體異構(gòu)體存在，諸如對(duì)映體、非對(duì)映體和差向異構(gòu)體。如果通式(I)的化合物含有碳-碳雙鍵，那么還可以出現(xiàn)順式(Z)/反式(E)立體異構(gòu)現(xiàn)象。通式(I)化合物的所有這類各個(gè)立體異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)、諸如通過(guò)分級(jí)結(jié)晶或通過(guò)對(duì)化合物或其適宜鹽或衍生物的混合物進(jìn)行色譜分離而從混合物中分離各立體異構(gòu)體。特別可以通過(guò)拆分、諸如通過(guò)使用適宜的手性載體對(duì)相應(yīng)的外消旋物進(jìn)行H.P.L.C.或通過(guò)對(duì)相應(yīng)外消旋物與適宜旋光活性酸或堿(如果合適)反應(yīng)而形成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶來(lái)制備通式(I)化合物的各個(gè)對(duì)映體。還可以由通過(guò)這類拆分方法制備的相應(yīng)旋光純的中間體得到各個(gè)對(duì)映體。J.Jacques和A.Collet(″Enantiomers，Racemates and Resolutions″，Wiley，NY，1981)以及W.Liu(″Handbook of Chiral Chemicals″，D.Ager(ed.)，M.Dekker，NY，1999；第8章)更具體地描述了這些一般原理。
可以理解的是通式(I)的化合物帶有酸性和堿性官能基。因此，除通式中描述的不帶電荷的形式外，它們還可以內(nèi)鹽(兩性離子)存在。此外，它們可以與酸和堿形成藥物上可接受的鹽。這類兩性離子和鹽包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
易于通過(guò)將通式(I)化合物的溶液與所需酸或堿(如果合適)一起混合來(lái)制備通式(I)化合物的藥物上可接受的鹽。該鹽可以從溶液中沉淀并通過(guò)過(guò)濾收集或可以通過(guò)蒸發(fā)溶劑回收。還可以通過(guò)離子交換，諸如通過(guò)用適宜的離子交換樹脂平衡通式(I)的化合物溶液來(lái)制備鹽。還可以將離子交換用于將通式(I)化合物的一種鹽形式，諸如與藥物上不可接受的酸或堿形成的鹽轉(zhuǎn)化成另一種鹽形式。這些方法一般是本領(lǐng)域中眾所周知的。由形成無(wú)毒性鹽的酸形成合適的酸加成的鹽且實(shí)例為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和撲酸鹽。由形成無(wú)毒性鹽的堿形成合適的堿鹽且實(shí)例為鈉鹽、鉀鹽、鋁鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。關(guān)于藥物上可接受的鹽的綜述，參見Berge等(J.Pharm.Sci.，1977，66，1)。
通式(I)的化合物可以形成藥物上可接受的溶劑化物(包括水合物)。這些溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通式(I)的化合物可以以一種或多種晶形存在。這些多晶形物，包括其混合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明的范圍進(jìn)一步包括通式(I)化合物的前體藥物，即該化合物的藥物上可接受的衍生物，其中上面詳述的官能基中的一個(gè)或多個(gè)已經(jīng)被修飾以使這些衍生物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成母體化合物。合適的前體藥物描述在Drugs of Today1983，19，499-538和Annual Reports in Medicinal Chemistry 1975，10，306-326中。
通式(I)化合物的絕對(duì)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)可以描述為下面的通式(IA)或通式(IB)。通過(guò)轉(zhuǎn)化，將(IA)的手性中心上的絕對(duì)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)稱為′S′且將(IB)的手性中心上的絕對(duì)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)稱為′R′。特別優(yōu)選通式(IA)的化合物。
通式(I)的優(yōu)選化合物包括這樣一些化合物，其中咪唑在C2-或C4-位上被C(R2)(R3)(氨基酸)基團(tuán)取代而分別得到通式(IC)和(ID)的化合物。特別優(yōu)選這樣一些通式(I)的化合物，其中R1連接在咪唑部分的C4位上且C(R2)(R3)(氨基酸)基團(tuán)連接在C2位上，從而得到通式(IC1)的2，4-二取代的咪唑；或其中R1連接在咪唑部分的N1位上且C(R2)(R3)(氨基酸)基團(tuán)連接在C4位上，從而得到通式(ID1)的1，4-二取代的咪唑。最優(yōu)選這樣一些通式(I)的化合物，其中R1連接在咪唑部分的N1位上且C(R2)(R3)(氨基酸)基團(tuán)連接在C4位上，從而得到通式(ID1)的1，4-二取代的咪唑。

優(yōu)選n為0或1。更優(yōu)選n為0。
優(yōu)選R1為氫、任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的芳基或C1-6烷基或C2-6鏈烯基，所述的基團(tuán)選自C3-7環(huán)烷基、芳基、芳香雜環(huán)、雜環(huán)、OR10、NR10R11、S(O)pR10、OC(O)R11、CO2R10、CONR10R11、SO2NR10R11、鹵素和NHSO2R10。更優(yōu)選R1為氫、任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的芳基、C2-6鏈烯基或C1-6烷基，所述的基團(tuán)選自C3-7環(huán)烷基、芳基、芳香雜環(huán)、OR10、CO2R10、鹵素和NHSO2R10。更優(yōu)選R1為氫、任選被選自C3-7環(huán)烷基、芳基、芳香雜環(huán)、OR10、CO2R10和NHSO2R10的基團(tuán)取代的芳基或C1-6烷基。更優(yōu)選R1為氫、任選被選自環(huán)己基和芳基的基團(tuán)取代的芳基或C1-6烷基。更優(yōu)選R1為氫或C1-3烷基。最優(yōu)選Ru為氫。
優(yōu)選R2和R3各自獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基。
更優(yōu)選R2和R3均為氫。
優(yōu)選R4為氫或C1-6烷基。更優(yōu)選R4為氫。
優(yōu)選R6、R7和R9各自獨(dú)立為氫和C1-6烷基。更優(yōu)選R6、R7和R9各自獨(dú)立地選自氫和C1-3烷基。更優(yōu)選R6、R7和R9各自獨(dú)立地選自氫和甲基。最優(yōu)選R6、R7和R9均為氫。
如果R5和R8不構(gòu)成C2-6亞烷基鏈，那么R5優(yōu)選為氫或C1-6烷基、更優(yōu)選氫或C1-3烷基、更優(yōu)選氫或甲基且最優(yōu)選甲基；而R8優(yōu)選為氫或C1-6烷基、更優(yōu)選氫或C1-3烷基、更優(yōu)選氫或甲基且最優(yōu)選氫。
如果R5和R8構(gòu)成C2-6亞烷基鏈，那么該鍵優(yōu)選為C2-3亞烷基鏈且更優(yōu)選為C2亞烷基鏈。
優(yōu)選R10和R11各自獨(dú)立地選自氫和直鏈或支鏈C1-3烷基。更優(yōu)選R10和R11各自獨(dú)立地選自氫和甲基。
芳基包括任選取代的苯基、萘基、蒽基和菲基。優(yōu)選芳基為任選被1-3個(gè)基團(tuán)取代的苯基或萘基，所述的基團(tuán)選自R12、鹵素、OR13、NR13R14、NR13CO2R12、CO2R13、NR13SO2R12、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C3-7環(huán)烷基、O(C3-7環(huán)烷基)、R15和OR15。更優(yōu)選芳基為任選被C1-6烷基、鹵素、O(C1-6烷基)、CF3、C3-7環(huán)烷基、O(C3-7環(huán)烷基)、R15或OR15取代的苯基且R15為任選被C1-6烷基、鹵素、O(C1-6烷基)或CF3取代的苯基。更優(yōu)選芳基為任選被C1-6烷基、CF3、環(huán)己基、O(環(huán)己基)、R15或OR15取代的苯基且R15為任選被C1-6烷基、Cl、F、O(C1-6烷基)或CF3取代的苯基。最優(yōu)選芳基為苯基。
優(yōu)選的芳香雜環(huán)為含有1個(gè)或2個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元芳環(huán)，包括任選取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，上述的基團(tuán)任選被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自O(shè)R13、NR13R14、CO2Ru、NR13CO2R12、R12、鹵素、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14、C(O)NR13R14。更優(yōu)選芳香雜環(huán)為含有1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元芳環(huán)，該芳環(huán)任被選1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自O(shè)R13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R12、R12、鹵素、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14、C(O)NR13R14。最優(yōu)選芳香雜環(huán)是含有1個(gè)或2個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元未被取代的芳環(huán)。
優(yōu)選雜環(huán)為含有1個(gè)或2個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的3-8元環(huán)，所述的環(huán)為飽和或部分飽和的，所述的環(huán)任選被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自O(shè)R13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R12、R12、鹵素、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14、C(O)NR13R14。更優(yōu)選雜環(huán)為含有1個(gè)或2個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元環(huán)，所述的環(huán)為飽和或部分飽和的，所述的環(huán)任選被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自O(shè)R13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R12、R12、鹵素、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14、C(O)NR13R14。最優(yōu)選雜環(huán)為含有1個(gè)或2個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元環(huán)，所述的環(huán)為飽和或部分飽和的，包括環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、thiolanyl、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、哌啶基和哌嗪基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為(2S)-(-)-2-(2-氨基乙氧基)-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)丙酸(實(shí)施例6)；(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸(實(shí)施例15)；(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)丙酸(實(shí)施例17)；(2S)-2-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}-3-[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]丙酸(實(shí)施例34)；(2S)-2-(2-氨基乙氧基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸(實(shí)施例50)；(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸(實(shí)施例51)；和(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-[1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸(實(shí)施例52)。
特別優(yōu)選的是(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸(實(shí)施例51)。
通式(I)的化合物為TAFIa的抑制劑。可以使用根據(jù)如下進(jìn)一步所述的Boffa等(J.Biol.Chem.1998，273，2127)的方法的試驗(yàn)證實(shí)對(duì)TAFIa的抑制作用。該化合物的活性以計(jì)算的Ki值為特征。本發(fā)明的化合物一般具有10μM或10μM以下、乃至100nM或100nM以下的Ki值。較好的化合物具有1μM或1μM以下的Ki值。最有效的化合物具有25nM或25nM以下的Ki值。
通式(I)的化合物對(duì)TAFIa的選擇性超過(guò)了對(duì)其它羧肽酶且特別是對(duì)羧肽酶N(CPN)的選擇性。將對(duì)CPN的不需要的抑制作用看作是臨床應(yīng)用中不需要的副作用的最可能的原因。將選擇性表示為TAFIa的Ki與CPN的Ki之比。本發(fā)明的化合物一般具有至少為5的選擇性比值。較好的化合物具有至少為10的選擇性比值。最好選擇性的化合物具有至少為50的選擇性比值。
可以按照下述和實(shí)施例以及制備部分中的一般方法制備通式(I)的化合物。這些方法提供了本發(fā)明的另一個(gè)方面。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解通過(guò)非本文所述的那些方法，通過(guò)與本文所述方法相適應(yīng)的方法和/或通過(guò)與本領(lǐng)域中公知的多種方法相適應(yīng)的方法制備本發(fā)明的化合物。應(yīng)理解可以按照各種不同的順序?qū)嵤┍菊f(shuō)明書具體描述的合成轉(zhuǎn)化方法以便有效合成所需物質(zhì)。化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)運(yùn)用其判斷和技能按照最有效的反應(yīng)順序合成應(yīng)得到的目的物質(zhì)。
在合成本發(fā)明物質(zhì)的過(guò)程中的敏感官能基可能需要保護(hù)和脫保護(hù)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。例如，可以用如T.W.Greene和P.G.M.Wuts所述方法(″Protective Groups in Organic Synthesis″，3RD edition，Wiley-lnterscience，NY，1999)完成上述反應(yīng)。
可以由通式(II)(其中P1為低級(jí)烷基、芐基或任意其它羧基保護(hù)基)的相應(yīng)酯類制備通式(I)的化合物。
P1優(yōu)選為低級(jí)烷基，諸如甲基或乙基，其中該步驟合適的條件包括用NaOH的二噁烷溶液處理1-3天。
可以由通式(III)(其中P2為叔丁氧羰基、芐氧羰基或芴基甲氧羰基或任意其它胺保護(hù)基)的相應(yīng)被保護(hù)的胺類制備通式(II)的化合物。如果R9為H，那么該制備方法僅包括一個(gè)脫保護(hù)步驟。如果R9不是H，那么另一個(gè)引入R9的步驟是必不可少的，諸如還原胺化反應(yīng)。
另一方面，可以將通式(III)的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸類(IV)，隨后對(duì)所述胺脫保護(hù)而得到通式(I)的化合物。
可以由通式(V)的咪唑乙酸衍生物通過(guò)與(VI)的醇反應(yīng)制備通式(III)的化合物，其中X是離去基，諸如氯、溴或碘原子或甲磺酸或三氟甲磺酸基。
可以由通式(VII)的相應(yīng)羥基乙酸衍生物制備通式(V)的化合物，或如果X為Br，則通過(guò)對(duì)通式(VIII)的酯類進(jìn)行直接鹵化來(lái)制備通式(V)的化合物。 通式(VI)、(VII)和(VIII)的化合物是已知的或可以通過(guò)與用于制備這類已知化合物類似的方法制備。
另一方面，可以由通式(VII)的α-羥基咪唑-乙酸衍生物通過(guò)與通式(IX)化合物的反應(yīng)制備通式(III)的化合物，其中在通式的(IX)化合物中，Y是離去基，諸如氯、溴或碘原子或甲磺酸或三氟甲磺酸基。
還可以由通式(X)的化合物制備通式(II)的化合物，其中R8和R9均不為氫。當(dāng)R3為氫時(shí)，可以在有適宜催化劑存在的情況下通過(guò)氫化進(jìn)行轉(zhuǎn)化。當(dāng)R3不是氫時(shí)，可以在有銅(I)鹽存在的情況下使用諸如R3-M這樣的試劑進(jìn)行轉(zhuǎn)化，其中M是金屬，諸如鋰或鎂。
可以由通式(XI)的化合物通過(guò)脫水制備通式(X)的化合物。例如，可以使用例如甲磺酰氯和叔胺進(jìn)行轉(zhuǎn)化。
可以在有強(qiáng)堿、諸如二異丙基氨基鋰存在的情況下通過(guò)使通式(XII)的烷氧基-酯類與通式(XIII)的醛或酮類之間的羥醛型反應(yīng)制備通式(XI)的化合物。
通式(XIII)的化合物一般是已知的或可以通過(guò)與公開方法類似的方法制備?？梢酝ㄟ^(guò)在有諸如氫化鈉這樣的堿存在的情況下使相應(yīng)的氨基-醇類化合物R8R9NC(R6)(R7)(CH2)nC(R4)(R5)OH與溴乙酸酯BrCH2CO2P1反應(yīng)來(lái)制備通式(XII)的化合物。
可以通過(guò)水解通式(XIV)的內(nèi)酰胺類來(lái)制備通式(I)的化合物，其中R9為氫。
(I，R9＝H)由通式(XV)相應(yīng)的不飽和化合物制備通式(XIV)的化合物。當(dāng)R3為氫時(shí)，可以在有適宜催化劑存在的情況下通過(guò)氫化進(jìn)行轉(zhuǎn)化。當(dāng)R3不是氫時(shí)，可以在有銅(I)鹽存在的情況下使用諸如R3-M這樣的試劑進(jìn)行轉(zhuǎn)化，其中M是金屬，諸如鋰或鎂。
可以通過(guò)對(duì)通式(XVI)的醇類脫水來(lái)制備通式(XV)的化合物。 可以在有強(qiáng)堿，諸如二異丙基氨基鋰存在的情況下通過(guò)使通式(XIII)的醛或酮與通式(XVII)的內(nèi)酰胺反應(yīng)制備通式(XVI)的化合物。
可以由通式(XVIII)的氨基醇類通過(guò)與氯乙?；鹊姆磻?yīng)制備(XVII)通式的化合物。通式(XVIII)的化合物一般是已知的或可以通過(guò)與一般已知方法相適應(yīng)的方法制備。
當(dāng)R3為氫時(shí)，上述方法可能存在問(wèn)題，特別是在涉及通式(XIII)與(XVII)化合物反應(yīng)的步驟時(shí)。在這種情況中，一般便利的是使用通式(XVIIIa)的被保護(hù)的氨基醇，其中P3為氮保護(hù)基。Pu的特別有用的實(shí)施方案為4-甲氧基芐基。在通過(guò)用硝酸高鈰銨(ceric ammonium nitrate)處理加工中間體(XIVa)后除去該基團(tuán)。
當(dāng)R1為氫時(shí)，必須或便利的將咪唑保護(hù)為其三苯甲基衍生物。因此，當(dāng)R1為氫時(shí)，可以通過(guò)上述方法處理通式(XIX)、(XX)或(XXI)的化合物得到通式(XXII)的化合物，在脫保護(hù)時(shí)得到通式(III)的化合物。
該途經(jīng)還可以用于制備通式(I)的某些化合物，其中R1與咪唑環(huán)上的N1位連接?？梢允雇ㄊ?III)的化合物，其中R1為氫，烷基化或芳基化而得到通式(III)的化合物，其中R1不是氫且與N1位連接。
當(dāng)R1為烷基、鏈烯基或炔基時(shí)，可以將它引入烷基化反應(yīng)。用于該步驟的適宜條件包括用1.1eq碳酸銫和1.1eq烷基化試劑在N，N-二甲基甲酰胺中處理或用氫化鈉和1.1eq烷基化試劑在THF中處理。合適的烷基化試劑包括R1-Cl、R1-Br、R1-I、R1-OSO2CH3和R1-O SO2CF3。當(dāng)R1為芳基或芳香雜環(huán)時(shí)，可以將它引入芳基化反應(yīng)。用于該步驟的適宜條件包括在有1.5eq乙酸銅、2eq吡啶、空氣和4_分子篩存在的2eq的用芳基-B(OH)2或芳香雜環(huán)-B(OH)2處理。
就通式(I)的化合物而言，其中咪唑被2，4-或2，5-二取代，另外便利或必須的是在N1位上使用保護(hù)基。
通式(I)的化合物用作治療劑。一般將該化合物配制成適合于通過(guò)選擇的途經(jīng)對(duì)受治療者給藥。因此，本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了藥物組合物，包括通式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變體或其藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物以及為給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)制藥實(shí)踐所選擇的藥物上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。例如，可以以片劑、膠囊、陰道栓劑、酏劑、溶液或混懸劑的形式通過(guò)口服、口含或舌下給藥通式(I)的化合物。這些制劑可以含有調(diào)味劑或著色劑且可以適合于即刻釋放、緩慢釋放、改變釋放、緩釋、搏動(dòng)釋放或控釋應(yīng)用。
片劑可以含有賦形劑，諸如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、二代磷酸鈣和甘氨酸；崩解劑，諸如淀粉(優(yōu)選玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和某些絡(luò)合硅酸鹽；和成粒粘合劑，諸如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基-纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，可以包括潤(rùn)滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、山萮酸甘油酯和滑石。
還可以將相似類型的固體組合物用作膠囊填充劑。在這方面優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素及其衍生物、乳糖和高分子量聚乙二醇類。
就溶液、混懸劑和酏劑而言，可以將通式(I)的化合物與各種增甜劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料、與乳化劑和/或懸浮劑并與稀釋劑、諸如水、乙醇、丙二醇和甘油及其組合混合。
還可以以溶液或混懸液填充的軟膠囊或硬膠囊的形式給藥通式(I)的化合物。這類膠囊一般由明膠、甘油、水和山梨醇制成。硬膠囊通過(guò)含有少量水和由此帶有相當(dāng)硬的殼而與軟膠囊區(qū)別開來(lái)。適用于這類膠囊的其它賦形劑包括丙二醇、乙醇、水、甘油和食用油。
還可以通過(guò)非腸道、例如通過(guò)靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、輸尿管內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥通式(I)的化合物?？梢宰鳛閱我豢焖贊庾⒒蜃鳛槎唐诨蜷L(zhǎng)期輸注進(jìn)行這類給藥。就這類非腸道給藥而言，優(yōu)選將所述化合物配制成無(wú)菌水溶液或另一種適宜溶劑或溶劑混合物的無(wú)菌溶液。該溶液可以含有其它物質(zhì)，諸如使該溶液與血液等滲的鹽、特別是氯化鈉和糖類、特別是葡萄糖或甘露糖醇；使該溶液的pH優(yōu)選為3-9的緩沖劑，諸如乙酸、檸檬酸和磷酸及其鈉鹽；和防腐劑。易于通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)在無(wú)菌條件下制備合適的非腸道用制劑。
還可以通過(guò)鼻內(nèi)或通過(guò)吸入給藥通式(I)的化合物且易于以干粉吸入器或來(lái)自加壓容器、泵、噴射器、霧化器或噴霧器的氣溶膠噴霧劑的形式轉(zhuǎn)運(yùn)通式(I)的化合物，其中所述的加壓容器、泵、噴射器、霧化器或噴霧器中使用或不使用適宜的拋射劑，諸如二氯二氟甲烷；三氯氟甲烷；二氯四氟乙烷；氫氟烷，諸如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134ATM)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227EATM)；二氧化碳或其它合適的氣體。就加壓氣溶膠的情況而言，可以通過(guò)安裝用于轉(zhuǎn)運(yùn)計(jì)量量的閥來(lái)測(cè)定單位劑量。加壓容器、泵、噴射器、霧化器或噴霧器可以含有使用乙醇和拋射劑混合物作為溶劑的活性化合物的溶液或混懸液，還可以含有潤(rùn)滑劑，例如失水山梨醇三油酸酯?？梢詫⒂糜谖肫骰虼等肫鞯哪z囊和藥筒(例如由明膠制成)配制成含有通式(I)化合物與諸如乳糖或淀粉這樣的適宜粉末基質(zhì)的粉末混合物。
另一方面，可以以栓劑或陰道栓的形式通過(guò)陰道或直腸途經(jīng)給藥通式(I)的化合物；或還可以通過(guò)皮膚或經(jīng)皮、例如通過(guò)使用皮膚貼劑給藥通式(I)的化合物。
另一方面，可以以凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜?jiǎng)?、軟膏劑或撲粉的形式局部施用通?I)的化合物。合適的軟膏劑可以含有懸浮于或溶于例如與一種或多種如下成分的混合物的活性化合物礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。合適的洗劑或霜?jiǎng)┛梢院袘腋∮诨蛉苡诶缫环N或多種如下成分混合物的活性化合物礦物油、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯60、鯨蠟基酯類蠟、cetearyl alcohol、2-辛基十二醇、芐醇、和水。
另一方面，可以通過(guò)眼途經(jīng)給藥通式(I)的化合物。就眼用而言，可以將所述合物配制成等滲的pH調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水的微?；鞈乙夯騼?yōu)選配制成等滲的pH調(diào)節(jié)的任選含有諸如苯扎氯銨這樣的防腐劑的無(wú)菌鹽水的溶液。另一方面，可以將它們配制成軟膏劑，諸如凡士林軟膏。
還可以將通式(I)的化合物與環(huán)糊精聯(lián)合使用。已知環(huán)糊精可以與藥物分子形成包含體和非包含體復(fù)合物。形成的藥物-環(huán)糊精復(fù)合物可以改變藥物分子的溶解度、溶出率、生物利用度和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精復(fù)合物一般用于大部分劑型和給藥途徑。作為與藥物直接復(fù)合的另一種選擇，環(huán)糊精可以用作輔助添加劑，例如，作為載體、稀釋劑或加溶劑。α-、β-和γ-環(huán)糊精最為常用且合適的實(shí)例描述在WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148中。
因?yàn)橥ㄊ?I)的化合物是TAFIa抑制劑，所以它們用作抑制TAFIa產(chǎn)生有益作用的病理情況的治療劑。因此，本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了通式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變體、溶劑化物、藥物上可接受的鹽或前體藥物作為藥物的用途。本發(fā)明特別提供了通式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變體、溶劑化物、藥物上可接受的鹽或前體藥物在制備用于治療或預(yù)防疾病的藥物中的用途，所述的疾病選自血栓形成疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、粘連、皮膚瘢痕形成、癌癥、纖維變性疾病、炎癥疾病和因維持或提高體內(nèi)緩激肽水平而緩解的那些疾病。TAFIa抑制劑在治療血栓形成疾病中的應(yīng)用來(lái)源于其促進(jìn)纖維蛋白溶解而不干擾凝固的潛能。在最為相關(guān)的臨床情況中，血栓形成是亞急性的，即血栓緩慢形成。常用的抗血栓形成藥阻斷凝固途經(jīng)且由此預(yù)防血栓生長(zhǎng)，而作為不可避免的結(jié)果，它們也阻斷了對(duì)血管受損的凝血反應(yīng)，導(dǎo)致出血發(fā)生率增加。通過(guò)促進(jìn)纖維蛋白溶解，TAFIa抑制劑加速了生長(zhǎng)血栓的溶解，而不會(huì)干擾凝血反應(yīng)。因此，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案提供了通式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變體、溶劑化物、藥物上可接受的鹽或前體藥物在制備用于治療選自心肌梗死、深部靜脈血栓形成、中風(fēng)早期、大腦梗塞、大腦血栓形成、大腦栓塞、外周血管疾病、絞痛和其它形式的急性冠狀動(dòng)脈綜合征、彌漫性血管內(nèi)凝血、膿毒癥、肺栓塞、心律失常繼發(fā)的栓塞情況的血栓形成疾病和預(yù)防換血管術(shù)或外科手術(shù)后的心血管疾病或通過(guò)減少凝血和由此保護(hù)器官功能而改善器官移植效果的藥物中的用途。外科手術(shù)后的心血管疾病包括諸如外科手術(shù)后再狹窄或再閉塞這樣的疾病，所述的外科手術(shù)諸如有經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)、移植術(shù)、體內(nèi)放置斯滕特固定膜(stent in-placement)、冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)或任意其它形式的換血管術(shù)或外科手術(shù)。彌漫性血管內(nèi)凝血包括所有因凝固過(guò)程的血管內(nèi)活化而導(dǎo)致的情況。這種情況可能通過(guò)前凝血?jiǎng)┪镔|(zhì)的釋放(例如產(chǎn)科急診、蛇咬傷、惡性擠壓傷)、通過(guò)異物接觸血液(例如感染、燒傷、體外循環(huán)、移植物)或通過(guò)血液中產(chǎn)生前凝血?jiǎng)?輸血反應(yīng)、白血病)或通過(guò)長(zhǎng)期(例如毒血癥、惡性高血壓、重度肝硬化)而劇烈發(fā)生。深部靜脈血栓形成還包括所謂的′經(jīng)濟(jì)艙綜合征′，其中凝塊在被迫忍受狹窄條件一段時(shí)間期限的受治療者、諸如在那些坐在飛機(jī)經(jīng)濟(jì)艙上的受治療者體內(nèi)形成。
近來(lái)血栓形成在動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理學(xué)中的作用在幾個(gè)獨(dú)立的組中變得更為突出。非閉塞性血栓形成不僅限制了血液流動(dòng)而導(dǎo)致心肌缺血和心絞痛、而且因不完全的內(nèi)源性溶解而可能作為固化斑塊物質(zhì)進(jìn)入動(dòng)脈壁而加速動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程。長(zhǎng)期給藥TAFIa抑制劑促進(jìn)了生長(zhǎng)血栓的溶解且由此在減少潛在疾病發(fā)展的同時(shí)提供了可緩解心絞痛癥狀的安全而有效的療法。對(duì)臨床上穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈疾病中的心肌缺血的常規(guī)治療方法主要是減少心臟工作量并促進(jìn)血流。這類手段顯著減少心肌缺血，由此提高生命質(zhì)量。然而，這些策略對(duì)屬于作為對(duì)不同程度血管損傷的反應(yīng)的血管樹連續(xù)再造的緩慢過(guò)程的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制幾乎沒(méi)有作用。因此，本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案提供了通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物在制備用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、包括因外周血管疾病導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗和X綜合征且進(jìn)一步包括因動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的心肌缺血和心絞痛的藥物中的用途。所謂動(dòng)脈粥樣硬化包括動(dòng)脈粥樣硬化限制了對(duì)心臟供血的原發(fā)性和繼發(fā)性冠狀動(dòng)脈疾病。對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病的主要預(yù)防指的是預(yù)防諸如無(wú)冠狀動(dòng)脈疾病病史而存在一種或多種危險(xiǎn)因素的患者心肌梗死這樣的缺血性并發(fā)癥發(fā)作。對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病的第二位的預(yù)防指的是預(yù)防患有冠狀動(dòng)脈疾病的患者、諸如以前已經(jīng)發(fā)生過(guò)心肌梗死的患者的缺血性并發(fā)癥。X綜合征是通常用于將許多相關(guān)疾病彼此規(guī)組的術(shù)語(yǔ)。X綜合征的第一個(gè)階段由胰島素抵抗、膽固醇和甘油三酯水平異常、肥胖和高血壓組成。這些情況中的任意一個(gè)可以用于診斷X綜合征的開始。然后該病逐步發(fā)展成一種可以導(dǎo)致該組疾病中另一個(gè)情況發(fā)生的情況。例如，胰島素抵抗與高脂水平、高血壓和肥胖相關(guān)。隨后疾病發(fā)生級(jí)聯(lián)，其中每一種附加情況的發(fā)生會(huì)增加發(fā)生更嚴(yán)重疾病的危險(xiǎn)。這種結(jié)果可以發(fā)展成發(fā)生糖尿病、腎病和心臟病。這些疾病可以導(dǎo)致中風(fēng)、心肌梗死和器官衰竭。動(dòng)脈粥樣硬化在患有X綜合征的患者中常見。
TAFIa抑制劑對(duì)預(yù)防體內(nèi)粘連形成也有效。大部分外科手術(shù)和身體創(chuàng)傷導(dǎo)致出血進(jìn)入組織間的腔。在這些部位集中的血液隨后凝快而形成富含血纖蛋白的血栓。這些血栓給相鄰組織間的間隙搭橋并對(duì)炎癥細(xì)胞和成纖維細(xì)胞累積的病灶起作用。侵入的成纖維細(xì)胞釋放出富含膠原蛋白的胞外基質(zhì)，這種基質(zhì)可強(qiáng)化組織粘連而產(chǎn)生可能隨后限制運(yùn)動(dòng)的牢固結(jié)合。粘連的特征在于其位置的不同且可以在任何手術(shù)后發(fā)生，例如腹部手術(shù)、矯形外科術(shù)、神經(jīng)病手術(shù)、心血管手術(shù)和眼部手術(shù)。這種術(shù)后或創(chuàng)傷后的不適組織粘連是可以導(dǎo)致各種結(jié)果的主要問(wèn)題，例如″疼痛和作痛″、″刺痛″、局部炎癥、運(yùn)動(dòng)受限、痛苦、腸梗阻且在最嚴(yán)重的情況中有時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡。就婦科手術(shù)而言，可以發(fā)生不孕癥。另外，形成富含血纖蛋白的血栓的凝快與皮膚瘢痕形成和再狹窄有關(guān)。不受任何理論約束，認(rèn)為當(dāng)纖維蛋白溶解缺陷使凝快形成增加并得到維持時(shí)，可以促進(jìn)粘連形成。在外科手術(shù)前和/或外科手術(shù)后使用TAFIa抑制劑治療可以促進(jìn)富含血纖蛋白的血栓發(fā)生纖維蛋白溶解且由此抑制血栓形成、增加和穩(wěn)定，從而抑制粘連形成。在外科手術(shù)過(guò)程中可以觀察到作為局部施用經(jīng)局部給藥TAFIa抑制劑或全身給藥TAFIa抑制劑產(chǎn)生的有益作用。此外，可以將給藥TAIa抑制劑用于治療因其它可以導(dǎo)致內(nèi)出血的非手術(shù)性身體創(chuàng)傷形式導(dǎo)致的粘連。這類創(chuàng)傷的實(shí)例可以包括運(yùn)動(dòng)損傷或任意其它導(dǎo)致身體撕裂、切傷、挫傷或硬結(jié)的損傷。因此，本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物在制備用于治療或預(yù)防粘連或皮膚瘢痕形成的藥物中的用途。
TAFIa抑制劑還可有效抑制腫瘤成熟、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。不受任何理論約束，認(rèn)為止血系統(tǒng)與幾種等級(jí)的癌癥病理學(xué)相關(guān)，包括新血管形成、細(xì)胞從原發(fā)性腫瘤上脫落、供血受損、與血管壁粘連和在轉(zhuǎn)移部位生長(zhǎng)。認(rèn)為TAFIa抑制劑的功效在于阻止減少實(shí)體瘤周圍血纖蛋白沉積的能力且由此抑制上述過(guò)程。因此，本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
TAFIa抑制劑可有效治療任何纖維變性是主要因素的疾病。適宜的纖維變性疾病包括囊性纖維化；肺纖維變性疾病，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、纖維肌肉結(jié)構(gòu)不良和纖維化肺??；和眼部手術(shù)過(guò)程中眼內(nèi)血纖蛋白沉積。因此，本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物在制備用于治療或預(yù)防纖維變性疾病且特別是用于治療或預(yù)防選自囊性纖維化、肺纖維變性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、纖維肌性發(fā)育不良、纖維變性肺病和眼部手術(shù)過(guò)程中眼內(nèi)血纖蛋白沉積的纖維變性疾病的藥物中的用途。
TAFIa抑制劑有效治療炎癥；炎癥疾病，諸如哮喘、關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜炎、腸炎病、銀屑病和特應(yīng)性皮炎；和神經(jīng)變性疾病，諸如阿爾茨海默病和帕金森病。因此，本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物在制備用于治療或預(yù)防纖維變性疾病且特別是用于治療或預(yù)防炎癥、諸如哮喘、關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜炎、腸炎病、銀屑病和特應(yīng)性皮炎這樣的炎癥疾病和諸如阿爾茨海默病和帕金森病這樣的神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途。
TAFIa結(jié)合并分解緩激肽(Tan等，Biochemistry 1995，34，5811)。已知有許多疾病從維持或提高緩激肽水平而得到緩解，諸如高血壓、絞痛、心力衰竭、肺動(dòng)脈高壓、腎衰竭和器官衰竭。因此，本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物在制備用于治療或預(yù)防可以從維持或提高緩激肽水平而得到緩解的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了血栓形成疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、粘連、皮膚瘢痕形成、癌癥、纖維變性疾病、炎癥疾病和那些可以從維持或提高體內(nèi)緩激肽水平而得到緩解的疾病的治療或預(yù)防方法，該方法包括根據(jù)患者對(duì)這類治療的需要對(duì)其給藥治療有效量的通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變體或藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了治療或預(yù)防血栓形成、特別是心肌梗死、深部靜脈血栓形成、中風(fēng)、早期中風(fēng)、大腦梗塞、大腦血栓形成、大腦栓塞、外周血管疾病、絞痛和其它形式的急性冠狀動(dòng)脈綜合征、彌漫性血管內(nèi)凝血、膿毒癥、肺栓塞、心律失常繼發(fā)的栓塞情況的方法和預(yù)防外科手術(shù)后的心血管疾病的方法，該方法包括根據(jù)患者對(duì)這類治療的需要對(duì)其給藥治療有效量的通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變體或藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物。患有適合于用本發(fā)明治療的血栓形成疾病的受治療者包括那些患有與凝固性過(guò)高相關(guān)的疾病、諸如因子V突變、抗凝血酶III缺乏、肝素輔因子II缺乏、蛋白質(zhì)C缺乏、蛋白質(zhì)S缺乏和真性紅細(xì)胞增多的受治療者和那些表現(xiàn)出高胱氨酸血或高胱氨酸尿的受治療者。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的方法，該方法包括根據(jù)患者對(duì)這類治療的需要對(duì)其給藥治療有效量的通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變體或藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了治療或預(yù)防粘連或皮膚瘢痕形成的方法，該方法包括根據(jù)患者對(duì)這類治療的需要對(duì)其給藥治療有效量的通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變體或藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了治療或預(yù)防癌癥的方法，該方法包括根據(jù)患者對(duì)這類治療的需要對(duì)其給藥治療有效量的通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變體或藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了治療或預(yù)防纖維變性疾病的方法，該方法包括根據(jù)患者對(duì)這類治療的需要對(duì)其給藥治療有效量的通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變體或藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物，所述的纖維變性疾病諸如有囊性纖維化、肺纖維化疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、纖維肌肉結(jié)構(gòu)不良、纖維化肺病和眼科手術(shù)過(guò)程中眼內(nèi)血纖蛋白沉積。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了治療或預(yù)防炎癥疾病或神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括根據(jù)患者對(duì)這類治療的需要對(duì)其給藥治療有效量的通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變體或藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物，其中所述的炎癥疾病諸如有哮喘、關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜炎、腸炎病、銀屑病或特應(yīng)性皮炎，而所述的神經(jīng)變性疾病諸如有阿爾茨海默病或帕金森病。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了治療或預(yù)防因維持或提高體內(nèi)緩激肽水平而得到緩解的疾病的方法，該方法包括根據(jù)患者對(duì)這類治療的需要對(duì)其給藥治療有效量的通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變體或藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物。
應(yīng)理解本文涉及的所有治療方法包括治愈、緩解和預(yù)防性治療。所給藥的化合物的量和給藥頻率由參與的臨床醫(yī)師根據(jù)對(duì)患者特征的考慮來(lái)確定，所述的患者特征諸如有年齡、體重和健康情況以及所需抑制TAFIa的程度。對(duì)一般在70kg的成年人而言，總每日劑量一般在1mg-5g，優(yōu)選10mg-1g，更優(yōu)選50mg-750mg?？梢宰鳛閱蝿┝炕蚍执蝿┝拷o藥總劑量。
可以單獨(dú)或與其它治療劑一起使用本發(fā)明的化合物。當(dāng)與另一種治療劑聯(lián)用時(shí)，可以同時(shí)或依次給藥兩種活性劑。同時(shí)給藥包括給藥包括兩種活性劑的單一劑型和給藥基本上同時(shí)給藥獨(dú)立劑型中的兩種活性劑。依次給藥包括按照不同方案給藥兩種活性劑，條件是在所提供的治療過(guò)程中存在期限的重疊?？梢耘c通式(I)的化合物共同給藥的適宜活性劑包括抗凝血藥，包括抗血小板劑、抗凝劑和前纖溶劑(profibrinolytics)。合適的抗凝血藥包括阿司匹林、PlavixTM、噻氯匹定、華發(fā)林(CoumadinTM)、未分級(jí)分離的肝素、蛭素(LepirudinTM)、鏈激酶、尿激酶、重組組織纖溶酶原激活物(tPA)、雙嘧達(dá)莫、ReoproTM、AggrastatTM和IntegrilinTM。還可以與抗高血壓藥和治療異常脂血癥(dyslipidaemia)的活性劑、諸如LipitorTM這樣的抑制素一起給藥通式(I)的化合物。用于共同給藥的其它合適的藥物類型包括因子X(jué)抑制劑和抗心律失常藥、諸如胺碘酮或地高辛。因此，本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變體或藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物與抗血栓形成藥的組合在制備用于治療血栓形成的藥物中的用途。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的抗血栓形成藥是前纖維蛋白溶解藥(profibrinolytic)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的抗血栓形成藥是重組組織纖溶酶原激活物(tPA)。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了治療或預(yù)防血栓形成的方法，該方法包括根據(jù)患者對(duì)這類治療的需要對(duì)其給藥治療有效量的通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變體或藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物與抗血栓形成藥。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的抗血栓形成藥是前纖維蛋白溶解藥。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的抗血栓形成藥是重組組織纖溶酶原激活物(tPA)。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了一種試劑盒，包括a)組合物，包括如本文公開的通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變體或藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物和藥物上可接受的稀釋劑或載體；b)組合物，包括抗血栓形成藥和藥物上可接受的稀釋劑或載體；和c)容器。
可以分別、同時(shí)或依次給藥該試劑盒中的成分。
本發(fā)明還提供了通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變體或藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物作為諸如透析用留置導(dǎo)管、替代用心瓣膜或動(dòng)脈支架這樣血管內(nèi)裝置上的涂敷材料和作為諸如心臟、肺和腎透析機(jī)這樣體外血液循環(huán)裝置上的涂敷材料在預(yù)防血栓形成、特別是心肌梗死、深部靜脈血栓形成、中風(fēng)、中風(fēng)早期、大腦梗塞、大腦血栓形成、大腦栓塞、外周血管疾病、絞痛和其它形式的急性冠狀動(dòng)脈綜合征、彌漫性血管內(nèi)凝血、膿毒癥、肺栓塞、心律失常繼發(fā)的栓塞情況和預(yù)防諸如再狹窄這樣外科手術(shù)后的心血管疾病中的應(yīng)用，所述的外科手術(shù)諸如有經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)、移植術(shù)、體內(nèi)放置斯滕特固定膜(stent in-placement)、冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)或任意其它形式的換血管術(shù)或外科手術(shù)。
本發(fā)明提供了血管內(nèi)裝置，其血管內(nèi)部分上涂敷有通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變體或藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物；且本發(fā)明還提供了體外血液循環(huán)裝置，諸如心臟、肺和腎透析機(jī)，其中接觸受治療者血液的部分上涂敷有通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變體或藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物。
本發(fā)明的化合物是TAFIa抑制劑，其應(yīng)用基于預(yù)防生長(zhǎng)的血栓與TAFIa之間的反應(yīng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物還能夠結(jié)合TAFIa與生長(zhǎng)的凝快之間反應(yīng)中涉及的部位上未活化的TAFI分子。如上所述應(yīng)用的TAFIa抑制劑根據(jù)其范圍和應(yīng)用包括這類結(jié)合TAFI的TAFIa抑制劑。
通過(guò)下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明。用Gallenkamp熔點(diǎn)儀、使用玻璃毛細(xì)管測(cè)定熔點(diǎn)且未校正。除非另有說(shuō)明，所有反應(yīng)均在氮?dú)猸h(huán)境中使用商購(gòu)無(wú)水溶劑來(lái)進(jìn)行?！?.88氨′指的是比重約為0.88的商購(gòu)氨水溶液。在預(yù)涂的Merck硅膠(60 F254)玻璃襯板上進(jìn)行薄層色譜且使用40-63μm硅膠(Merck silica gel 60)進(jìn)行硅膠柱色譜。使用已經(jīng)用去離子水預(yù)洗滌的特定離子交換樹脂進(jìn)行離子交換色譜。用Varian Inova 300、VarianInova 400或VarianMercury 400分光計(jì)在特定溶劑中測(cè)定質(zhì)子NMR波譜。在NMR波譜中，僅報(bào)導(dǎo)了出現(xiàn)不同于溶劑峰的不可交換的質(zhì)子。用使用熱噴霧陽(yáng)離子電離的Fisons Trio1000或使用電噴霧陽(yáng)離子或陰離子電離的Finnigan Navigator記錄低分辨率質(zhì)譜。用使用電噴霧陽(yáng)離子電離的Bruker Apex II FT-MS記錄高分辨率質(zhì)譜。使用Exeter Analytical UK.Ltd.，Uxbridge，Middlesex進(jìn)行燃燒分析。在25℃下使用Perkin Elmer 341旋光儀、應(yīng)用特定的溶劑和濃度測(cè)定旋光性。稱為(+)或(-)旋光異構(gòu)體的實(shí)施例化合物基于用適宜溶劑測(cè)定時(shí)的旋光性信號(hào)來(lái)確定。
縮寫和定義ArbocelTM助濾劑，來(lái)自J.Rettenmaier & Sohne，GermanyAmberlyst_15 離子交換樹脂，購(gòu)自Aldrich Chemical CompanyAtm 大氣壓(1atm＝760 Torr＝101.3kPa)BiotageTM使用來(lái)自Biotage，UK的快速75硅膠柱進(jìn)行的色譜法BOC 叔丁氧羰基br寬峰C 用于旋光性測(cè)定的以g/100ml計(jì)的濃度(1mg/ml為c0.10)Cat 催化劑D 雙峰dd雙雙重峰Degussa_101 10wt％鈀/活性炭，購(gòu)自Aldrich Chemical Company的Degussa型E101Dowex_購(gòu)自Aldrich Chemical Company的離子交換樹脂ee對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量HRMS 高分辨率質(zhì)譜(電噴霧電離陽(yáng)離子掃描)HyfloTM 購(gòu)自Aldrich Chemical Company的Hyflo supercel_liq 液體LRMS 低分辨率質(zhì)譜(電噴霧或熱噴霧電離陽(yáng)離子掃描)LRMS(ES) 低分辨率質(zhì)譜(電噴霧電離陰離子掃描)m 多重峰
M/z 質(zhì)譜峰MClTM凝膠 購(gòu)自Mitsubishi Chemical Corporation的高孔隙聚合物CHP20P 75-150μmPsi 每平方英寸的磅數(shù)(1psi＝6.9kPa)q四重峰RfTLC上的保留因子s單峰Sep-Pak_反相C18硅膠，Waters Corporationt三重峰TLC 薄層色譜法δ 化學(xué)位移實(shí)施例1(2S)-(-)-2-(2-氨基乙氧基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)丙酸 將制備88的化合物(437mg，1.96mmol)溶于6M鹽酸(35ml)所得到的溶液在回流狀態(tài)下加熱72小時(shí)，然后冷卻并在減壓條件下濃縮。將殘余物溶于水(2ml)并通過(guò)使用Dowex_50WX8-200離子交換樹脂的柱色譜法純化溶液，使用的洗脫梯度為水∶0.88氨(100∶0-98∶2)。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分并在減壓條件下蒸發(fā)且凍干產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物，456mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.82(t，3H)，1.70(m，2H)，2.80(m，1H)，3.01(m，3H)，3.44(m，1H)，3.78(m，3H)，3.89(dd，1H)，6.70(s，1H)，7.35(s，1H).LRMSm/z(ES+)264[MNa+].微量分析實(shí)驗(yàn)值C，49.04；H，8.17；N，15.51.C11H19N3O3；1.8H2O計(jì)算值C，49.04；H，8.28；N，15.60％.[α]D＝-33.43(c＝0.193，甲醇).
實(shí)施例2-4按照實(shí)施例1的方法由相應(yīng)的嗎啉酮化合物制備下列通式的化合物
實(shí)施例5(2S)-(-)-2-氨基乙氧基)-3-[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
將制備133的化合物(72mg，0.25mmol)溶于濃鹽酸(5ml)所得到的溶液在110℃下加熱18小時(shí)，然后冷卻并在減壓條件下濃縮。將殘余物溶于水并通過(guò)使用Dowex_50WX8-200離子交換樹脂的柱色譜法純化溶液，使用的洗脫梯度為水∶0.88氨∶甲醇(95∶5∶0-90∶5∶5)。將產(chǎn)物溶于水(5ml)并凍干而得到標(biāo)題化合物，為粘性膠狀物，45mg。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ0.99(m，2H)，1.21(m，4H)，1.61-1.78(m，7H)，2.86(dd，1H)，3.02(m，3H)，3.58-3.70(m，2H)，3.98(m，3H)，6.93(s，1H)，7.50(s，1H).LRMSm/z(ES+)310[MH+].微量分析實(shí)驗(yàn)值C，59.56；H，8.76；N，12.91.C16H27N3O3；0.75H2O計(jì)算值C，59.51；H，8.90；N，13.01％.[α]D＝-23.34(c＝0.102，甲醇).
實(shí)施例6(2S)-(-)-2-(2-氨基乙氧基)-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)丙酸 按照實(shí)施例5的方法由制備104的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物，為淡黃褐色固體，產(chǎn)率為87％。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ2.88(dd，1H)，3.00(dd，1H)，3.10(t，2H)，3.62(t，2H)，4.02(m，1H)，7.30(s，1H)，7.39(m，1H)，7.45(m，4H)，7.98(s，1H).LRMSm/z(ES+)298[MNa+].
微量分析實(shí)驗(yàn)值C，59.15；H，6.39；N，14.71.C14H17N3O3；0.5H2O計(jì)算值C，59.14；H，6.38；N，14.78％.[α]D＝-16.8(c＝0.10，甲醇).
實(shí)施例7(2S)-2-(2-氨基乙氧基)-3-{1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-丙酸
按照實(shí)施例5的方法由制備106的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率為45％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ3.00-3.18(m，3H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，4.04(m，2H)，7.58(s，1H)，7.98(s，1H)，8.22(s，2H)，8.30(s，1H).LRMSm/z(ES-)410[M-H-].
微量分析實(shí)驗(yàn)值C，43.95；H，3.79；N，9.99.C16H15F6N3O3；1.25H2O計(jì)算值C，44.30；H，4.07；N，9.69％.
實(shí)施例8(2RS)-2-[(2-(甲氨基)乙氧基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)丙酸 按照實(shí)施例1的方法由制備51的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ0.70(t，3H)，1.62(m，2H)，2.56(s，3H)，2.76(dd，1H)，2.84(dd，1H)，3.05(m，2H)，3.53-3.63(m，2H)，3.80(t，2H)，3.94(dd，1H)，6.84(s，1H)，7.50(s，1H).LRMSm/z(TSP+)256.2[MH+].
實(shí)施例9(2RS)-2-[(2-(二甲氨基)乙氧基]-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)丙酸 將制備142的被保護(hù)的酸(200mg，0.62mmol)溶于三氟乙酸(5ml)和二氯甲烷(5ml)所得到的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在減壓條件下濃縮。將殘余物溶于水并通過(guò)使用Dowex_50WX8-200離子交換樹脂的柱色譜法純化溶液，將水∶0.88氨(96∶4)用作洗脫劑。將含有產(chǎn)物的級(jí)分減壓濃縮并將殘余物溶于水并凍干而得到標(biāo)題化合物，為粘性膠狀物，100mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ0.66(t，3H)，1.60(m，2H)，2.60-2.78(m，7H)，2.82(dd，1H)，3.14(m，2H)，3.57(m，1H)，3.61(m，1H)，3.78(t，2H)，3.92(m，1H)，6.82(s，1H)，7.48(s，1H).LRMSm/z(TSP+)270.2[MH+].微量分析實(shí)驗(yàn)值C，54.41；H，8.72；N，14.58.C13H23N3O3；H2O計(jì)算值C，54.34；H，8.77；N，14.62％實(shí)施例10(2RS)-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]丙酸 將濃鹽酸(3ml)加入到制備143的被保護(hù)的氨基酸(232mg，0.55mmol)溶于二噁烷(2ml)所得到的溶液中并在室溫下將該混合物攪拌18小時(shí)，然后在減壓條件下濃縮。將殘余物溶于水并通過(guò)使用Dowex_50WX8-200離子交換樹脂的柱色譜法純化溶液，使用的洗脫梯度為水∶0.88氨(100∶0-98∶2)。將產(chǎn)物凍干而得到標(biāo)題化合物，為白色固體，67mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ0.72(m，3H)，1.63(m，2H)，1.80，1.98，2.08(3×m，2H)，2.65，2.84(2×m，3H)，3.03-3.38(m，3H)，3.81(m，2H)，3.94(m，1H)，4.14(m，1H)，6.89(m，1H)，7.53(m，1H).LRMSm/z(ES+)290[MNa+].
實(shí)施例11(2RS)-2-(2-氨基乙氧基)-3-{1-[2-(4′-乙基[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酸
將制備121的化合物(170mg，0.43mmol)和濃鹽酸(2ml)的混合物在110℃下加熱18小時(shí)，然后冷卻并在減壓條件下濃縮。將殘余物與乙醇、甲醇和二氯甲烷一起共沸，然后通過(guò)使用Dowex_50WX8-200離子交換樹脂的柱色譜法純化，使用的洗脫梯度為水∶0.88氨(100∶0-98∶2)，從而得到標(biāo)題化合物，15mg。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ1.22(t，3H)，2.62(q，2H)，2.82(m，1H)，2.98(m，3H)，3.02(t，2H)，3.50-3.62(m，2H)3.90(m，1H)，4.18(t，2H)，6.86(s，1H)，7.14(d，2H)，7.20(d，2H)，7.30(s，1H)，7.43(m，4H).微量分析實(shí)驗(yàn)值C，64.05；H，6.99；N，9.35.C25H29N3O3；2.7H2O計(jì)算值C，64.28；H，7.21；N，8.99％.
實(shí)施例12-14按照實(shí)施例11的方法由相應(yīng)的嗎啉酮制備下列通式的化合物
實(shí)施例15(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]丙酸 按照實(shí)施例11的方法由制備92的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為45％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ0.94(m，4H)，1.18(m，4H)，1.59-1.76(m，7H)，2.72(m，2H)，2.96(m，1H)，3.03(m，1H)，3.26(m，1H)，3.55(m，1H)，3.98(m，3H)，6.88(s，1H)，7.48(s，1H).LRMSm/z(ES+)324[MNa+].微量分析實(shí)驗(yàn)值C，58.97；H，9.01；N，11.85.C17H29N3O3；1.2H2O計(jì)算值C，59.18；H，9.17；N，12.18％.
實(shí)施例16(2RS)-2-(2-氨基乙氧基)-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)丙酸 將制備99的化合物(70mg，0.27mmol)溶于濃鹽酸(2ml)所得到的溶液在110℃下加熱18小時(shí)，然后冷卻并在減壓條件下濃縮。將殘余物與水一起共沸，然后通過(guò)使用Dowex_50WX8-200離子交換樹脂的柱色譜法純化，將水∶0.88氨(95∶5)用作洗脫劑，從而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，50mg。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ2.93-3.14(m，3H)，3.24(m，1H)，3.59-3.73(m，2H)，4.00(m，1H)，7.35(m，2H)，7.45(m，4H)，7.98(s，1H).LRMSm/z(ES+)298[MNa+].
實(shí)施例17(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)丙酸 按照實(shí)施例16的方法由制備109的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物，但將甲醇∶水∶0.88氨(20∶80∶5-30∶65∶5)的洗脫梯度用于離子交換色譜，產(chǎn)率為75％。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ0.90(d，3H)，2.80(m，2H)，3.00(m，2H)，3.59(m，1H)，4.14(dd，1H)，7.26(s，1H)，7.37(m，1H)，7.42(m，4H)，7.96(s，1H).LRMSm/z(ES-)288[M-H-].微量分析實(shí)驗(yàn)值C，58.76；H，6.72；N，13.37.C15H19N3O3；H2O計(jì)算值C，58.63；H，6.89；N，13.67％.[α]D＝-83.0(c＝0.1，甲醇).
實(shí)施例18(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-[1-(3′，4′-二氯[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)-1H-咪唑-4-基]丙酸 按照實(shí)施例17的方法由制備115的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，但將水∶甲醇∶0.88氨(75∶20∶5-15∶80∶5)的洗脫梯度用于離子交換色譜。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ1.00(d，3H)，2.77(dd，1H)，2.92(m，2H)，3.15(dd，1H)，3.59(m，1H)，4.10(m，1H)，7.42(s，1H)，7.50-7.627(m，5H)，7.78(s，1H)，7.86(s，1H)，8.10(s，1H).LRMSm/z(ES+)434，436[MH+].
實(shí)施例19(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-[1-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸 將制備111的嗎啉酮(130mg，0.36mmol)溶于濃鹽酸(10ml)所得到的溶液在110℃下加熱18小時(shí)，然后冷卻并在減壓條件下濃縮。通過(guò)使用Dowex_50WX8-200離子交換樹脂的柱色譜法純化殘余物，將水∶甲醇∶0.88氨(70∶30∶5)用作洗脫劑。將產(chǎn)物溶于水并凍干得到標(biāo)題化合物，為黃白色粉末，70mg。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ1.00(d，3H)，2.78(dd，1H)，2.86-3.00(m，2H)，3.17(dd，1H)，3.60(m，1H)，4.15(dd，1H)，7.02(d，2H)，7.08(d，2H)，7.17(m，1H)，7.30(s，1H)，7.39(m，2H)，7.50(d，2H)，7.95(s，1H).LRMSm/z(ES+)404[MNa+].微量分析實(shí)驗(yàn)值C，62.70；H，6.22；N，10.30.C21H23N3O4；1.2H2O計(jì)算值C，62.58；H，6.35；N，10.43％.[α]D＝-50.9(c＝0.117，甲醇).
實(shí)施例20-31通過(guò)下列步驟制備下列通式的化合物 將相應(yīng)的嗎啉酮(0.2-0.4mmol)溶于濃鹽酸(2ml)所得到的溶液在回流狀態(tài)下加熱18小時(shí)，濃縮冷卻的溶液并使殘余物與乙醇、乙酸乙酯和二氯甲烷一起共沸。

實(shí)施例32(2RS)-2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(3-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基丙基)-1-H-咪唑-4-基]-丙酸二鹽酸鹽 按照實(shí)施例20的方法由制備145的化合物得到標(biāo)題化合物，為黃白色泡沫。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ2.25(m，2H)，2.75(m，2H)，3.14(m，2H)，3.27(m，1H)，3.74(m，1H)，3.78(m，2H)，4.22(m，3H)，7.18(m，1H)，7.25-7.42(m，6H)，7.45(s，1H)，7.58(d，2H)，8.80(s，1H).LRMSm/z(ES+)394[MH+].微量分析實(shí)驗(yàn)值C，54.03；H，6.73，N，8.09.C23H27N3O3；2HCl；2.4H2O計(jì)算值C，54.21；H，6.68；N，8.24％.
實(shí)施例33(2RS)-2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(3-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基丙基)-1-H-咪唑-4-基]-丙酸二鹽酸鹽 按照實(shí)施例20的方法由制備146的化合物得到標(biāo)題化合物，為黃白色泡沫，產(chǎn)率為30％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ1.96(m，2H)，2.60(t，2H)，3.05-3.23(m，4H)，3.79(m，2H)，4.02(t，2H)，4.48(m，1H)，7.14(d，1H)，7.19-7.30(m，6H)，7.36(m，3H)，8.62(s，1H).微量分析實(shí)驗(yàn)值C，54.89，H，6.24；N，8.35.C23H27N3O3；2HCl；2H2O計(jì)算值C，54.98；H，6.62；N，8.36％.
實(shí)施例34(2S)-2-{[(2S)-氨基丙基]氧基}-3-[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]丙酸二鹽酸鹽 按照實(shí)施例20的方法由制備95的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為64％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ0.80-1.32(m，9H)，1.60-1.80(m，7H)，3.20(m，1H)， 3.57(m，3H)，3.80(m，1H)，4.20(m，2H)，4.35(m，1H)，7.48(s，1H)，8.86(s，1H).HRMSm/z(ESI)324.2280[MH+]實(shí)施例35(2R)-2-{[(2R)-氨基丙基]氧基}-3-[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]丙酸二鹽酸鹽 按照實(shí)施例20的方法由制備96的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ0.80-1.32(m，9H)，1.60-1.80(m，7H)，3.20(m，1H)，3.57(m，3H)，3.80(m，1H)，4.20(m，2H)，4.35(m，1H)，7.48(s，1H)，8.86(s，1H)HRMS.m/z(ESI)324.2275[MH+]實(shí)施例36(2RS)-2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]丙酸二鹽酸鹽
將制備100的嗎啉酮(100mg，0.37mmol)溶于濃鹽酸(2ml)所得到的溶液在110℃下加熱36小時(shí)，然后冷卻并在減壓條件下濃縮。使殘余物與甲醇和二氯甲烷一起共沸而得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ2.10(s，3H)，3.19(m，2H)，3.26(m，1H)，3.39(m，1H)，3.82(t，2H)，4.42(m，1H)，7.40(m，2H)，7.46(m，2H)；7.62(s，1H)，9.14(s，1H). HRMSm/z290.1502[MH+].
實(shí)施例37(2S)-2-{[(1S)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸二鹽酸鹽 按照實(shí)施例20的方法由制備91的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ1.01(m，5H)，1.21(m，4H)，1.74(m，7H)，2.93-3.14(m，3H)，3.25(m，1H)，3.79(m，1H)，4.21(t，2H)，4.38(m，1H)，7.55(s，1H)，8.90(s，1H).LRMSm/z(ES-)322[M-H-].微量分析實(shí)驗(yàn)值C，47.73；H，7.85；N，9.66.C17H29N3O3；2HCl；1.6H2O計(jì)算值C，48.02；H，8.11；N，9.88％.
實(shí)施例38(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-{1-[2-(4，4-二甲基環(huán)己基)乙基]-1H-咪唑-4-基}丙酸二鹽酸鹽
按照實(shí)施例20的方法由制備93的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為83％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ0.88(s，6H)，1.04(d，3H)，1.17-1.34(m，5H)，1.40(m，2H)，1.60(m，2H)，2.97-3.18(m，3H)，3.30(m，1H)，3.81(m，1H)，4.24(m，2H)，4.40(m，1H)，7.58(s，1H)，8.94(s，1H).HRMSm/z(ES+)374.2484[MNa+].
實(shí)施例39(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-[1-(3-環(huán)己基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]丙酸二鹽酸鹽 按照實(shí)施例20的方法由制備94的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ0.94(s，6H)，0.98-1.30(m，10H)，1.62(m，1H)，1.78(m，6H)，2.90-3.15(m，3H)，3.78(m，1H)，4.20(m，2H)，4.38(m，1H)，7.52(s，1H)，8.90(s，1H).LRMSm/z(ES+)366[MH+].
實(shí)施例402-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(3-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]丙酸二鹽酸鹽 將制備102的嗎啉酮(25mg，0.07mmol)溶于濃鹽酸(5ml)所得到的溶液在110℃下加熱18小時(shí)，然后冷卻并在減壓條件下濃縮。使殘余物溶于水并凍干得到標(biāo)題化合物，為淡黃褐色固體，35mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ3.04(m，3H)，3.18(dd，1H)，3.63(t，2H)，4.19(m，1H)，6.98(d，2H)，7.06(m，3H)，7.19(d，1H)，7.46(dd，2H)，7.50(dd，1H)，7.54(s，1H)，8.87(s，1H).LRMSm/z(ES+)368[MH+].
實(shí)施例41-44按照實(shí)施例40的方法由相應(yīng)的嗎啉酮制備下列通式的化合物
實(shí)施例45(2S)-(-)-2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-4-基]丙酸二鹽酸鹽 按照實(shí)施例40的方法由制備105的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物，為淡黃褐色固體。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ1.20(s，9H)，3.04-3.35(m，4H)，3.78(m，2H)，4.38(m，1H)，7.41(m，2H)，7.58(m，2H)，7.61(s，1H)，8.98(s，1H).LRMSm/z(ES+)332[MH+].微量分析實(shí)驗(yàn)值C，49.58；H，6.75；N，9.84.C18H25N3O3；2HCl；1.75H2O計(jì)算值C，49.58；H，7.06；N，9.64％.[α]D＝-2.00(c＝0.30，甲醇).
實(shí)施例46-48按照實(shí)施例40的方法由相應(yīng)的嗎啉酮制備下列通式的化合物
實(shí)施例49(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-{1-[4-(環(huán)己基氧基)苯基]-1H-咪唑-4-基]丙酸 將被保護(hù)的制備120的氨基酸溶于2N鹽酸(1ml)、水(1ml)和二噁烷(1ml)混合物所得到的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在減壓條件下濃縮。將殘余物溶于水并通過(guò)使用Dowex_50WX8-200離子交換樹脂的柱色譜法純化殘余物，將水∶甲醇∶0.88氨(48∶48∶4)用作洗脫劑。將產(chǎn)物溶于水并凍干得到標(biāo)題化合物，25mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ0.94(d，3H)，1.35(m，4H)，1.55(m，3H)，1.72-2.01(m，3H)，2.78-2.97(m，2H)，3.10(m，2H)，3.60(m，1H)，4.01(m，1H)，4.21(m，1H)，6.92(d，2H)，7.01(s，1H)，7.20(d，2H)，7.62(s，1H).LRMSm/z(ES+)388[MH+].微量分析實(shí)驗(yàn)值C，59.33；H，7.65；N，9.80.C21H29N3O4；2H2O計(jì)算值C，59.56；H，7.85；N，9.92％.
實(shí)施例50(2S)-2-(2-氨基乙氧基)-3-(1H-咪唑-4-基)}丙酸二鹽酸鹽
將制備118的嗎啉酮(90mg，0.24mmol)和氫氧化鋰(32mg，1.33mmol)在水(2ml)與四氫呋喃(1ml)混合物中的混懸液在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在減壓條件下濃縮。將殘余物懸浮于濃鹽酸(3ml)中并將該混合物在110℃下加熱18小時(shí)，然后冷卻并在減壓條件下濃縮。將殘余物與丙酮一起研磨并收集所得固體和干燥，且然后從甲醇/丙酮中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物，為白色固體，12mg。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ3.20(m，2H)，3.30(m，2H)，3.83(m，2H)，4.37(m，0.5H)，4.41(m，0.5H)，7.41(s，1H)，8.81(s，1H).LRMSm/z(ES-)198[M-H-].
實(shí)施例51(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸 將制備105的嗎啉酮(320mg，1.64mmol)溶于濃鹽酸(5ml)所得到的溶液在110℃下加熱18小時(shí)，然后冷卻并用水(80ml)稀釋。通過(guò)使用Dowex_50WX8-200離子交換樹脂的柱色譜法純化所得溶液，使用的洗脫梯度為水∶0.88氨(100∶0-95∶5)。將產(chǎn)物溶于水并凍干得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色泡沫，290mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ0.90(d，3H)，2.80(dd，2H)，2.98(dd，2H)，3.57(m，1H)，4.04(m，1H)，6.84(s，1H)，7.60(s，1H).LRMSm/z(ES+)236[MNa+].微量分析實(shí)驗(yàn)值C，46.00；H，7.41；N，17.81.C9H15N3O4；1.25H2O計(jì)算值C，45.85；H，7.48；N，17.82％.[α]D＝-94.62(c＝1.72，水).
可選的合成方案將被保護(hù)的制備55a的內(nèi)酯(1.58g，4.42mmol)與甲磺酸(6.5ml)的混合物在70℃下加熱2.5小時(shí)。用乙醚(40ml)稀釋冷卻的溶液，攪拌該混合物并傾析出乙醚。將該步驟重復(fù)兩次。加入水并劇烈攪拌該混合物，然后過(guò)濾。使濾液在室溫下靜置24小時(shí)，然后通過(guò)使用Dowex_50WX8-200離子交換樹脂的柱色譜法純化，將水∶0.88氨(95∶5)用作洗脫劑；且在減壓條件下蒸發(fā)得到的級(jí)分(使用低于3℃的水浴溫度)。將得到的產(chǎn)物溶于濃鹽酸(5ml)并將該溶液在100℃下加熱18小時(shí)，然后冷卻并用水(30ml)稀釋。通過(guò)使用Dowex_50WX8-200離子交換樹脂的柱色譜法純化該溶液，將水∶0.88氨(95∶5)用作洗脫劑。將產(chǎn)物在乙腈(10ml)中攪拌1小時(shí)、過(guò)濾并在真空中干燥18小時(shí)。
微量分析實(shí)驗(yàn)值C，46.58；H，7.50；N，17.98.C9H15N3.1H2O計(jì)算值C，46.75；H，7.41；N.18.17％.
實(shí)施例52(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-[1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸二鹽酸鹽 將制備1 52的嗎啉酮(72mg，0.26mmol)溶于濃鹽酸(3ml)所得到的溶液在100℃下加熱18小時(shí)，然后冷卻并用水稀釋且在減壓條件下濃縮。通過(guò)使用Dowex_50WX8-200離子交換樹脂的柱色譜法純化殘余物，使用的洗脫梯度為水∶0.88氨(100∶0-95∶5)。將產(chǎn)物溶于2N鹽酸并在減壓條件下濃縮所得溶液。將殘余物溶于水(10ml)并凍干得到標(biāo)題化合物，為固體，58mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)(咪唑區(qū)域異構(gòu)體混合物)δ0.79，0.99(2×d，3H)，2.56，2.92(2×m，1H)，3.02-3.44(m，3H)，3.58，3.78(2×m，1H)，7.55(m，1H)，7.71(m，1H)，7.96-8.19(m，2H)，8.52，8.61(2×m，1H)，9.03，9.38(2×s，1H).LRMSm/z(ES+)291[MH+].
實(shí)施例53(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)丙酸 將制備157的嗎啉酮(560mg，2.36mmol)溶于濃鹽酸(10ml)所得到的溶液在110℃下加熱18小時(shí)。將冷卻的溶液在減壓條件下濃縮并通過(guò)使用離子交換樹脂(Dowex_50WX8-200)的柱色譜法純化殘余物，使用的洗脫梯度為水∶0.88氨(100∶0-95∶5)，從而得到標(biāo)題化合物，為泡沫，350mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ0.66(t，3H)，0.81(d，3H)，1.60(m，2H)，2.60-2.78(m，2H)，2.80-2.98(m，2H)，3.45(m，1H)，3.78(t，2H)，3.98(dd，1H)，6.82(s，1H)，7.43(s，1H).LRMSm/z(ES+)278[MNa+].微量分析實(shí)驗(yàn)值C，53.44；H，8.13；N，15.40 C12H21N3O3；0.8H2O計(jì)算值C，53.44；H，8.45；N，15.58％.[α]D＝-86.93°(c＝0.11，甲醇).
實(shí)施例54(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸 將制備158的內(nèi)酰胺(80mg，0.50mmol)與2N鹽酸(2ml)的混合物在110℃下加熱16小時(shí)，然后冷卻并用水(10ml)稀釋。通過(guò)使用Dowex_50WX8樹脂的柱色譜法純化該溶液，將水∶0.88氨(95∶5)用作洗脫劑。將產(chǎn)物與丙酮一起研磨并在真空中干燥所得固體而得到標(biāo)題化合物，為棕色固體，68mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ1.00(d，3H)，2.76(dd，2H)，2.83(m，2H)，3.60(m，1H)，3.86(m，1H)，6.79(s，1H)，7.57(s，1H).
制備1
1-正丙基-1H-咪唑-4-甲醛 將咪唑-4-甲醛(30g，0.31mol)逐步加入到氫化鈉(13.9g，60％的礦物油分散液，0.348mol)溶于四氫呋喃(450ml)所得到的溶液中并將該溶液攪拌45分鐘。然后逐步加入正丙基溴(31.2ml，0.344mol)，隨后加入18-冠-6(150mg)并將該混合物在回流狀態(tài)下加熱18小時(shí)。向冷卻的溶液中加入氯化銨水溶液并用乙酸乙酯(2x)和二氯甲烷(2x)提取該混合物。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)提取液、過(guò)濾并在減壓條件下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯∶戊烷(40∶60)洗脫而得到標(biāo)題化合物，20.2g，產(chǎn)率47％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.80(t，3H)，1.76(m，2H)，3.98(t，2H)，7.84(s，1H)，8.04(s，1H)，9.70(s，1H).LRMSm/z(TSP+)277.3[2M+H]+制備21-正丁基-1H-咪唑-4-甲醛 按照與制備1中所述類似的方法由咪唑-4-甲醛和正丁基溴得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為28％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.97(t，3H)，1.37(m，2H)，1.80(m，2H)，4.00(t，2H)，7.55(s，1H)，7.62(s，1H)，9.88(s，1H).LRMSm/z(TSP+)153.3[MH+].
制備31-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-甲醛 將咪唑-4-甲醛(4.8g，50mmol)逐步加入到氫化鈉(2.20g，60％的礦物油分散液，55mmol)溶于四氫呋喃(150ml)所得到的混懸液中且然后將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入環(huán)己基乙基溴(8.6ml，55mmol)并將該混合物在回流狀態(tài)下加熱18小時(shí)。在減壓條件下蒸發(fā)冷卻的混合物并使殘余物分配在水(500ml)與二氯甲烷(500ml)中。分離各層并干燥(MgSO4)有機(jī)相且在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，使用的洗脫梯度為甲苯∶乙酸乙酯(100∶0-96∶4)，從而得到標(biāo)題化合物，1.78g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98(m，2H)，1.20(m，4H)，1.68(m，7H)，4.00(t，2H)，7.4(s，1H)，7.60(s，1H)，9.80(s，1H).LRMSm/z(TSP+)207.2[MH+].
制備41-(2-苯乙基)-1H-咪唑-4-甲醛 將咪唑-4-甲醛(6.73g，70mmol)逐步加入到氫化鈉(1.68g，60％的礦物油分散液，70mmol)溶于四氫呋喃(280ml)所得到的混懸液中且然后將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入(2-溴乙基)苯(9.56ml，70mmol)并將該混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。在減壓條件下蒸發(fā)該混合物并使殘余物分配在水(300ml)與二氯甲烷(500ml)中并分離各層。干燥(MgSO4)有機(jī)相并在減壓條件下蒸發(fā)。使用硅膠預(yù)吸附粗產(chǎn)物并通過(guò)硅膠柱色譜法純化，使用的洗脫梯度為乙酸乙酯∶戊烷(50∶50-100∶0)，從而得到標(biāo)題化合物，1.44g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.16(t，2H)，4.23(t，2H)，7.02(d，2H)，7.28(m，3H)，7.36(s，1H)，7.50(s，1H)，9.83(s，1H).LRMSm/z(ES+)223[MNa+].
制備51-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛
將三苯甲基氯(9.5g，34.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)所得到的溶液逐滴加入到冰冷卻的咪唑-4-甲醛(3g，31.2mmol)和三乙胺(17ml，125mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mol)所得到的溶液中并將該溶液攪拌2小時(shí)。然后將該反應(yīng)體系加熱至室溫并再攪拌18小時(shí)。加入水(200ml)并收集所得的粉紅色固體且干燥、然后溶于二氯甲烷(200ml)。將所得溶液用水(2×100ml)洗滌、干燥(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)。使產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物，為固體，7.8g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ；7.06(m，6H)，7.32(m，9H)，7.48(s，1H)，7.58(s，1H)，9.82(s，1H).微量分析實(shí)驗(yàn)值C，81.54；H，5.37；N，8.24.C23H18N2O計(jì)算值C，81.63；H，5.36；N，8.28％.
制備62-[(4-甲氧基芐基)氨基]乙醇 將乙酸(約150mol)加入到對(duì)茴香醛(58.2g，0.42mol)和乙醇胺(152ml，2.52mol)溶于甲醇(1L)所得到的溶液中至達(dá)到pH為6。逐步加入三乙酰氧基硼氫化鈉(100g，0.47mol)，且一旦添加完成則將該混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。在減壓條件下濃縮該混合物、用1N氫氧化鈉溶液堿化并用二氯甲烷(10×300ml)提取。蒸發(fā)合并的提取液并通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，使用的洗脫梯度為二氯甲烷∶甲醇(98∶2-90∶10)，從而得到標(biāo)題化合物，42g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.78(t，2H)，3.62(t，2H)，3.75(m，5H)，4.24(s，2H)，6.81(d，2H)，7.22(d，2H).LRMSm/z(ES+)182[MH+].
制備7(2R)-1-[(4-甲氧基芐基)氨基]-2-丙醇 將(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(9.00g，0.12mol)溶于四氫呋喃(40mol)和乙酸(5ml)所得到的溶液逐滴加入到對(duì)茴香醛(5.45g，0.04mol)溶于四氫呋喃(40mol)所得到的溶液中，且一旦添加完成則將該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。用冰浴冷卻該溶液并逐步加入三乙酰氧基硼氫化鈉(9.50g，0.0.045mol)且然后將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在減壓條件下濃縮該反應(yīng)混合物并使殘余物分配在二氯甲烷(150ml)與氫氧化鈉溶液(150mol，0.5N)中。分離各層并用氯化鈉飽和水相，然后再用二氯甲烷(3×30ml)提取。干燥合并的有機(jī)溶液(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜法純化殘余物(梯度洗脫98∶2∶0.2-97∶3∶0.3二氯甲烷∶甲醇∶0.88NH3)而得到橙色油狀物(4.9g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.12(d，3H)，2.39(dd，1H)，2.70(dd，1H)，3.62-3.79(m，6H)，6.82(d，2H)，7.19(d，2H).LRMSm/z(ES+)196[MH+].
制備8(2S)-1-[(4-甲氧基芐基)氨基]-2-丙醇 將(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(9g，0.12mol)、對(duì)茴香醛(5.45g，0.04mol)、乙酸(5ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(9.5g，0.045mol)在甲醇(80ml)中的混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。在減壓條件下濃縮該反應(yīng)混合物并使殘余物分配在二氯甲烷(150ml)與氫氧化鈉溶液(100mol，0.5N)中。分離各層，水相再用二氯甲烷(4×30ml)提取。干燥合并的有機(jī)溶液(MgSO4)并在減壓條件下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化黃色油狀殘余物，使用的洗脫梯度為二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2-95∶5∶0.5)，從而得到標(biāo)題化合物，6.2g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.10(d，3H)，2.24-2.40(m，2H)，2.65(dd，1H)，3.62-3.80(m，6H)，6.82(d，2H)，7.19(d，2H).LRMSm/z(ES+)218[MNa+]制備9(2R)-2-[(4-甲氧基芐基)氨基]-1-丙醇 將(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇(10.36ml，133mmol)逐滴加入到對(duì)茴香醛(5.85g，42.9mmol)溶于甲醇(90mol)所得到的溶液中并用冰浴冷卻該溶液。加入乙酸(2.5ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(10.0g，47.2mmol)并在1小時(shí)內(nèi)將該反應(yīng)混合物加熱至室溫。將該溶液加熱至40℃且再攪拌48小時(shí)，然后在減壓條件下濃縮。使殘余物分配在飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)和二氯甲烷(100ml)中并分離各層。再用二氯甲烷提取水相(10×50ml)并干燥合并的有機(jī)溶液(MgSO4)且在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法將殘余物純化兩次，使用的洗脫梯度為二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3-90∶10∶1)，從而得到標(biāo)題化合物，6.0g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.04(d，3H)，2.80(m，1H)，322(dd，1H)，3.58(dd，1H)，3.62(d，1H)，3.78(m，4H)，6.82(d，2H)，7.20(d，2H).LRMSm/z(ES+)196[MH+].[α]D＝-34.85(c＝0.137，甲醇).
制備10(2S)-2-[(4-甲氧基芐基)氨基]-1-丙醇 按照制備9中所述的方法由(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇和對(duì)茴香醛得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為67％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.08(d，3H)，2.83(m，1H)，3.30(dd，1H)，3.59(dd，1H)，3.66(d，1H)，3.77(s，3H)，3.82(d，1H)，4.08(bs，2H)，6.82(d，2H)，7.22(d，2H).[α]D＝+39.19(c＝0.146，甲醇).
制備114-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮 將氫氧化鈉(7.08g，0.177mol)溶于水(150ml)所得到的溶液加入到制備6的氨基醇(32g，0.177mol)溶于二氯甲烷(250ml)所得到的溶液中并將該混合物冷卻至0℃。在30分鐘內(nèi)逐滴加入氯乙酰氯(14.3ml，0.177mol)溶于二氯甲烷(50mol)所得到的溶液并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。分離各相并用氫氧化鈉(2N，150ml)、2N鹽酸(150ml)和鹽水(50ml)洗滌有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)并在減壓條件下濃縮。將殘余油狀物溶于乙醇(200mol)，加入氫氧化鉀(9.93g，0.177mol)的乙醇(200ml)溶液并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。過(guò)濾該混合物，在減壓條件下蒸發(fā)濾液并將殘余物用乙醚/戊烷研磨而得到標(biāo)題化合物，為白色粉末，26g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.20(t，2H)，3.78(m，5H)，4.19(s，2H)，4.54(s，2H)，6.82(d，2H)，7.18(d，2H).LRMSm/z(ES+)244[MNa+].
制備12(6R)-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-嗎啉酮 按照與制備11中所述類似的方法由制備7的醇和氯乙酰氯得到標(biāo)題化合物，但通過(guò)硅膠柱色譜法純化所述化合物，將二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2)用作洗脫劑，產(chǎn)率為76％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.18(d，3H)，2.99-3.14(m，2H)，3.79(m，4H)，4.17(d，1H)，4.25(d，1H)，4.38(d，1H)，4.61(d，1H)，6.82(d，2H)，7.17(d，2H).LRMSm/z(ES+)258[MNa+]制備13(6S)-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-嗎啉酮 按照制備11中所述的方法由制備8的氨基醇得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，產(chǎn)率為61％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.18(d，3H)，2.98-3.10(m，2H)，3.78(m，4H)，4.18(d，1H)，4.25(d，1H)，4.38(d，1H)，4.60(d，1H)，6.61(d，2H)，7.17(d，2H).LRMSm/z(ES+)258[MNa+]制備14(5S)-4-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-3-嗎啉酮 在10分鐘內(nèi)將氯乙酰氯(2.34ml，29mmol)溶于二氯甲烷(25ml)所得到的溶液逐滴加入到攪拌的冰冷卻的制備10的氨基醇(5.6g，28.7mmol)溶于氫氧化鈉溶液(1.16g，29mmol溶于水(20ml))和二氯甲烷(50ml)所得到的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)且然后分離各層。用1N氫氧化鈉溶液(25ml)、2M鹽酸(20ml)和鹽水(20ml)洗滌有機(jī)相，然后干燥(MgSO4)且在減壓條件下蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇(40ml)并用冰浴冷卻該溶液且在5分鐘內(nèi)逐滴加入氫氧化鉀(1.63g，29mmol)溶于乙醇(40mol)所得到的溶液。然后將該混合物加熱至室溫并再攪拌18小時(shí)。過(guò)濾出所得沉淀，在減壓條件下濃縮濾液并將殘余物溶于二氯甲烷(150ml)。將該溶液干燥(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，使用的洗脫梯度為二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3-95∶5∶0.5)，從而得到標(biāo)題化合物，4g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(d，3H)，3.37(m，1H)，3.62(dd，1H)，3.70(dd，1H)，3.80(s，3H)，3.90(d，1H)，4.20(d，1H)，4.24(d，1H)，5.33(d，1H)，6.83(d，2H)，7.19(d，2H).[α]D＝-109.66(c＝0.139，甲醇).
制備15(5R)-4-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-3-嗎啉酮 按照與制備14中所述類似的方法由制備9的醇得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為49％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.24(d，3H)，3.30(m，1H)，3.60(dd，1H)，3.70(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.85(d，1H)，4.18(d，1H)，4.22(d，1H)，5.28(d，1H)，6.81(d，2H)，7.18(d，2H).
制備164-甲基-3-嗎啉酮 在30分鐘內(nèi)將氯乙酰氯(3.81ml，50mmol)溶于二氯甲烷(100ml)所得到的溶液逐滴加入到2-(甲氨基)乙醇(4ml，50mmol)和氫氧化鈉(2g，50mmol)在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)中的混懸液中并在室溫下將該混合物攪拌72小時(shí)，然后在減壓條件下蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇(100ml)，加入氫氧化鉀(2.8g，50mmol)并將該混合物在40℃下攪拌18小時(shí)，然后過(guò)濾并在減壓條件下濃縮濾液。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，使用的洗脫梯度為戊烷∶乙酸乙酯(100∶0-50∶50 to 0∶100)，從而得到標(biāo)題化合物，3.42g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.98(s，3H)，3.34(t，2H)，3.84(t，2H)，4.14(s，2H).實(shí)驗(yàn)值C，51.55；H，8.02；N，12.01.C5H9NO2；0.1H2O計(jì)算值C，51.36；H，7.93；N，11.98％.
制備17[2-二甲氨基)乙氧基]乙酸叔丁酯 在5分鐘內(nèi)將N，N-二甲基乙醇胺(5.02ml，50mmol)逐滴加入到冰冷卻的氫化鈉(2.2g，60％礦物油分散液，55mmol)在四氫呋喃(100mol)中的混懸液中并將該溶液攪拌30分鐘。在5分鐘內(nèi)逐滴加入溴乙酸叔丁酯(7.38ml，50mmol)，然后將該混合物加熱至室溫且再攪拌18小時(shí)。使該混合物預(yù)吸附在硅膠上并通過(guò)硅膠柱色譜法純化，使用的洗脫梯度為戊烷∶乙酸乙酯∶甲醇(50∶50∶0-0∶100∶0-0∶80∶20)，從而得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，1.46g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.50(s，9H)，2.30(s，6H)，2.59(t，2H)，3.64(t，2H)4.00(s，2H).LRMSm/z(ES+)204[MH+]制備18(3R)-3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將氫化鈉(704mg，60％的礦物油溶液，17.6mmol)加入到冰冷卻的(3R)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(J.Med.Chem.1998，41(25)，4983)(5g，26.7mmol)溶于四氫呋喃(100mol)所得到的溶液中并將該混合物加熱至室溫且攪拌20分鐘。加入溴乙酸叔丁酯(5.2g，26.7mmol)并將該混合物在回流狀態(tài)下加熱18小時(shí)，然后冷卻并在減壓條件下濃縮。使殘余物分配在乙酸乙酯與水中并分離各相。干燥有機(jī)層(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，使用的洗脫梯度為乙酸乙酯∶戊烷(0∶100-20∶80)，從而得到標(biāo)題化合物，1.95g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.42(s，9H)，1.44(s，9H)，1.85-2.05(m，2H)，3.40(m，4H)，3.94(m，2H)，4.10(m，1H).LRMSm/z(ES+)324[MNa+]制備193-環(huán)己基-3-甲基丁酸乙酯 將三甲基甲硅烷基氯(1.3ml，10.2mmol)、氯化銅(I)(30mg，0.3mmol)和環(huán)己基氯化鎂(4.6mol，2N的乙醚溶液，9.2mmol)緩慢加入到冰冷卻的3，3-二甲基丙烯酸乙酯(1g，8.5mmol)溶于四氫呋喃(10ml)所得到的溶液中。將該溶液攪拌10分鐘，然后冷卻至室溫并攪拌1小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液(10ml)并使該混合物分配在水(10ml)與乙醚(20ml)中。分離各層并用乙醚(2×10ml)提取水相。干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)并在減壓條件下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，將乙酸乙酯∶戊烷(5∶95)用作洗脫劑，從而得到標(biāo)題化合物，1.29g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.75(m，8H)，1.05-1.28(m，7H)，1.62(m，1H)，1.78(m，4H)，2.20(s，2H)，4.10(q，2H).
制備203-環(huán)己基-3-甲基-1-丁醇
將硼氫化鋰(1.23g，56.6mmol)加入到制備19的酯(4g，18.9mmol)溶于四氫呋喃(30ml)所得到的溶液中并將該混合物在50℃下攪拌18小時(shí)。向冷卻的溶液中謹(jǐn)慎加入氯化銨水溶液(15ml)并用乙酸乙酯(3×30ml)提取該混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物、干燥(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，將乙酸乙酯∶戊烷(20∶80)用作洗脫劑，從而得到標(biāo)題化合物，1g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.80(s，6H)，0.88-1.18(m，6H)，1.50(t，2H)，1.60(m，1H)，1.70(m，4H)，3.64(m，2H).
制備21(3-溴-1，1-二甲基丙基)環(huán)己烷 將三苯膦(1.8g，7.1mmol)逐步加入到冰冷卻的制備20的醇(1g，5.9mmol)和四溴化碳(2.9g，8.8mmol)溶于二氯甲烷(15ml)所得到的溶液中，且一旦添加完成則將該混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。在減壓條件下濃縮該溶液并將殘余物懸浮于戊烷∶乙酸乙酯(按體積計(jì)5∶1)的混合物中。通過(guò)硅膠填料過(guò)濾出所得的沉淀并用戊烷∶乙酸乙酯(按體積計(jì)5∶1，300ml)洗滌。在減壓條件下濃縮合并的濾液并通過(guò)硅膠柱色譜法純化產(chǎn)物，將戊烷用作洗脫劑，從而得到標(biāo)題化合物，1.1g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.80(2×s，6H)，0.90-1.20(m，6H)，1.62(m，3H)，1.75(m，2H)，1.81(m，2H)，3.36(m，2H).
制備224-(2-溴乙基)-1，1-二甲基環(huán)己烷 將2-(4，4-二甲基環(huán)己基)乙醇(WO99/59971)(2g，12.8mmol)、濃硫酸(750gel)和48％氫溴酸(3ml)的混合物在90℃下攪拌7小時(shí)。然后通過(guò)添加水(25mol)謹(jǐn)慎地使冷卻的混合物猝滅并用二氯甲烷(3×30ml)提取該混合物。用2M碳酸氫鈉和鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)提取物，然后干燥(MgSO4)并在減壓條件下濃縮。通過(guò)蒸餾純化殘余的黑色膠狀物而得到標(biāo)題化合物，330mg。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.82(2×s，6H)，1.02-1.20(m，4H)，1.35(m，3H)，1.50(m，2H)，1.78(m，2H)，3.40(t，2H).
制備232-[羥基(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮 在-78℃下將制備11的化合物(13g，58.7mmol)溶于四氫呋喃(100ml)所得到的溶液逐滴加入到二異丙基氨基鋰(35.3ml，2M的四氫呋喃/庚烷/乙基苯溶液，70.5mmol)的溶液中并將該溶液在-78℃下攪拌20分鐘。逐滴加入制備1的醛(9.75g，70.5mmol)并將該混合物加熱至室溫，然后攪拌1.5小時(shí)。加入氯化銨溶液(100ml)并用水(100ml)和四氫呋喃(300ml)稀釋該混合物。分離各層，用四氫呋喃(250ml)提取水相并干燥合并的有機(jī)溶液(MgSO4)，并在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，使用的洗脫梯度為乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0∶0-0∶95∶5∶0.5)，從而得到標(biāo)題化合物，14g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ0.90(t，3H)，1.76(m，2H)，3.00(m，1H)，3.32-3.43(m，1H)，3.61-3.81(m，6H)，3.98(m，1H)，4.42-4.58(m，3H)，4.75(m，0.5H)，5.03(m，0.5H)，6.81(m，3H)，7.15(m，2H)，7.38(s，1H).LRMSm/z(ES+)360.0[MH+]制備242-[羥基(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-甲基-3-嗎啉酮 在10分鐘內(nèi)將二異丙基氨基鋰(17.4ml，2M的庚烷/四氫呋喃/乙基苯溶液，34.8mmol)加入到冷卻的(-78℃)制備10的化合物(3.42g，29mmol)溶于四氫呋喃(100ml)所得到的溶液中并將所得溶液攪拌20分鐘。加入制備1的醛(4.81g，34.8mmol)并將混合物緩慢加熱至室溫，然后攪拌1 8小時(shí)。加入氯化銨水溶液(20ml)并在減壓條件下蒸發(fā)該混合物。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物，使用的洗脫梯度為戊烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(50∶50∶0∶0-0∶100∶0∶0-0∶90∶5∶5)，從而得到標(biāo)題化合物，為黃色膠狀物，5.47g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ0.90(t，3H)，1.78(m，2H)，2.98(2×s，3H)，3.10(m，1H)，3.57(m，2H)，3.80(m，3H)，3.98-4.08(m，1H)，4.39，4.49，4.86，4.98，5.22(5×m，2H)，6.88(s，1H)，7.38(s，1H).LRMSm/z(TSP+)254.2[MH+]制備252-[(1-丁基-1H-咪唑-4-基)(羥基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮 在-78℃下和5分鐘內(nèi)將制備11的化合物(3.63g，16.4mmol)溶于四氫呋喃(40ml)所得到的溶液逐滴加到二異丙基氨基鋰(9.8ml，2M的四氫呋喃/庚烷/乙基苯溶液，19.7mmol)的溶液中并將該溶液在-78℃下攪拌30分鐘。逐滴加入制備2的醛(3.0g，19.7mmol)并將該混合物加熱至室溫，然后攪拌18小時(shí)。使該混合物分配在氯化銨溶液與乙酸乙酯(300ml)中。分離各層，干燥有機(jī)溶液(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，使用的洗脫梯度為乙酸乙酯∶甲醇(100∶0-90∶10)，從而得到標(biāo)題化合物，4.35g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ0.96(t，3H)，1.35(m，2H)，1.78(m，2H)，3.03(m，1H)，3.42(m，1H)，3.66-3.80(m，5H)，3.87(m，2H)，4.00(m，1H)，4.50(m，0.5H)，4.57(m，2.5H)，4.83(m，0.5H)，5.06(m，0.5H)，6.90(m，3H)，7.20(m，2H)，7.41(s，1H). LRMSm/z(TSP+)374.0[MH+]制備262-[[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基](羥基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮
按照與制備25中所述類似的方法由制備11的化合物和制備3的醛得到標(biāo)題化合物，為粘性膠狀物，產(chǎn)率為66％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ0.98(m，2H)，1.22(m，4H)，1.58-1.78(m，7H)，3.03(m，1H)，3.38-3.50(m，1H)，3.70-3.82(m，4H)，3.90(m，2H)，4.01(m，1H)，4.50(d，0.5H)，4.58(m，2.5H)，4.87(m，0.5H)，5.08(m，0.5H)，6.82-6.95(m，3H)，7.19(m，2H)，7.41(s，1H). LRMSm/z(TSP+)428.1[MH+]制備272-{羥基[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮 按照與制備25中所述類似的方法由制備11的化合物和制備4的醛得到標(biāo)題化合物，但將戊烷∶乙酸乙酯∶甲醇(50∶50∶0-0∶100∶0-0∶87∶13)用作洗脫梯度，產(chǎn)率為54％。
1H-NMR(CDCl3，40DMHz)(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ3.02(m，3H)，3.42(m，1H)，3.74(m，4H)，3.95-4.05(m，1H)，4.12(m，2H)，4.45(m，0.5H)，4.58(m，2.5H)，4.81(m，0.5H)，5.06(d，0.5H)，6.84(m，3H)，7.07(d，2H)，7.19(m，2H)，7.27(m，4H).LRMSm/z(ES+)422[MH+]制備282-[羥基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮
將二異丙基氨基鋰(88.5mol，1.5M的環(huán)己烷溶液，133mmol)和四氫呋喃(100ml)的溶液冷卻至-78℃。逐滴加入制備11的化合物(26g，118mmol)溶于四氫呋喃(100ml)所得到的溶液并將該溶液攪拌30分鐘。在1小時(shí)內(nèi)逐滴加入制備5的咪唑(39.9g，118mmol)溶于四氫呋喃(350ml)所得到的溶液，且一旦添加完成則將該反應(yīng)體系在3小時(shí)內(nèi)緩慢加熱至室溫。加入飽和氯化銨溶液(200ml)和水(100ml)，分離各層并用乙酸乙酯(100ml)提取水層。干燥合并的有機(jī)溶液(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)。將殘余的橙色殘余物溶于乙酸乙酯/甲醇，對(duì)該溶液進(jìn)行超聲處理并過(guò)濾出產(chǎn)生的白色沉淀、用乙醚洗滌并干燥而得到標(biāo)題化合物21g。在減壓條件下蒸發(fā)濾液并通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物，將乙酸乙酯∶甲醇(96∶4)用作洗脫劑，從而又得到產(chǎn)物28g。1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ2.98(m，1H)，3.35(m，1H)，3.66(m，1H)，3.73(s，3H)，3.96(m，1H)，4.40(d，1H)，4.54(s，1H)，4.60(d，1H)，5.21(m，1H)，6.79(m，3H)，7.08(m，6H)，7.15(m，2H)，7.26(m，9H)，7.37(s，1H).LRMSm/z(TSP+)560.2[MH+]制備29(6R)-2-[羥基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-嗎啉酮 按照與制備28中所述類似的方法由制備12的嗎啉酮和制備5的咪唑得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為62％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ1.00，1.06(2×m，3H)，2.87-3.04(m，2H)，3.76(m，3H)，3.80-4.74(m，4H)，4.98-5.21(m，1H)，6.78(m，3H)，7.05-7.20(m，8H)，7.23-7.40(m，10H).LRMSm/z(ES+)574[MH+]制備30(6S)-2-[羥基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-嗎啉酮 按照與制備28中所述類似的方法由制備13的嗎啉酮和制備5的咪唑得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為53％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ1.00，1.05(2×m，3H)，2.85-3.04(m，2H)，3.76(m，3H)，3.80-3.96(m，1H)，4.39-4.70(m，3H)，4.98-5.20(m，1H)，6.78(m，3H)，7.05-7.20(m，8H)，7.25(m，9H)，7.39(m，1H).LRMSm/z(ES+)574[MH+]制備31(5S)-2-[羥基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-3-嗎啉酮 按照與制備28中所述類似的方法由制備14的嗎啉酮和制備5的咪唑得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為57％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ1.03-1.19(m，3H)，2.99-4.83(m，8H)，5.02-5.38(m，2H)，6.78-6.88(m，3H)，7.10-7.21(m，8H)，7.22-7.42(m，10H).
制備32(5R)-2-[羥基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-3-嗎啉酮 按照與制備28中所述類似的方法由制備15的嗎啉酮和制備5的咪唑得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為80％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ1.00-1.16(m，3H)，3.16-4.94(m，8H)，5.00-5.37(m，2H)，6.72-6.83(m，3H)，7.04-7.19(m，8H)，7.21-7.40(m，10H).
制備332-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3-羥基-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁酯 在-78℃下20分鐘內(nèi)將二異丙基氨基鋰(4.3ml，2M的庚烷/四氫呋喃/乙基苯的溶液，8.6mmol)逐滴加到制備17的胺(1.46g，7.2mmol)溶于四氫呋喃(20mol)所得到的溶液中并在-78℃下將該溶液攪拌20分鐘。加入制備1的醛(1.18g，8.6mmol)并將該混合物攪拌3小時(shí)，然后加熱至-20℃。加入水并使該混合物預(yù)吸附在硅膠上。通過(guò)硅膠柱色譜法純化產(chǎn)物，使用的洗脫梯度為乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0∶0-96∶2∶2)而得到標(biāo)題化合物，1.36g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ0.88(m，3H)，1.35(2×s，9H)，1.75(m，2H)，2.22(s，6H)，2.42(m，1H)，2.58(m，1H)，3.55(m，1H)，3.80(m，2H)，3.90(m，1H)，4.17(m，1H)，4.82，5.00(m，1H)，6.90(2×s，1H)，7.35(2×s，1H).LRMSm/z(TSP+)342.2[MH+]制備34(3S)-3-{1-叔丁氧羰基-2-羥基-2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在-78℃下將制備18的化合物(1.46g，7.2mmol)溶于四氫呋喃(20mol)所得到的溶液逐滴加到二異丙基氨基鋰(11.3ml，2M的庚烷/四氫呋喃/乙基苯的溶液，22.6mmol)中并在-78℃下將該溶液攪拌20分鐘。逐步加入制備1的醛(3.12g，22.6mmol)并將該混合物加熱至室溫，然后攪拌18小時(shí)。謹(jǐn)慎加入氯化銨溶液(50ml)并用四氫呋喃(2×200ml)提取該混合物。干燥合并的有機(jī)溶液(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余的橙色油狀物，使用的洗脫梯度為二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0∶-90∶10∶1)，從而得到標(biāo)題化合物，3.7g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ0.92(t，3H)，1.42(s，18H)，1.79(m，2H)，1.94-2.14(m，1H)，2.75-3.50(m，5H)，3.84(m，2H)，4.03-4.35(m，2H)，4.81-5.08(m，2H)，6.88(m，1H)，7.39(s，1H).LRMSm/z(ES+)440[MH+]制備35(2EZ)-4-(4-甲氧基芐基)-2-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)亞甲基]-3-嗎啉酮
將三乙胺(9.19ml，65.9mmol)加入到制備23的醇(15.8g，44.0mmol)溶于二氯甲烷(300mol)所得到的溶液中。用冰冷卻該溶液，加入甲磺酰氯(5.1ml，65.9mmol)并將該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。再加入三乙胺(3.06ml，22mmol)并將該混合物在40℃下攪拌18小時(shí)，然后冷卻。用二氯甲烷(1000mol)稀釋該混合物并用碳酸氫鈉溶液(200ml)洗滌。用二氯甲烷(400ml)提取含水洗滌物并干燥合并的有機(jī)溶液(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余的橙色油狀物，使用的洗脫梯度為二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0∶0-0∶95∶5∶0.5-0∶90∶10∶1)，從而得到標(biāo)題化合物，8.3g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(幾何異構(gòu)體混合物)δ0.90(t，3H)，1.78(m，2H)，3.39(t，2H)，3.77(s，3H)，3.83(t，2H)，4.15(t，2H)，4.61(s，2H)，6.81(d，2H)，7.00(s，1H)，7.19(d，2H)，7.28(s，1H)，7.41(s，1H).LRMSm/z(ES+)342[MH+]制備36(2EZ)-4-(4-甲氧基芐基)-2-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亞甲基]-3-嗎啉酮 按照制備35中所述的方法由制備28的醇得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫，產(chǎn)率為77％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(mixture of geometric isomers)δ3.34(t，2H)，3.78(s，3H)，4.00(t，2H)，4.59(s，2H)，6.80(d，2H)，6.98(s，1H)，7.10(m，6H)，7.17(d，2H)，7.28(m，10H)，7.39(s，1H).LRMSm/z(ES+)542[MH+]制備37
(2EZ，6R)-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亞甲基]-3-嗎啉酮 按照制備35中所述的方法由制備29的醇得到標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫，產(chǎn)率為57％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(幾何異構(gòu)體混合物)δ1.02(d，3H)，3.08(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.77(s，3H)，4.10(m，1H)，4.50(d，1H)，4.60(d，1H)，6.80(d，2H)，6.99(s，1H)，7.14(m，8H)，7.28(m，10H)，7.38(s，1H).LRMSm/z(ES+)556[MH+]制備38(2EZ，6S)-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亞甲基]-3-嗎啉酮 將甲磺酰氯(911μl，11.78mmol)逐滴加入到冷卻的制備30的醇(4.5g，7.85mmol)溶于二氯甲烷(40ml)和三乙胺(1.64ml，11.78mmol)所得到的溶液中并將該溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。再加入三乙胺(546μl，3.93mmol)并將該混合物在40℃下攪拌18小時(shí)。使冷卻的混合物分配在二氯甲烷(50mol)與水(50mol)中并分離各層。干燥有機(jī)相(MgSO4)并在減壓條件下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余的橙色油狀物，使用的洗脫梯度為二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-98∶2∶0.2)，從而得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫，2.5g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(幾何異構(gòu)體混合物)δ1.02(d，3H)，3.05(m，1H)，3.20(m，1H)，3.78(s，3H)，4.06(m，1H)，4.47-4.63(m，2H)，6.80(d，2H)，6.98(s，1H)，7.12(m，8H)，7.27(m，10H)，7.38(s，1H).LRMSm/z(ES+)556[MH+]制備39(2EZ，5S)-4-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-2-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亞甲基]-3-嗎啉酮 按照與制備38中所述類似的方法由制備31的醇得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為28％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(幾何異構(gòu)體混合物)δ1.22(d，3H)，3.38(m，1H)，3.78(s，3H)，3.81(d，1H)，3.95(m，2H)，5.28(d，1H)，6.80(d，2H)，6.95(s，1H)，7.10-7.19(m，9H)，7.28(m，9H)，7.40(s，1H).
制備40(2EZ，5R)-4-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-2-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亞甲基]-3-嗎啉酮 按照與制備38中所述類似的方法由制備32的醇得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為27％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(幾何異構(gòu)體混合物)δ1.25(d，3H)，3.41(m，1H)，3.78(s，3H)，3.83(dd，1H)，3.98(m，2H)，5.30(d，1H)，6.82(d，2H)，6.98(s，1H)，7.18(m，9H)，7.32(m，9H)，7.41(s，1H).
制備41(2EZ)-2-[(1-丁基-1H-咪唑-4-基)亞甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮 將三乙胺(1.78ml，12.8mmol)加入到制備25的醇(4.34g，11.6mmol)溶于二氯甲烷(50mol)所得到的溶液中。用冰冷卻該溶液并加入甲磺酰氯(990μl，12.8mmol)。將該溶液在室溫下攪拌30分鐘，再加入三乙胺(1.78ml，12.8mmol)并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在減壓條件下濃縮該混合物并通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物，使用的洗脫梯度為二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(100∶0∶0-0∶90∶10)，從而得到標(biāo)題化合物，為粘性膠狀物，1.12g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(幾何異構(gòu)體混合物)δ0.95(t，3H)，1.34(m，2H)，1.78(m，2H)，3.42(t，2H)，3.80(s，3H)，3.94(t，2H)，4.19(t，2H)，4.63(s，2H)，6.84(d，2H)，7.02(s，1H)，7.22(d，2H)，7.32(s，1H)，7.44(s，1H).LRMSm/z(TSP+)356.2[MH+]制備42(2EZ)-2-{[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]亞甲基}-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮 按照制備41中所述的方法由制備26的醇得到標(biāo)題化合物，為粘性膠狀物，產(chǎn)率為57％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(幾何異構(gòu)體混合物)δ0.94(m，2H)，1.18(m，4H)，1.64(m，7H)，3.40(t，2H)，3.78(s，3H)，3.90(t，2H)，4.17(t，2H)，4.61(s，2H)，6.81(d，2H)，6.99(s，1H)，7.20(d，2H)，7.25(s，1H)，7.40(s，1H).LRMSm/z(TSP+)410.1[MH+]制備43(2EZ)-4-(4-甲氧基芐基)-2-{(1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基]亞甲基}-3-嗎啉酮 將三乙胺(0.98ml，7.03mmol)加入到制備27的醇(1.41g，3.35mmol)溶于二氯甲烷(15mol)所得到的溶液中。用冰冷卻該溶液并加入甲磺酰氯(331μl，4.02mmol)。將該溶液在40℃下攪拌18小時(shí)，然后在減壓條件下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物，使用的洗脫梯度為戊烷∶乙酸乙酯∶甲醇(75∶25∶0-0∶100∶0-0∶95∶5)，從而得到標(biāo)題化合物，為橙色油狀物，449mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(幾何異構(gòu)體混合物)δ3.03(t，2H)，3.42(t，2H)，3.80(s，3H)，4.18(m，4H)，4.63(s，2H)，6.85(d，2H)，7.02(s，1H)，7.06(d，2H)，7.25(m，7H).LRMSm/z(ES+)404[MH+]制備44(2EZ)-2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯酸叔丁酯 將甲磺酰氯(340μl，4.4mmol)逐滴加入到冰冷卻的制備33的醇(1.36g，4.0mmol)和三乙胺(616μl，4.4mmol)溶于二氯甲烷(20ml)所得到的溶液中。將該溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，再加入三乙胺(616μl，4.4mmol)并將該溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。TLC分析顯示仍存在原料，所以將該溶液在回流狀態(tài)下加熱并再攪拌3小時(shí)。使冷卻的混合物預(yù)吸附在硅膠上并通過(guò)硅膠柱色譜法純化，使用的洗脫梯度為乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇(100∶0∶0-96∶2∶2)，從而得到標(biāo)題化合物，650mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(幾何異構(gòu)體混合物)δ0.98(t，3H)，1.56(s，9H)，1.84(m，2H)，2.34(s，6H)，2.65(t，2H)，3.94(t，2H)，4.04(t，2H)，7.08(s，1H)，7.44(s，1H)，7.98(s，1H).LRMSm/z(TSP+)324.2[MH+]制備45(3S)-3-{[(EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 按照制備44中所述的方法由制備34的醇得到標(biāo)題化合物，為橙色油狀物，產(chǎn)率為34％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(mixture of geometric isomers)δ0.93(t，3H)，1.35-1.56(m，18H)，1.80(m，2H)，1.98(m，1H)，2.17(m，1H)，3.26-3.66(m，4H)，3.86(m，2H)，5.15(m，1H)，7.06，7.15(2×s，1H)，7.35，7.39(2×s，1H)，7.41(s，1H).LRMSm/z(ES+)422[MH+]制備46(2EZ)-4-甲基-2-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)亞甲基]-3-嗎啉酮 將三乙胺(3.32mol，23.8mmol)加入到制備24的醇(5.47g，21.6mmol)溶于二氯甲烷(80mol)所得到的溶液中并用冰冷卻該溶液。在5分鐘內(nèi)加入甲磺酰氯(1.84ml，23.8mmol)溶于二氯甲烷(3ml)所得到的溶液并將該溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。在減壓條件下蒸發(fā)該混合物，將殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，加入三乙胺(3.32ml，23.8mmol)并將該溶液在回流狀態(tài)下攪拌20分鐘。在減壓條件下濃縮冷卻的溶液并將殘余物溶于甲醇(100ml)，然后使其預(yù)吸附在硅膠上并通過(guò)硅膠柱色譜法純化，使用的洗脫梯度為乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(100∶0∶0-95∶5∶0.5)，從而得到標(biāo)題化合物，2.5g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(幾何異構(gòu)體混合物)δ0.98(t，3H)，1.82(m，2H)，3.14(s，3H)，3.59(t，2H)，3.90(t，2H)，4.26(t，2H)，7.00(s，1H)，7.35(s，1H)，7.45(s，1H).LRMSm/z(TSP+)236.2[MH+]制備47(-)-(2S)-4-(4-甲氧基芐基)-2-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-嗎啉酮 使制備35的烯(8.3g，24.3mmol)和10％Pd/C(Degussa_101)(800mg)在乙醇(240ml)中的混合物在100psi(690kPa)和50℃下氫化18小時(shí)，然后冷卻并通過(guò)Arbocel_過(guò)濾。在減壓條件下蒸發(fā)濾液而得到橙色油狀物。通過(guò)使用Chiralcel_OJ柱的柱色譜法純化該產(chǎn)物，將己烷∶異丙醇∶二乙胺(70∶30∶0.5)用作洗脫劑，從而得到對(duì)映異構(gòu)體1，1.65g；隨后得到對(duì)映異構(gòu)體2，為標(biāo)題化合物，1.54g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.92(t，3H)，1.78(m，2H)，3.07(m，2H)，3.38(m，2H)，3.74(m，1H)，3.79(m，5H)，3.98(m，1H)，4.52(m，3H)，6.72(s，1H)，6.82(d，2H)，7.18(d，2H)，7.38(s，1H).LRMSm/z(ES+)344[MH+].[α]D＝-66.10，(c＝0.368，甲醇)制備48(2RS)-2-[(1-丁基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮
使制備41的烯(2.5g，6.96mmol)和10％Pd/C(Degussa_101)(250mg)在乙醇(100ml)中的混合物在50℃和60psi(410kPa)下氫化18小時(shí)。通過(guò)Arbocel_過(guò)濾冷卻的混合物并在減壓條件下蒸發(fā)濾液而得到標(biāo)題化合物，為油狀物，2.44g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，3H)，1.32(m，2H)，1.73(m，2H)，3.04(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.73(m，1H)，3.78(s，3H)，3.82(t，2H)，3.98(m，1H)，4.45-4.60(m，3H)，6.74(s，1H)，6.82(d，2H)，7.18(d，2H)，7.38(s，1H).LRMSm/z(TSP+)358.2[MH+]制備49-50按照與制備48中所述類似的方法由適宜的烯(制備42和43)制備下列通式的化合物 1＝通過(guò)使用硅膠柱色譜法純化，使用的洗脫梯度為乙酸乙酯∶甲醇(100∶0-90∶10)制備51(2RS)-4-甲基-2-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-嗎啉酮 使制備46的烯(2.5g，1.06mmol)和10％Pd/C(Degussa_101)(250mg)于乙醇(50ml)中的混合物在50℃和60psi(410kPa)下氫化18小時(shí)。通過(guò)Arbocel_過(guò)濾冷卻的混合物并在減壓條件下蒸發(fā)濾液。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物，使用的洗脫梯度為乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0∶0-96.5∶1.75∶1.75)，從而得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，2.08g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，3H)，1.80(m，2H)，3.00(m，4H)，3.18(m，1H)，3.37(m，1H)，3.57(m，1H)，3.82(m，3H)，4.03(m，1H)，4.46(dd，1H)，6.78(s，1H)，7.39(s，1H).LRMSm/z(ES+)238[MH+]制備52(2RS)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮 使制備36的被保護(hù)的咪唑(25g，46mmol)和Pd/C Degussa_101催化劑(2.5g)于乙醇(500ml)中的混合物在50℃和60psi(410kPa)下氫化18小時(shí)。TLC分析顯示仍然存在原料，所以通過(guò)Arbocel_過(guò)濾混合物并將濾液在乙醇(500ml)中用新催化劑(2.5g)在50℃和60PSi(410KPa)下再氫化18小時(shí)。混合物通過(guò)Arbocel_過(guò)濾并在減壓條件下蒸發(fā)濾液。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物，使用的洗脫梯度為二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2-95∶5∶0.5)，從而得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，9g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.01(m，1H)，3.18(m，2H)，3.38(m，1H)，3.70(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.97(dd，1H)，4.32(m，1H)，4.50(dd，2H)，6.81(d，2H)，6.86(s，1H)，7.02(d，2H)，7.46(s，1H).LRMSm/z(ES+)302[MH+]制備53(-)-(2S)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮和制備54(+)-(2R)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮通過(guò)使用Chiralpak_OD柱和己烷∶異丙醇(80∶20)作為洗脫劑的HPLC進(jìn)一步純化制備52的外消旋化合物而得到制備53的標(biāo)題化合物，＞99％ee。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.01(m，1H)，3.18(m，2H)，3.38(m，1H)，3.70(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.97(dd，1H)，4.32(m，1H)，4.50(dd，2H)，6.81(d，2H)，6.86(s，1H)，7.02(d，2H)，7.46(s，1H).LRMSm/z(ES+)324[MNa+].[α]D＝-529.3(c＝0.05，甲醇)進(jìn)一步洗脫得到制備54的標(biāo)題化合物，＞99％ee。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.01(m，1H)，3.18(m，2H)，3.38(m，1H)，3.66-3.79(m，4H)，3.97(dd，1H)，4.32(t，1H)，4.50(dd，2H)，6.81(d，2H)，6.86(s，1H)，7.02(d，2H)，7.46(s，1H).LRMSm/z(ES+)324[MNa+]制備55a(2S，6R)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-嗎啉酮和制備55b(2R，6R)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-嗎啉酮 使制備154的烯(41 g，131mmol)和10％鈀/碳(Degussa_101型)(8g)于乙醇(500ml)中的混合物在50psi(345kPa)和60℃下氫化24小時(shí)。通過(guò)Arbocel_過(guò)濾該混合物，在減壓條件下蒸發(fā)濾液并將殘余物與二氯甲烷共沸。通過(guò)使用Biotage柱的柱色譜法純化產(chǎn)物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97.5∶2.5∶0.1-90∶10∶1)的溶劑梯度洗脫。通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.25)的硅膠柱色譜法再純化從上部洗脫下的主要產(chǎn)物而得到制備55a的標(biāo)題化合物。為白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，3H)，2.97-3.22(m，4H)，3.78(s，3H)，3.84(m，1H)，4.32(t，1H)，4.40(d，1H)，4.50(d，1H)，6.80(d，2H)，6.86(s，1H)，7.00(d，2H)，7.46(s，1H).LRMSm/z(ES-)314[M-H]-通過(guò)使用乙醚∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)作為洗脫劑的硅膠柱色譜法進(jìn)一步純化下部洗脫下的次要產(chǎn)物并使該產(chǎn)物與二氯甲烷共沸而得到標(biāo)制備55b的題化合物，為白色泡沫，220mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，3H)，2.97-3.22(m，4H)，3.78(s，3H)，3.84(m，1H)，4.32(t，1H)，4.40(d，1H)，4.50(d，1H)，6.80(d，2H)，6.86(s，1H)，7.00(d，2H)，7.46(s，1H).
制備56(2R，6S)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-嗎啉酮 按照制備52中所述的方法由制備38的被保護(hù)的烯得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為20％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，3H)，2.99(m，2H)，3.17(m，2H)，3.78(s，3H)，3.83(m，1H)，4.30(m，1H)，4.44(dd，2H)，6.80(d，2H)，6.85(s，1H)，7.00(d，2H)，7.45(s，1H).LRMSm/z(ES+)316[MH]+制備57(2S，5S)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-3-嗎啉酮
按照與制備52中所述類似的方法由制備39的被保護(hù)的烯得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為47％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(～3∶1所述的C-2立體異構(gòu)體混合物)δ1.15(d，3H)，3.22(m，3H)，3.48，3.70-4.00(2×m，6H)，4.38(m，1H)，5.18-5.37(m，1H)，6.83(d，2H)，6.98(m，1H)，7.18(d，2H)，7.62(s，1H).LRMSm/z(ES-)314[M-H-]制備58(2R，5R)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-3-嗎啉酮 按照與制備52中所述類似的方法由制備40的被保護(hù)的咪唑得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為67％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(～3∶1所述的C-2立體異構(gòu)體混合物)δ1.16(d，3H)，3.22(m，3H)，3.46，3.70-3.98(2×m，6H)，4.35，4.39(2×m，1H)，5.20，5.30(2×d，1H)，6.82，6.94(2×m，3H)，7.18(d，2H)，7.53(2×s，1H).LRMSm/z(ES-)314[M-H-]制備59(2RS)-({1-[2-(4-溴苯基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮 將氫化鈉(836mg，60％礦物油的分散液，20.9mmol)逐步加入到冰冷卻的制備52的咪唑(5g，19.9mol)溶于四氫呋喃(100ml)所得到的溶液中并將該溶液攪拌15分鐘。然后加入甲磺酸4-溴苯乙基酯(Bioorg.Med.Chem.1996；4(5)；645)(6.1g，21.9mmol)并將該混合物在室溫下攪拌3天。用水(50mol)使該反應(yīng)體停止并用乙酸乙酯(2×100ml)提取該混合物。干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，使用的洗脫梯度為二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-95∶5∶0.5)，從而得到標(biāo)題化合物，4.4g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.97(t，2H)，3.04(m，2H)，3.36(m，2H)，3.70(m，1H)，3.78(s，3H)，3.97(m，1H)，4.03(t，2H)，4.45(m，1H)，4.54(dd，2H)，6.62(s，1H)，6.82(d，2H)，6.90(d，2H)，7.18(d，2H)，7.20(s，1H)，7.39(d，2H).
制備60(-)-(2S)-2-{[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮 將制備53的化合物(400mg，1.32mmol)、碳酸銫(472mg，1.45mmol)和2-環(huán)己基乙基溴(227μl，1.45mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物在80℃下攪拌18小時(shí)。使冷卻的混合物分配在乙酸乙酯(250ml)與水(100ml)中并分離各層。用水洗滌有機(jī)相(3×100ml)、干燥(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，首先使用的洗脫梯度為二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0-95∶5∶0.5)，然后使用的洗脫梯度為乙酸乙酯∶二乙胺(100∶0-95∶5)，從而得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色膠狀物，191mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.90(m，2H)，1.04-1.24(m，4H)，1.60(m，7H)，3.02(m，2H)，3.26-3.40(m，2H)，3.70(m，1H)，3.78(s，3H)，3.81(t，2H)，3.97(m，1H)，4.42-4.58(m，3H)，6.68(s，1H)，6.80(d，2H)，7.14(d，2H)，7.35(s，1H).LRMSm/z(ES+)412[MH+].[α]D＝-50.37，(在甲醇C＝0.112)制備61(2R，6S)-2-[{1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基}甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-嗎啉酮
將制備56的化合物(200mg，0.635mmol)、碳酸銫(248mg，0.762mol)和2-環(huán)己基乙基溴(109μl，0.70mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物在70℃下攪拌18小時(shí)。使冷卻的混合物分配在乙酸乙酯(10ml)與水(10ml)中并分離各層。用水(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌有機(jī)相、干燥(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，使用的洗脫梯度為二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-98∶2∶0.2)，從而得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色膠狀物，120mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.90(m，2H)，1.18(m，7H)，1.62(m，7H)，2.94-3.08(m，3H)，3.32(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.80(m，3H)，4.43(m，3H)，6.66(s，1H)，6.80(d，2H)，7.14(d，2H)，7.32(s，1H).LRMSm/z(ES+)426[MH+]制備62(2S，6R)-2-[{1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基}甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-嗎啉酮 按照制備61中所述的方法由制備55的咪唑和2-環(huán)己基乙基溴得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，產(chǎn)率為38％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.90(m，2H)，1.17(m，7H)，1.61(m，7H)，2.94-3.08(m，3H)，3.32(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.81(m，3H)，4.43(m，3H)，6.66(s，1H)，6.80(d，2H)，7.12(d，2H)，7.32(s，1H).LRMSm/z(ES+)448[MNa+]制備63(2S，5S)-2-[{1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基}甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-3-嗎啉酮
按照與制備61中所述類似的方法由制備57的咪唑得到標(biāo)題化合物，但將乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(98∶1∶1)用作柱洗脫劑，產(chǎn)率為21％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(C-2非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ0.98(m，2H)，1.20(m，7H)，1.68(m，7H)，3.05-3.98(m，11H)，4.50(m，1H)5.22-5.40(m，1H)，6.76，6.84(s和m，3H)，7.14，7.20(2×d，2H)，7.39(m，1H).LRMSm/z(ES+)426[MH+]制備64(2R，5R)-2-{[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-3-嗎啉酮 按照與制備61中所述類似的方法由制備58的咪唑得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為40％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(C-2非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ0.90(m，2H)，1.18(m，7H)，1.63(m，7H)，3.01-3.33(m，3H)，3.61-3.90(m，8H)，4.42(m，1H)，5.22(m，1H)，6.72(s，1H)，6.80(d，2H)，7.16(d，2H)，7.35(s，1H).LRMSm/z(ES+)426[MH+]制備65(2S，6R)-2-{[1-(3-環(huán)己基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-嗎啉酮
將制備21的溴化物(420mg，1.8mmol)、咪制備的55咪唑(470mg，1.5mmol)和碳酸銫(586mg，1.8mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在70℃下攪拌18小時(shí)。在減壓條件下濃縮冷卻的混合物并使其分配在乙酸乙酯(20mol)與水(20mol)中且分離各層。用乙酸乙酯(3×15ml)提取水相并用鹽水(15ml)洗滌合并的有機(jī)溶液、干燥(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)使用Biotage_硅膠柱和甲苯∶二乙胺(99∶1-85∶15)作為洗脫劑的柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物，60mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.82(s，6H)，0.90-1.10(m，8H)，1.63(m，3H)，1.78(m，5H)，2.94-3.06(m，3H)，3.30(dd，1H)，3.79(m，6H)，4.40-4.55(m，3H)，6.68(s，1H)，6.80(d，2H)，7.10(d，2H)，7.32(s，1H).LRMSm/z(ES+)468[MH+]制備66(2S，6R)-2-({1-[2-(4，4-二甲基環(huán)己基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-嗎啉酮 按照與制備65中所述類似的方法由制備22的溴化物和制備55的咪唑得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為10％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.84(2×s，6H)，1.16(m，8H)，1.37(m，2H)，1.50(m，2H)，1.63(m，2H)，2.97-3.10(m，3H)，3.35(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.85(m，3H)，4.48(m，3H)，6.70(s，1H)，6.82(d，2H)，7.16(d，2H)，7.35(s，1H).LRMSm/z(ES+)454[MH+]制備67(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-溴-2-丙烯基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮
將氫化鈉(133mg，60％礦物油的分散液，3.32mmol)加入到冰冷卻的制備52的嗎啉酮(1g，3.32mmol)溶于四氫呋喃(10ml)所得到的溶液中。在5分鐘內(nèi)逐滴加入1，3-二溴-1-丙烯(順式與反式的混合物)(332 3.32mmol)，然后將該混合物加熱至室溫并攪拌2小時(shí)。使該混合物分配在水(50ml)與乙酸乙酯(50ml)中并分離各層。用乙酸乙酯(10ml)提取水層并干燥合并的有機(jī)溶液(Na2SO4)并在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2)作為洗脫劑的硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，1.1g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(幾何異構(gòu)體混合物)δ3.02(m，2H)，3.26-3.40(m，2H)，3.68(m，1H)，3.78(s，3H)，3.96(m，1H)，4.40(d，1H)，4.42-4.55(m，3H)，4.60(m，1H)，6.22(m，1H)，6.70(2×s，1H)，6.80(m，3H)，7.15(m，2H)，7.38(2×s，1H).LRMSm/z(ES+)420，422[MH+]制備68(2RS)-4-(4-甲氧基芐基)-2-[(1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-嗎啉酮 將4_分子篩、乙酸銅(II)(452mg，2.49mmol)和苯硼酸(405mg，3.32mmol)加入到制備52的咪唑(500mg，1.66mmol)和吡啶(269μl，3.32mmol)溶于二氯甲烷(20ml)所得到的溶液中并將該溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。然后使壓縮空氣通過(guò)該溶液鼓泡10小時(shí)。通過(guò)使用″指形冷凍器″保留溶劑。然后將該溶液在氮?dú)猸h(huán)境中再攪拌18小時(shí)。加入乙二胺四乙酸(800mg)溶于飽和碳酸氫鈉溶液(35ml)所得到的溶液中并將該混合物攪拌20分鐘，然后用二氯甲烷(70ml)提取。用二氯甲烷(20ml)進(jìn)一步提取水相并用水(10ml)洗滌合并的有機(jī)溶液、干燥(MgSO4)并在減壓條件下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余的黑色固體，使用的洗脫梯度為二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2-97∶3∶0.3)，從而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物，175mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.02(m，1H)，3.18(m，1H)，3.38(m，2H)，3.70-3.79(m，4H)，3.99(m，1H)，4.42(d，1H)，4.50(m，1H)，4.60(d，1H)，6.77(m，2H)，7.10(m，3H)，7.32(m，3H)，7.41(m，2H)，7.78(bs，1H).LRMSm/z(ES+)400[MNa+]制備69(2RS)-2-{[1-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮 按照制備68中所述的方法由制備52的咪唑和2-甲基苯硼酸制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為16％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.15(s，3H)，3.02(m，1H)，3.18(m，1H)，3.38(m，2H)，3.77(m，4H)，3.98(m，1H)，4.54(m，3H)，6.78(d，2H)，6.85(bs，1H)，7.15(m，3H)，7.21(s，1H)，7.25(m，2H)，7.45(bs，1H).LRMSm/z(TSP+)470.2[MH+]制備70(2RS)-2-{[1-(3-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮 將4_分子篩(50mg)、乙酸銅(II)(174mg，0.96mmol)和3-苯氧基苯基硼酸(J.Chem.Soc.1970；488)(350mg，1.6mmol)加入到制備52的咪唑(240mg，0.8mmol)和吡啶(130μl，1.6mmol)溶于二氯甲烷(2ml)所得到的溶液中。使壓縮空氣通過(guò)該溶液鼓泡7小時(shí)，使用水浴維持在20-25℃并通過(guò)使用″指形冷凍器″保留溶劑。然后將該溶液在氮?dú)猸h(huán)境中再攪拌18小時(shí)。使該混合物分配在二氯甲烷(80ml)與乙二胺四乙酸四鈉鹽(1g)溶于飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)所得到的溶液中且分離各相。干燥有機(jī)層(MgSO4)并在減壓條件下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物，使用的洗脫梯度為乙酸乙酯∶二乙胺(100∶0-95∶5)。通過(guò)使用Biotage_硅膠柱和甲苯∶二乙胺(100∶0-88∶12)的洗脫梯度的柱色譜法進(jìn)一步純化產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色膠狀物，120mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.01(m，1H)，3.15(dd，1H)，3.38(m，2H)，3.72(m，4H)，3.97(m，1H)，4.45(d，1H)，4.50(m，1H)，4.58(d，1H)，6.77(d，2H)，6.90(m，1H)，6.97(m，1H)，7.00-7.18(m，7H)，7.37(m，3H)，7.75(s，1H).LRMS m/z(TSP+)470.2[MH+]制備71-73按照與制備70中所述類似的方法由制備52的嗎啉酮和適宜的硼酸制備下列通式的化合物
制備74-76按照與制備70中所述類似的方法由制備53的嗎啉酮和適宜的硼酸制備下列通式的化合物
制備77-80按照與制備70中所述類似的方法由制備55的嗎啉酮和適宜的硼酸制備下列通式的化合物
1＝使用3-苯氧基苯基硼酸(J.Chem.Soc.1970；488)制備81(2S，6R)-2-{[1-(4-環(huán)己基苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-嗎啉酮 在室溫下攪拌乙酸銅(II)(398mg，2.2mmol)、4-環(huán)己基苯硼酸(980mg，4.8mmol)、制備55的咪唑(790mg，2.4mmol)和吡啶(390μl，4.8mmol)于二氯甲烷(20ml)中的混合物，同時(shí)使壓縮空氣通過(guò)該溶液鼓泡8小時(shí)且通過(guò)使用″指形凍凝器″保留溶劑。然后在氮?dú)猸h(huán)境中將該溶液再攪拌18小時(shí)。使該混合物分配在二氯甲烷(200ml)與含有乙二胺四乙酸四鈉鹽(1g)和碳酸氫鈉溶液(35ml)的水(200ml)中并分離各層。干燥有機(jī)相(MgSO4)并在減壓條件下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物，使用的洗脫梯度為乙酸乙酯∶二乙胺(100∶0-95∶5)。通過(guò)使用Biotage_硅膠柱和甲苯∶二乙胺(95∶5-92∶8)的洗脫梯度的柱色譜法純化殘余物而得到標(biāo)題化合物，140mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.15-1.47(m，9H)，1.72-1.94(m，4H)，2.55(m，1H)，2.99(dd，1H)，3.03-3.20(m，2H)，3.39(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.90(m，1H)，4.42(d，1H)，4.56(m，2H)，6.78(d，2H)，7.02-7.19(m，5H)，7.20(m，2H)，7.74(s，1H).LRMSm/z(ES+)474[MH+]制備824-(環(huán)己氧基)苯基硼酸 將4-(環(huán)己基氧基)苯基溴(J.Am.Chem.Soc.1978；3559)溶于四氫呋喃(40ml)所得到的溶液冷卻至-78℃。逐滴加入正丁基鋰(13.47ml，1.45M的己烷溶液，19.5mmol)并將該混合物攪拌30分鐘。在10分鐘內(nèi)逐滴加入硼酸三異丙酯(5.01ml，26.6mmol)并將該混合物在攪拌的同時(shí)緩慢加熱至室溫，然后傾入氫氧化鈉溶液(0.25M，300ml)中。將該混合物攪拌15分鐘，然后用乙醚(2×150ml)提取。用濃鹽酸將水層酸化至pH1并用二氯甲烷(2×150ml)提取。干燥這些合并的有機(jī)提取物(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)而得到標(biāo)題化合物，為白色固體，3.1g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.88-1.62(m，7H)，1.80(m，2H)，2.00(m，2H)，4.39(m，1H)，6.98(d，2H)，8.17(d，2H).
制備83(2S，6R)-2-{[ 1-(4-環(huán)己基氧基)苯基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-嗎啉酮
按照與制備81中所述類似的方法由制備55的咪唑和制備82的硼酸得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為41％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，3H)，1.38(m，3H)，1.57(m，3H)，1.80(m，2H)，1.99(m，2H)，2.99(dd，1H)，3.04-3.20(m，2H)，3.39(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.88(m，1H)，4.22(m，1H)，4.42(d，1H)，4.56(m，1H)，4.60(d，1H)，6.79(d，2H)，6.96(d，2H)，7.02(s，1H)，7.1 0-7.28(m，4H)，7.65(s，1H).LRMSm/z(ES+)490[MH+]制備84(2RS)-2-{[1-(4′-氯[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮 將制備73的溴化物(200mg，0.44mmol)、4-氯苯基硼酸(207mg，1.32mol)、氯化鋰(56mg，1.32mol)、碳酸銫(433mg，1.32mmol)和四(三苯膦)合鈀(0)(51mg，0.044mmol)于水(2ml)和四氫呋喃(5ml)中的混合物在75℃下攪拌18小時(shí)。使冷卻的混合物分配在二氯甲烷與含有6％v/v0.88氨的2M碳酸鈉中。分離有機(jī)相、干燥(MgSO4)并在減壓條件下濃縮。通過(guò)使用甲苯∶二乙胺(95∶5-93∶7)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化殘余物而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物，150mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.05(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.42(m，2H)，3.72(s，3H)，3.78(m，1H)，4.00(m，1H)，4.48(d，1H)，4.58(dd，1H)，4.62(d，1H)，6.78(d，2H)，7.14(d，2H)，7.20(s，1H)，7.35-7.59(m，8H)，7.82(s，1H).
制備85(2S，6R)-2-{[1-(3′-氯[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-嗎啉酮 按照與制備84中所述類似的方法由制備77的溴化物和3-氯苯硼酸得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為63％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(d，3H)，3.00(dd，1H)，3.07-3.21(m，2H)，3.41(dd，1H)，3.72(s，3H)，3.90(m，1H)，4.44(d，1H)，4.58(m，2H)，6.78(d，2H)，7.13(d，2H)，7.20-7.58(m，9H)，7.82(s，1H).LRMSm/z(ES+)502，504[MH+]制備86(2RS)-2-{[1-(3′，4′-二氯[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲氧基芐基)-3-嗎啉酮 將制備73的溴化物(200mg，0.44mmol)、3，4-二氯-苯硼酸(102mg，0.53mmol)、氯化鋰(56mg，1.32mmol)、碳酸銫(433mg，1.32mmol)和四(三苯膦)合鈀(0)(26mg，0.022mmol)于水(2ml)和四氫呋喃(5ml)中的混合物在75℃下攪拌2.5小時(shí)。TLC分析顯示仍存在原料，所以再加入3，4-二氯苯硼酸(204mg，1.06mmol)和四(三苯膦)合鈀(0)(26mg，0.022mol)并將該混合物在回流狀態(tài)下再加熱18小時(shí)。使冷卻的混合物分配在二氯甲烷與含有6％v/v0.88氨的2M碳酸鈉中。分離有機(jī)相、干燥(MgSO4)并在減壓條件下濃縮。通過(guò)使用甲苯∶二乙胺(95∶5-93∶7)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化殘余物而得到標(biāo)題化合物，為結(jié)晶固體，165mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.06(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.41(m，2H)，3.75(m，4H)，4.00(m，1H)，4.48(d，1H)，4.58(m，1H)，4.62(d，1H)，6.58(2×s，2H)，7.18(m，3H)，7.40(m，2H)，7.52(m，4H)，7.65(s，1H)，7.82(s，1H).LRMSm/z(ES+)522，524[MH+]制備87(2S，6R)-2-{[1-(3′，4′-二氯[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-嗎啉酮 將制備77的溴化物(200mg，0.425mmol)、3，4-二氯-苯硼酸(243mg，1.27mmol)、氯化鋰(54mg，1.27mmol)、碳酸銫(416mg，1.32mmol)和四(三苯膦)合鈀(0)(23mg，0.02mmol)于水(2ml)和四氫呋喃(5ml)中的混合物在75℃下攪拌3小時(shí)。使冷卻的混合物分配在乙酸乙酯(100ml)與水(50ml)中。分離有機(jī)相、干燥(MgSO4)并在減壓條件下濃縮。通過(guò)使用戊烷∶乙酸乙酯∶甲醇(50∶50∶0-0∶100∶0 to 0∶95∶5)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化殘余物而得到白色泡沫。將其通過(guò)使用Biotage_硅膠柱和乙酸乙酯∶甲醇(100∶0-93∶7)的洗脫梯度的柱色譜法進(jìn)一步純化而得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，140mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(d，3H)，3.00-3.21(m，3H)，3.40(m，1H)，3.75(s，3H)，3.90(m，1H)，4.42(m，1H)，4.59(m，2H)，6.78(d，2H)，7.13(d，2H)，7.19(s，1H)，7.38(m，1H)，7.40(m，1H)，7.50(m，4H)，7.65(s，1H)，7.81(s，1H).LRMSm/z(ES+)536，538[MH+]制備88(2S)-2-[1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-嗎啉酮
將硝酸高鈰(IV)銨(ammonium cerium nitrate)(4.55g，8.30mmol)加入到制備47的化合物(1.43g，4.15mmol)溶于乙腈(9ml)和水(9ml)所得到的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在減壓條件下濃縮并將殘余物溶于甲醇。通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5-90∶10∶1)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化該溶液而得到橙色油狀物。將其通過(guò)使用Dowex_50WX8-200離子交換樹脂的柱色譜法進(jìn)一步純化，使用的洗脫梯度為水∶0.88氨(100∶0-98∶2)，從而得到標(biāo)題化合物，522mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.88(t，3H)，1.75(m，2H)，3.00(dd，1H)，3.23(m，2H)，3.50(m，1H)，3.74(m，1H)，3.79(t，2H)，4.00(m，1H)，4.43(dd，1H)，5.94(bs，1H)，6.73(s，1H)，7.36(s，1H).LRMSm/z(ES+)224[MH+]制備89(2RS)-2-[1-丁基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-嗎啉酮 將硝酸高鈰(IV)銨(5.7g，10.4mmol)加入到制備48的化合物(1.87g，5.2mmol)溶于乙腈(50ml)和水(50ml)所得到的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑并使用Dowex_50WX8-200離子交換柱和5％0.88氨作為洗脫劑純化殘余物。通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0-90∶10∶1)的洗脫梯度的柱色譜法進(jìn)一步純化該產(chǎn)物，從而得到標(biāo)題化合物，300mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.96(t，3H)， 1.34(m，2H)，1.75(m，2H)，3.02(dd，1H)，3.28(m，2H)，3.56(m，1H)，3.78(m，1H)，3.82(t，2H)，4.02(m，1H)，4.48(dd，1H)，5.98(bs，1H)，6.77(s，1H)，7.38(s，1H).LRMSm/z(ES+)238[MH+]
制備90(2RS)-2-{[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-嗎啉酮 將硝酸高鈰(IV)銨(1.1g，2.0mmol)加入到制備49的化合物(411mg，1.0mmol)溶于乙腈(5ml)和水(5ml)所得到的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在減壓條件下濃縮。使殘余物預(yù)吸附在硅膠上并通過(guò)使用并使用乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0∶0-75∶0∶25∶0-0∶90∶10∶1)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化。通過(guò)反相聚苯乙烯凝膠柱色譜法進(jìn)一步純化產(chǎn)物，使用的洗脫梯度為水∶甲醇(100∶0-0∶100)，從而得到標(biāo)題化合物，522mg。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ1.01(m，2H)，1.24(m，4H)，1.76(m，7H)，3.22(m，3H)，3.40(m，1H)，3.80(m，1H)，4.02(m，1H)，4.22(m，2H)，4.38(m，1H)，7.43(s，1H)，8.85(s，1H).LRMSm/z(TSP+)292.2[MH+]制備91(2R，6S)-2-{[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-6-甲基-3-嗎啉酮 將硝酸高鈰(IV)銨(387mg，0.758mmol)加入到制備61的化合物(120mg，0.283mmol)溶于乙腈(8ml)和水(5ml)所得到的溶液中并將該混合物在40℃下攪拌18小時(shí)，然后在減壓條件下濃縮。使殘余物預(yù)吸附在硅膠上并通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2-95∶5∶0.5)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化，從而得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，66mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.92(m，2H)，1.18(m，7H)，1.62(m，7H)，2.98(dd，1H)，3.18(m，2H)，3.23(dd，1H)，3.83(m，3H)，4.41(m，1H)，6.19(bs，1H)，6.70(s，1H)，7.30(s，1H).LRMSm/z(ES+)328[MNa+]
制備92(2S，6R)-2-{[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-6-甲基-3-嗎啉酮 按照制備91中所述的方法由制備62的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，產(chǎn)率為63％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.92(m，2H)，1.18(m，7H)，1.62(m，7H)，2.98(dd，1H)，3.19(m，2H)，3.23(dd，1H)，3.83(m，3H)，4.41(m，1H)，6.03(bs，1H)，6.70(s，1H)，7.34(s，1H).LRMSm/z(ES+)328[MNa+]制備93(2S，6R)-2-({1-[2-(4，4-二甲基環(huán)己基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-6-甲基-3-嗎啉酮 按照與制備91中所述類似的方法由制備66的被保護(hù)的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物，但將乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(99∶0.5∶0.5-95∶2.5∶2.5)用作柱洗脫劑，產(chǎn)率為53％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.82(2×s，6H)，1.10(d，3H)，1.18-1.38(m，8H)，1.48(m，1H)，1.63(m，2H)，2.98(m，1H)，3.19(m，2H)，3.23(dd，1H)，3.84(m，3H)，4.41(m，1H)，6.97(bs，1H)，7.21(s，1H)，7.34(s，1H).LRMSm/z(ES+)334[MH+]制備94(2S，6R)-2-{1-(3-環(huán)己基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-6-甲基-3-嗎啉酮
按照與制備91中所述類似的方法由制備65的被保護(hù)的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物，但將二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-93∶7∶0.7)用作柱洗脫劑，產(chǎn)率為52％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ0.86(s，6H)，1.00(m，2H)，1.03-1.28(m，7H)，1.70(m，7H)，2.90(m，1H)，3.03(m，1H)，3.18(m，2H)，3.82(m，1H)，3.95(m，2H)，4.36(m，1H)，5.42(s，1H)，6.86(s，1H)，7.50(s，1H).LRMSm/z(ES+)348[MH+]制備95(2S，5S)-2-{[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-甲基-3-嗎啉酮 將制備63的被保護(hù)的嗎啉酮(170mg，0.4mmol)和硝酸高鈰(IV)銨(550mg，1.0mmol)于水(1ml)和乙腈(1ml)中的混合物在40℃下攪拌18小時(shí)，然后在減壓條件下濃縮。通過(guò)使用Biotage_硅膠柱和乙酸乙酯∶二乙胺(95∶5-80∶20)的洗脫梯度的柱色譜法純化殘余物而得到標(biāo)題化合物，18mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(m，2H)，1.20(m，7H)，1.66(m，7H)，3.06(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.65(dd，1H)，3.83(m，3H)，4.43(dd，1H)，6.15(bs，1H)，6.78(s，1H)，7.38(s，1H).
制備96(2R，5R)-2-{[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-甲基-3-嗎啉酮
按照制備95中所述的方法由制備64的被保護(hù)的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物，34％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.78-0.98(m，2H)，1.03-1.22(m，7H)，1.62(m，7H)，3.02(m，1H)，3.18(dd，1H)，3.55(m，1H)，3.61(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.82(t，2H)，4.38(m，1H)，6.24(bs，1H)，6.73(s，1H)，7.37(s，1H).
制備97(2RS)-2-{[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-嗎啉酮 將硝酸高鈰(IV)銨(883mg，1.6mmol)加入到制備50的化合物(326mg，0.81mmol)溶于乙腈(2.4ml)和水(2.4ml)所得到的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌5天，然后在減壓條件下濃縮。將殘余物溶于甲醇并使其預(yù)吸附在硅膠上，然后通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0-90∶10∶1)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化而得到標(biāo)題化合物，為橙色油狀物，97mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.02(m，3H)，3.26(m，2H)，3.52(m，1H)，3.77(m，1H)，4.00(m，1H)，4.10(t，2H)，4.43(dd，1H)，5.99(bs，1H)，6.70(s，1H)，7.05(d，2H)，7.24(m，4H).LRMSm/z(ES+)286[MH+]制備98(2RS)-2-({1-[2-(4-溴苯基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-3-嗎啉酮
將硝酸高鈰(IV)銨(1.35g，2.48mmol)溶于水(5ml)所得到的溶液加入到制備59的溴化物(600mg，1.24mmol)溶于乙腈(10ml)所得到的溶液中并將該混合物在40℃下攪拌18小時(shí)。TLC分析顯示仍存在原料，所以再加入硝酸高鈰(IV)銨(308mg，0.56mmol)并將該混合物在40℃下再攪拌2小時(shí)。在減壓條件下濃縮冷卻的混合物并通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2-95∶5∶0.5)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化殘余物而得到標(biāo)題化合物，250mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.98(t，2H)，3.03(m，1H)，3.25(m，2H)，3.52(m，1H)，3.77(m，1H)，4.00(m，1H)，4.05(t，2H)，4.42(m，1H)，5.99(bs，1H)，6.65(s，1H)，6.93(d，2H)，7.22(s，1H)，7.40(d，2H).
制備99-101按照與制備98類似的方法由相應(yīng)的被保護(hù)的嗎啉酮類制備下列通式的化合物
1＝乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0∶0-90∶5∶5)用作柱洗脫劑制備102(2RS)-2-{[1-(3-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-嗎啉酮 將硝酸高鈰(IV)銨(350mg，063mmol)溶于水(25ml)所得到的溶液加入到制備部分的被保護(hù)的嗎啉酮(120mg，0.256mmol)溶于乙腈(2ml)所得到的溶液中并將該混合物在40℃下攪拌18小時(shí)。TLC分析顯示仍存在原料，所以再加入硝酸高鈰(IV)銨(500mg，0.91mmol)并將該混合物在40℃下再攪拌8小時(shí)。
在減壓條件下蒸發(fā)該混合物并使殘余物分配在二氯甲烷(50ml)與乙二胺四乙酸(1g)溶于碳酸氫鈉溶液(50ml)所得到的溶液中。分離各相并干燥有機(jī)層(MgSO4)且在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)使用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0∶0-96∶2∶2)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物，25mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.05(dd，1H)，3.21-3.18(m，2H)，3.57(m，1H)，3.77(m，1H)，4.00(m，1H)，4.48(dd，1H)，6.15(bs，1H)，6.90(d，1H)，6.98(s，1H)，7.02(m，3H)，7.14(m，2H)，7.37(m，3H)，7.74(s，1H).LRMSm/z(TSP+)350.0[MH+]制備103(2RS)-2-{[1-(2-萘基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-嗎啉酮 按照與制備102所述類似的方法由制備72的被保護(hù)的嗎啉酮得到標(biāo)題化合物，但將二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0-90∶10∶1)用作柱洗脫劑，為黃色膠狀物，產(chǎn)率為56％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.15(dd，1H)，3.23(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.78(m，1H)，4.02(m，1H)，4.53(dd，1H)，6.01(bs，1H)，7.22(d，2H)，7.48(m，3H)，7.75-7.94(m，4H).LRMSm/z(ES+)308[MH+]制備104(-)-(2S)-2-{[1-苯基-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-嗎啉酮 將硝酸高鈰(IV)銨(1.43g，2.61mmol)加入到制備74的被保護(hù)的嗎啉酮(330mg，0.87mmol)溶于水(2ml)和乙腈(2ml)所得到的溶液中并將該混合物在40℃下攪拌4小時(shí)。TLC分析顯示仍存在原料，所以再加入硝酸高鈰(IV)銨(1.43g，2.61mmol)并將該混合物在40℃下再攪拌2小時(shí)。該混合物分配在二氯甲烷(200ml)與乙二胺四乙酸(1g)溶于碳酸氫鈉溶液(50ml)所得到的溶液中。分離各相并干燥有機(jī)層(MgSO4)且在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)使用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0∶0-96∶2∶2)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物。使該產(chǎn)物與甲苯和二氯甲烷共沸而得到標(biāo)題化合物，為油狀物，173mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.14(dd，1H)，3.28(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.80(m，1H)，4.05(m，1H)，4.56(dd，1H)，5.98(bs，1H)，7.17(s，1H)，7.37(m，3H)，7.45(m，2H)，7.79(s，1H).LRMSm/z(TSP+)258.1[MH+][α]D＝-70.59，(c＝0.104.甲醇)制備105(2S)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-嗎啉酮 將硝酸高鈰(IV)銨(297mg，0.55mmol)加入到制備75的被保護(hù)的嗎啉酮(94mg，0.22mmol)溶于水(2ml)和乙腈(2ml)所得到的溶液中并將該混合物在40℃下攪拌15小時(shí)。加入溶于飽和碳酸氫鈉溶液(5ml)的乙二胺四乙酸(0.5g)并用二氯甲烷(2×50ml)提取該混合物。干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)且在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)使用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(98∶1∶1-94∶3∶3)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物，為油狀物，22mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.37(s，9H)，3.12(dd，1H)，3.26(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.79(m，1H)，4.04(m，1H)，4.55(m，1H)，6.22(bs，1H)，7.10(s，1H)，7.25(d，2H)，7.42(d，2H)，7.77(s，1H).LRMSm/z(TSP+)314.1[MH+]制備106(-)-(2S)-(2S)-2-({1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-3-嗎啉酮
按照制備105中所述的方法由制備76的被保護(hù)的嗎啉酮制備標(biāo)題化合物，為固體，產(chǎn)率為81％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.18(dd，1H)，3.30(m，1H)，3.39(dd，1H)，3.60(m，1H)，3.80(m，1H)，4.06(m，1H)，4.55(m，1H)，5.88(bs，1H)，7.20(s，1H)，7.81(s，2H)，7.84(s，1H)，7.87(s，1H).LRMSm/z(TSP+)394.0[MH+].[α]D＝-40.35，(c＝0.116，甲醇)制備107(2RS)-2-{[1-(4′-綠[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-嗎啉酮 按照制備105中所述的方法由制備84的被保護(hù)的嗎啉酮制備標(biāo)題化合物，為固體，產(chǎn)率為91％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.10(dd，1H)，3.25(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.57(m，1H)，3.78(m，1H)，4.02(m，1H)，4.52(dd，1H)，5.96(bs，1H)，7.17(s，1H)，7.37(m，3H)，7.42(m，1H)，7.50(m，3H)，7.57(s，1H)，7.80(s，1H).LRMSm/z(ES-)366(M-H-)制備108(2RS)-2-{[1-(3′，4′-二氯[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-嗎啉酮
按照制備105中所述的方法由制備86的被保護(hù)的嗎啉酮制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為49％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.10(dd，1H)，3.25(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.57(m，1H)，3.78(m，1H)，4.02(m，1H)，4.52(dd，1H)，5.86(bs，1H)，7.18(s，1H)，7.37(m，2H)，7.50(m，4H)，7.62(s，1H)，7.80(s，1H).LRMSm/z(ES+)402，404(MH+)制備109-114按照與制備105所述類似的步驟由合適的被保護(hù)的嗎啉酮類制備下列一般結(jié)構(gòu)的化合物

1＝乙腈∶水(3∶1，體積)用作反應(yīng)溶劑2＝乙腈∶水(2∶1，體積)用作反應(yīng)溶劑制備115(2S，6R)-2-{[1-(3′，4′-二氯[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-6-甲基-3-嗎啉酮 按照制備105中所述的方法由制備87的被保護(hù)的嗎啉酮制備標(biāo)題化合物，為白色泡沫，產(chǎn)率為63％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.24(d，3H)，3.14(dd，1H)，3.23(m，2H)，3.40(dd，1H)，3.97(m，1H)，4.56(dd，1H)，5.80(bs，1H)，7.10(s，1H)，7.40(m，2H)，7.55(m，4H)，7.68(s，1H)，7.81(s，1H).LRMSm/z(TSP+)416.1，420.1[MH+]制備116(2S)-2-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-嗎啉酮
將制備53的被保護(hù)的嗎啉酮(500mg，1.66mol)和硝酸高鈰(IV)銨(2.5g，4.5mmol)于水(6ml)和乙腈(6ml)中的混合物在40℃下攪拌18小時(shí)。加入碳酸鉀(1.5g)并將該混合物攪拌10分鐘，然后使其吸附在硅膠上。通過(guò)使用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(96∶2∶2-80∶10∶10)的硅膠柱色譜法分離產(chǎn)物并進(jìn)一步通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10-85∶15)的硅膠柱色譜法純化而得到標(biāo)題化合物，240mg。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ3.02-3.42(m，4H)，3.78(m，1H0，4.00(m，1H)，4.38(m，1H)，6.75(s，1H)，7.78(s，1H).HRMSm/z(ES+)182.0924[MH+]制備117(-)-(2S，6R)-2-(1H-咪唑-4-基甲基)-6-甲基-3-嗎啉酮 將制備55的被保護(hù)的嗎啉酮(1g，3.2mmol)和硝酸高鈰(IV)銨(5.2g，9.6mmol)于水(20ml)和乙腈(30ml)中的混合物在40℃下攪拌18小時(shí)。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑。將殘余物懸浮于二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(按體積計(jì)99∶1∶0.1)的混合物中并通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化兩次。使所得油狀物與乙醚共沸而得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色泡沫，380mg。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ1.21(d，3H)，3.02(m，2H)，3.19(m，2H)，3.90(m，1H)，4.36(m，1H)，6.81(s，1H)，7.54(s，1H).LRMSm/z(ES+)196[MH+].[α]D＝-104.56(c＝0.19，甲醇)制備118(2S)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-氧代-4-嗎啉甲酸叔丁酯
將制備116的嗎啉酮(70mg，0.39mmol)、二甲氨基吡啶(3mg)和二碳酸二叔丁酯(354mg，1.62mmol)溶于乙腈(5ml)所得到的溶液在室溫下攪拌42小時(shí)。在減壓條件下濃縮該混合物并通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-95∶5∶0.5)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化殘余物而得到標(biāo)題化合物，96mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.58(s，9H)，1.61(s，9H)，3.04(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.78(m，3H)，4.05(m，1H)，4.50(m，1H)，7.20(s，1H)，8.00(s，1H).HRMSm/z(ES+)382.1972[MH+]制備119(2S，6R)-2-({4-(環(huán)己氧基)苯基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-6-甲基-3-氧代嗎啉-4-甲酸叔丁酯 將4-二甲氨基吡啶(49mg，0.4mmol)和二碳酸二叔丁酯(174mg，0.8mmol)加入到制備114的嗎啉酮(135mg，0.37mmol)溶于乙腈(5ml)所得到的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。TLC分析顯示仍存在原料，所以再加入二碳酸二叔丁酯(87mg，0.4mmol)并將該混合物在室溫下再攪拌18小時(shí)。在減壓條件下濃縮該反應(yīng)混合物并通過(guò)使用乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠柱色譜法純化殘余物而得到標(biāo)題化合物，95mg。
LRMSm/z(ES+)470[MH+]制備120(2S)-2-({(1R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-甲基乙基}氧基)-3-{1-[4-(環(huán)己基氧基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙酸鋰
將制備119的被保護(hù)的嗎啉酮(87mg，0.19mmol)和氫氧化鋰(24mg，0.56mmol)于四氫呋喃(0.5ml)和水(1ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在減壓條件下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物而得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ0.60(m，2H)，1.00-1.38(m，16H)，1.50(m，2H)，1.70(m，2H)，2.58(m，1H)，2.80(m，2H)，2.94(m，1H)，3.30(m，1H)，3.82(m，1H)，4.00(m，1H)，6.63(d，2H)，6.82(s，1H)，7.00(d，2H)，7.56(s，1H).LRMSm/z(ES-)486[M-H]-制備121(2RS)-2-({1-[2-(4′-乙基[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-3-嗎啉酮 將制備98的溴化合物(250mg，0.69mol)、4-乙基苯硼酸(154mg，1.03mmol)、四(三苯膦)合鈀(0)(78mg，0.068mol)和碳酸鈉溶液(411μl，2M，0.823mmol)于水(1mol)和二噁烷(5ml)中的混合物在100℃下加熱3小時(shí)。用水(10ml)稀釋冷卻的反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(3×15ml)提取該混合物。干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)且在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-95∶5∶0.5)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物，170mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.22(t，3H)，2.64(q，2H)，3.02(m，3H)，3.22(m，2H)，3.44(m，1H)，3.72(m，1H)，3.98(m，1H)，4.10(t，2H)，4.42(m，1H)，5.90(bs，1H)，6.70(s，1H)，7.08(d，2H)，7.22(m，3H)，7.44(m，4H).
制備122-131
將芳基硼酸類(R-B(OH)2)(0.74mmol)加入到制備98的溴化合物(180mg，0.49mmol)、四(三苯膦)合鈀(0)(56mg，0.051mmol)和碳酸鈉溶液(295μl，2M，0.593mmol)溶于水(1ml)和二噁烷(5ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱至100℃4小時(shí)，然后冷卻。加入水(15ml)并用乙酸乙酯(3×15ml)提取該混合物。干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)且在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3-95∶5∶0.5)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物，如下表中所示。


制備132(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-溴-2-丙烯基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-3-嗎啉酮
將硝酸高鈰(IV)銨(2.6g，4.75mmol)和制備67的化合物(1g，2.38mmol)于乙腈(10ml)和水(5ml)中的混合物在40℃下攪拌18小時(shí)。TLC分析顯示仍存在原料，所以再加入硝酸高鈰(IV)銨(650mg，1.19mmol)并將該混合物在40℃下再攪拌3小時(shí)。在減壓條件下濃縮該混合物并與甲醇一起共沸。使粗產(chǎn)物預(yù)吸附在硅膠上并通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-95∶5∶0.5)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化兩次而得到標(biāo)題化合物，370mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(幾何異構(gòu)體混合物)δ3.00(m，1H)，3.23(m，2H)，3.50(m，1H)，3.74(m，1H)，4.00(m，1H)，4.42(m，2H)，4.62(d，1H)，5.98(bs，1H)，6.26(m，1.5H)，6.42(d，0.5H)，6.75(2×s，1H)，7.40(2×s，1H).LRMSm/z(ES+)300，302[MH+]制備133(-)-(2S)-2-{[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-嗎啉酮 將硝酸高鈰(IV)銨(482mg，0.88mmol)和水(1ml)加入到制備60的化合物(181mg，0.44mmol)于乙腈(1ml)中的溶液中并將該混合物在40℃下攪拌18小時(shí)。TLC分析顯示仍存在原料，所以再加入硝酸高鈰(IV)銨(250mg，0.46mmol)并將該混合物在40℃下再攪拌5小時(shí)。使該混合物分配在二氯甲烷(75mol)與乙二胺四乙酸(1g)溶于碳酸氫鈉水溶液(30ml)所得到的溶液中并分離各相。干燥有機(jī)層(MgSO4)且在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0-94∶6∶0.6)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物，為粘性膠狀物，80mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(m，2H)，1.20(m，4H)，1.63(m，7H)，3.02(dd，1H)，3.26(m，2H)，3.56(m，1H)，3.78(m，1H)，3.86(t，2H)，4.02(m，1H)，4.45(m，1H)，5.83(bs，1H)，6.76(s，1H)，7.38(s，1H).LRMSm/z(TSP+)292.1[MH+].[α]D＝-60.01，(c＝0.05，甲醇)制備134(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基-2-丙烯基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-3-嗎啉酮 將制備132的溴化合物(185mg，0.62mol)、4-聯(lián)苯硼酸(183mg，0.925mmol)、四(三苯膦)合鈀(0)(72mg，0.062mol)和碳酸鈉溶液(78mg，0.74mmol)于水(3ml)和二噁烷(6ml)中的混合物在100℃下加熱3小時(shí)，然后冷卻并分配在水(20ml)與乙酸乙酯(20ml)中。分離各層并用乙酸乙酯提取水相(10ml)。干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)且在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-98∶2∶0.2)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，100mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(幾何異構(gòu)體混合物)δ3.00(m，1H)，3.22(m，2H)，3.54(m，1H)，3.75(m，1H)，4.00(m，1H)，4.44(m，1H)，4.62(m，1H)，4.78(m，1H)，5.80，6.26(2×m，1H)，5.93(bs，1H)，6.54，6.66-6.80(2×m，2H)，7.23-7.60(m，10H).LRMSm/z(ES+)374[MH+]制備135-137按照與制備134中所述類似的方法由制備132的溴化物和適宜的硼酸制備下列一般結(jié)構(gòu)的化合物
1＝未經(jīng)柱色譜法分離的制備138(2RS)-2-({1-(2EZ)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-3-嗎啉酮
按照制備134中所述的方法由制備67的化合物和4-溴苯硼酸得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為42％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(mixture of geometric isomers)δ3.00(m，1H)，3.25(m，2H)，3.54(m，1H)，3.76(m，1H)，4.00(m，1H)，4.43(m，1H)，4.59-4.79(m，2H)，5.80，6.22(2×m，2H)，6.40，6.62(2×m，1H)，6.72，6.78(2×s，1H)，7.06(d，1H)，7.19(d，1H)，7.38-7.58(m，3H).LRMSm/z(TSP+)376.1，378.1[MH+]制備139(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(4′-甲基[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-2-丙烯基]-1H-咪唑-4-基}甲基}-3-嗎啉酮 將制備138的溴化合物(132mg，0.35mol)、4-甲基苯硼酸(72mg，0.53mmol)、四(三苯膦)合鈀(0)(50mg，0.042mol)和碳酸鈉溶液(270μl，2M，0.53mmol)于二噁烷(6ml)中的混合物在100℃下加熱1.5小時(shí)。使冷卻的反應(yīng)混合物分配在水(20ml)與乙酸乙酯(20ml)中并分離各層。用乙酸乙酯提取水相(10ml)并干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)且在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-98∶2∶0.2)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化殘余的黃色油狀物而得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，77mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(幾何異構(gòu)體混合物)δ2.38(2×s，3H)，3.00(m，1H)，3.25(m，2H)，3.54(m，1H)，3.75(m，1H)，4.00(m，1H)，4.43(m，1H)，4.62(m，1H)，4.78(m，1H)，5.78，6.28(2×m，2H)，6.55，6.68-6.80(2×m，2H)，7.22(m，3H)，7.38-7.63(m，6H).LRMSm/z(ES+)388[MH+]制備140(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(4′-綠[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-2-丙烯基]-1H-咪唑-4-基}-甲基)-3-嗎啉酮 將制備138的溴化合物(100mg，0.27mol)、4-氯苯硼酸(63mg，0.4mmol)、四(三苯膦)合鈀(0)(50mg，0.042mol)和碳酸鈉溶液(400μl，2M，0.79mmol)于乙醇(1ml)和甲苯(4ml)中的混合物在100℃下加熱3小時(shí)。TLC分析顯示仍存在原料，所以再加入二噁烷(3ml)、4-氯苯硼酸(21mg，0.13mmol)和四(三苯膦)合鈀(0)(15mg，0.013mmol)并將該混合物在100℃下再攪拌6小時(shí)。使冷卻的反應(yīng)混合物分配在水(10ml)與乙酸乙酯(20ml)中并分離各層。用乙酸乙酯提取水相(10ml)并干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)且在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2)作為洗脫劑的硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物，為白色固體，60mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(幾何異構(gòu)體混合物)δ3.02(m，1H)，3.27(m，2H)，3.57(m，1H)，3.78(m，1H)，4.02(m 1H)，4.47(m，1H)，4.65，4.79(2×d，2H)，5.82，6.32(m，1H)，6.18(bs，1H)，6.57，6.82(2×m，2H)，7.30(d，1H)，7.39-7.79(m，8H).LRMSm/z(ES+)430[MNa+]制備141(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(2′，5′-二氟[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-2-丙烯基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-3-嗎啉酮
按照制備140中所述的方法由制備138的化合物和2，5-二氟苯硼酸得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(幾何異構(gòu)體混合物)δ3.02(m，1H)，3.28(m，2H)，3.57(m，1H)，3.78(m，1H)，4.00(m，1H)，4.45(m，1H)，4.63(d，1H)，4.79(d，1H)，5.82，6.36(m，1H)，6.14(bs，1H)，6.58，6.79(2×m，2H)，7.00(m，1H)，7.14(m，2H)，7.32(d，1H)，7.40-7.70(m，4H).LRMSm/z(ES+)432[MNa+]制備142(2RS)-2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁酯 使制備44的烯(650mg，2.01mmol)和10％鈀/活性炭(Degussa_101)(60mg)于乙醇(20ml)中的混合物在50℃和60psi(410kPa)下氫化18小時(shí)。通過(guò)Arboce_過(guò)濾冷卻的混合物并在減壓條件下蒸發(fā)濾液。通過(guò)使用乙酸乙酯∶二乙胺∶甲醇(100∶0∶0-97∶1.5∶1.5)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化殘余物而得到標(biāo)題化合物，502mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.92(t，3H)，1.42(s，9H)，1.77(m，2H)，2.21(s，6H)，2.48(t，2H)，2.90-3.03(m，2H)，3.42(m，1H)，3.70(m，1H)，3.80(t，2H)，4.08(m，1H)，6.79(s，1H)，7.37(s，1H).LRMSm/z(TSP+)326.2[MH+]制備143(3S)-3-{(1RS)-2-叔丁氧基-2-氧代-1-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]乙氧基}吡咯烷甲酸叔丁酯
使制備45的烯(1.19g，2.83mmol)和Degussa_101催化劑(120mg)于乙醇(12ml)中的混合物在50℃和60psi(410kPa)下氫化18小時(shí)。TCL顯示仍存在原料，所以再加入催化劑(120mg)并使該混合物在50℃和60psi(410kPa)下再氫化48小時(shí)。通過(guò)Arboce_過(guò)濾該混合物并在減壓條件下蒸發(fā)濾液。通過(guò)使用乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠柱色譜法純化殘余油狀物而得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，227mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.92(t，3H)，1.42(m，18H)，1.79(m，2H)，2.00-2.30(m，2H)，2.80-2.95(m，1H)，3.00-3.48(m，5H)，3.84(t，2H)，4.05-4.20(m，2H)，6.75(m，1H)，7.50(m，1H).LRMSm/z(ES+)424[MH+]制備144(2RS)-2-{[1-(3-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基丙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-嗎啉酮 使制備134的烯(100mg，0.268mol)和Degussa_101催化劑(15mg)于乙醇(12ml)中的混合物在50℃和60psi(410kPa)下氫化6小時(shí)。TCL顯示仍存在原料，所以再加入Degussa_101催化劑(20mg)并使該混合物再氫化18小時(shí)。通過(guò)Arboce_過(guò)濾該反應(yīng)混合物并用乙醇洗滌催化劑且在減壓條件下蒸發(fā)合并的濾液。通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-98∶2∶0.2)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化殘余物而得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，70mg。
制備145-150按照制備144中所述類似的方法由適宜的烯類制備下列一般結(jié)構(gòu)的化合物
1＝未經(jīng)柱色譜法分離的制備151
(2S，6R)-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-{[1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-嗎啉酮 將制備55的咪唑(566mg，1.8mmol)、氧化銅(I)(20mg，0.14mmol)和碳酸鉀(372mg，2.7mmol)于2-溴吡啶(1ml)中的混合物在100℃下加熱18小時(shí)。通過(guò)使用甲苯∶二乙胺(93∶7-86∶14)的洗脫梯度的Biotag_硅膠柱色譜法純化冷卻的混合物而得到標(biāo)題化合物，為泡沫，482mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(5∶1區(qū)域異構(gòu)體混合物)δ0.94，1.20(2×d，3H)，2.83-3.23(m，4H)，3.63，3.78(2×s，3H)，3.97(m，1H)，4.16，4.22(2×d，1H)，4.50-4.82(m，2H)，6.64，6.82(2×d，2H)，7.00，7.18(2×d，2H)，7.35，7.44(2×m，1H)，7.59(m，2H)，7.96(m，1H)，8.40-8.57(m，2H).HRMSm/z(ES+)393.1926[MH+]制備152(2S，6R)-6-甲基-2-{[1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-嗎啉酮 將制備151的被保護(hù)的嗎啉酮(454mg，1.16mmol)和硝酸高鈰(IV)銨(1.585g，2.9mmol)于水(8ml)和乙腈(16ml)中的混合物在40℃下加熱6小時(shí)。用甲醇(100mol)稀釋冷卻的混合物并使該溶液吸附在硅膠上。通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.8氨(95∶5∶1)作為洗脫劑的硅膠柱色譜法分離產(chǎn)物，并通過(guò)使用甲苯∶二乙胺(92∶8)然后使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶1)作為洗脫劑的Biotag_硅膠柱色譜法進(jìn)一步純化而得到標(biāo)題化合物，204mg。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)(7∶1區(qū)域異構(gòu)體混合物)δ1.01，1.21(2×d，3H)，2.92-336(m，4H)，3.78，3.93(2×m，1H)，4.27，4.46(2×m，1H)，7.37，7.45(2×m，1H)，7.58-7.70(m，2H)，7.96，8.00(2×m，1H)，8.40-8.18(m，2H).
制備153(6R)-2-[羥基(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-嗎啉酮 在-78℃下將制備12的化合物(6.81g，29.0mmol)溶于四氫呋喃所得到的溶液逐滴加入到二異丙基氨基鋰溶液(23.2ml，1.5M的環(huán)己烷溶液，34.8mmol)中并將該溶液在-78℃下再攪拌20分鐘。然后逐滴加入制備1的醛(4g，29.0mmol)溶于四氫呋喃(總體積80ml)所得到的溶液并將該混合物緩慢加熱至室溫。加入飽和氯化銨溶液(50mol)，隨后加入水(100ml)并用乙酸乙酯提取該混合物。干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)并在減壓條件下濃縮。通過(guò)使用乙酸乙酯∶甲醇(98∶2-95∶5)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化殘余的橙色油狀物而得到標(biāo)題化合物，為橙色油狀物，5.71g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ0.92(m，3H)，1.14(m，3H)，1.58(m，2H)，2.96-3.18(m，2H)，3.78-4.00(m，6H)，4.22-4.76(m，3H)，5.06-5.30(m，1H)，6.81-6.95(m，3H)，7.18(m，2H)，7.42(d，1H).LRMSm/z(ES+)374[MH+]制備154(2EZ，6R)-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-[(1H-咪唑-4-基)亞甲基]-3-嗎啉酮 將制備37的化合物(91g，164mol)和水(90ml)于冰醋酸(900ml)中的混合物在40℃下加熱1小時(shí)。在減壓條件下濃縮冷卻的混合物、用水(400ml)稀釋并過(guò)濾出產(chǎn)生的沉淀。用乙醚(2×400ml)洗滌濾液，然后用碳酸氫鈉中和并用乙酸乙酯(1000ml)提取。用水洗滌該有機(jī)溶液、干燥(Na2SO4)并在減壓條件下蒸發(fā)而得到標(biāo)題化合物，為膠狀物，46.4g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.41(d，3H)，3.24(dd，1H)，3.38(dd，1H)，3.80(s，3H)，4.34(m，1H)，4.58(d，1H)，4.68(d，1H)，6.84(d，2H)，6.97(s，1H)，7.20(d，2H)，7.30(s，1H).
制備155(2EZ，6R)-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)亞甲基]-3-嗎啉酮 將三乙胺(3ml，21.75mmol)逐滴加入到制備153的醇(5.41g，14.50mmol)溶于二氯甲烷(60ml)所得到的溶液中并將該溶液冷卻至0℃。加入甲磺酰氯(1.68ml，21.75mmol)并將該混合物加熱至室溫，然后再攪拌2小時(shí)。再加入三乙胺(2ml，14.50mmol)并將該混合物加熱至35℃，然后攪拌18小時(shí)。溶液用水(100ml)、碳酸氫鈉溶液(100ml)和鹽水(50ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)并在減壓條件下濃縮。通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-98∶2∶0.2)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化殘余物而得到1.8g橙色油狀物的標(biāo)題化合物的一種異構(gòu)體和第二種260mg異構(gòu)體。
1H-NMR(CDCl3，400MHz主要異構(gòu)體)δ0.96(t，3H)，1.38(d，3H)，1.80(m，2H)，3.20(dd，1H)，3.32(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.86(t，2H)，4.25(m，1H)，4.57(d，1H)，4.65(d，1H)，6.84(d，2H)，7.02(s，1H)，7.20(d，2H)，7.35(s，1H)，7.46(s，1H).LRMSm/z(ES+)356[MH+].微量分析實(shí)驗(yàn)值C，63.99；H，6.88；N，11.00 C20H25N3O3；H2O計(jì)算值C，64.32；H，7.29；N，11.25％.
制備156(25，6R)-4-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-嗎啉酮
將制備155的烯(1.8g，5.07mmol)和10％鈀/炭(Degussa 101型)(200mg)于乙醇(50ml)中的混合物在60psi(410kPa)和50下氫化18小時(shí)。TCL顯示仍存在原料。過(guò)濾該混合物，在減壓條件下濃縮濾液并將殘余物重新溶于乙醇(50ml)。加入10％鈀/炭(Degussa 101型)(200mg)并使該混合物在60psi(410kPa)和50下氫化18小時(shí)，然后過(guò)濾。在減壓條件下濃縮濾液并通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2)的硅膠柱色譜法純化殘余物而得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，1.35g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.92(t，3H)，1.19(d，3H)，1.78(m，2H)，2.98-3.16(m，3H)，3.58(dd，1H)，3.82(m，6H)，4.50(m，3H)，6.75(s，1H)，6.82(d，2H)，7.18(d，2H)，7.58(s，1H).LRMSm/z(ES+)358[MH+].微量分析實(shí)驗(yàn)值C，62.12；H，7.58；N，10.89 C20H27N3O3；1.5H2O計(jì)算值C，62.48；H，7.86；N，10.93％.
制備157(2S，6R)-6-甲基-2-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-嗎啉酮 將制備1 56的化合物(1.2g，3.36mmol)溶于甲磺酸(5ml)所得到的溶液在70下攪拌2小時(shí)。用乙醚(2×20ml)通過(guò)傾析洗滌冷卻的混合物。加入水(20ml)并使用0.88氨堿化該混合物，然后用乙酸乙酯(20ml)洗滌。在減壓條件下蒸發(fā)水相，使殘余物懸浮于乙腈中并將該混合物加熱至50。通過(guò)傾析分離乙腈溶液并在減壓條件下蒸發(fā)而得到油狀物。將其通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2-96∶4∶0.4)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化而得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，560mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.94(t，3H)，1.22(d，3H)，1.59(m，2H)，3.04(dd，1H)，3.18-3.37(m，3H)，3.85(m，3H)，4.42(m，1H)，6.50(s，1H)，6.79(s，1H)，7.68(s，1H).LRMSm/z(ES+)238[MH+]制備158(2R，6R)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-6-甲基-3-嗎啉酮 將硝酸高鈰(IV)銨(1.1g，2mmol)加入到制備55b的被保護(hù)的內(nèi)酰胺(200mg，0.63mmol)溶于水(4ml)和乙腈(4ml)所得到的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。用乙腈(5ml)和0.88氨(4ml)稀釋該溶液并通過(guò)Arbocel_過(guò)濾該混合物，用乙腈∶水(50∶50，10ml)徹底洗滌。在減壓條件下濃縮濾液并用乙醚洗滌水相，然后在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.25-92∶8∶0.4)的洗脫梯度的硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物，為泡沫，88mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ1.20(d，3H)，3.02-3.30(m，6H)，4.01(m，1H)，4.40(dd，1H)，6.86(s，1H)，7.58(s，1H).
可以使用下列基于Boffa等在J.Biol.Chem.1998，273，2127中公開的測(cè)定法測(cè)試本發(fā)明的化合物。將這些化合物與活化的TAFI和TAFIa的標(biāo)準(zhǔn)底物一起培養(yǎng)，測(cè)定底物的水解比例并與在沒(méi)有所述化合物存在情況下的水解比例進(jìn)行比較且以Ki表示抑制的量。
AFIa抑制試測(cè)定i)TAFI活化在22℃下通過(guò)將20μl儲(chǔ)備溶液(360pg/ml)與在含有150mM氯化鈉和0.01％TWEEN 80(聚氧乙烯-山梨糖醇單油酸酯)的pH 7.6的50μl 20mMHEPES(N-[2-羥乙基]哌嗪-N-[2-乙磺酸])緩沖液中的10μl人凝血酶(10NIH單位/ml)、10μl家兔凝血調(diào)節(jié)蛋白(30μg/ml)、6μl氯化鈣(50mM)一起培養(yǎng)20分鐘來(lái)活化人TAFI(重組或純化的)。在培養(yǎng)期限結(jié)束時(shí)，通過(guò)添加10μL的PPACK(D-Phe-Pro-Arg氯甲基酮)(100nM)中和凝血酶。將所得TAFIa溶液儲(chǔ)存在冰上5分鐘且最終用175μL的HEPES緩沖液稀釋。
ii)Ki測(cè)定(TAFIa)計(jì)算的Ki制備大量不同的測(cè)試化合物的水稀釋液。向20μl各稀釋液中加入150μlHEPES緩沖液和10μl TAFIa，然后將該體系在24℃下預(yù)培養(yǎng)15分鐘。隨后向各稀釋液中加入20μl標(biāo)準(zhǔn)濃度的呋喃基丙烯酰-丙氨酰-賴氨酸(FAAL)。通過(guò)每隔15秒在330nm處讀取一次反應(yīng)混合物的吸光度、持續(xù)30分鐘來(lái)測(cè)定底物周轉(zhuǎn)率。在24℃下進(jìn)行反應(yīng)并在每次讀取吸光度前將樣品混合3秒。
然后繪制抑制％與測(cè)試化合物濃度的曲線圖；從其中計(jì)算IC50值。隨后使用Cheng-Prusoff公式計(jì)算Ki值。
將兩個(gè)對(duì)照組、即陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì)照用于檢測(cè)每種情況中結(jié)果的精確度。對(duì)第一個(gè)對(duì)照組而言，如上所述進(jìn)行測(cè)定，但使用20μl水而不是測(cè)試化合物稀釋液。它表現(xiàn)出的抑制作用最小。
對(duì)第二個(gè)對(duì)照組而言，如上所述進(jìn)行測(cè)定，但用有效量的非特異性羧肽酶抑制劑而不是測(cè)試化合物稀釋液。它表現(xiàn)出最大抑制作用。如果兩個(gè)對(duì)照組沒(méi)有分別顯示最小和最大抑制作用，則不計(jì)結(jié)果并重新分析測(cè)試化合物。
使用上述測(cè)定發(fā)現(xiàn)實(shí)施例的化合物是有效和選擇性的TAFIa抑制劑。所有測(cè)試的化合物均具有小于20μM的Ki值。下面列舉了某些化合物的具體Ki值實(shí)施例的化合物Ki(TAFIa)4 10nM5 10nM4014nM499nM5126nM通過(guò)計(jì)算本發(fā)明化合物對(duì)CPN的Ki，然后將其與TAFIa的Ki比較確定本發(fā)明化合物對(duì)TAFIa的選擇性超過(guò)了對(duì)CPN的選擇性。使用用于計(jì)算TAFIa Ki的測(cè)定法，但用10μl人CPN取代10μl TAFIa來(lái)計(jì)算Ki。本發(fā)明的測(cè)試化合物顯示出對(duì)TAIa的強(qiáng)選擇性超過(guò)了CPN，比例＞50∶1。下面列舉了某些化合物的具體Ki值和計(jì)算的選擇性實(shí)施例的化合物Ki(CPN) 選擇性5 ＞10μM＞100051＞10μM＞380
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其互變體或所述化合物或所述互變體的藥物上可接受的鹽 其中；n為0、1、2或3；R1選自(a)任選取代的直鏈或支鏈C1-6烷基；(b)任選取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基；(c)任選取代的直鏈或支鏈C2-6炔基；(d)芳基；(e)芳香雜環(huán)；(f)雜環(huán)；和(g)氫；其中上述基團(tuán)(a)、(b)和(c)上任選的取代基選自C3-7環(huán)烷基、芳基、芳香雜環(huán)、雜環(huán)、OR10、NR10R11、S(O)pR10、OC(O)R11、CO2R10、CONR10R11、SO2NR10R11、鹵素和NHSO2R10，且其中p為0、1或2；R2、R3、R4、R6、R7和R9各自獨(dú)立地選自氫和任選被OR10或鹵素取代的直鏈或支鏈C1-6烷基；R5和R8各自獨(dú)立地選自氫和任選被OR10或鹵素取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，或R5和R8一起為C2-6亞烷基鏈；R10和R11各自獨(dú)立地選自氫和直鏈或支鏈C1-6烷基；芳基為任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的6-14元芳香單環(huán)或稠合多環(huán)碳環(huán)基，所述的基團(tuán)選自R12、鹵素、OR13、NR13R14、NR13CO2R12、CO2R13、NR13SO2R12、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C3-7環(huán)烷基、O(C3-7環(huán)烷基)、R15和OR15，其中R12為直鏈或支鏈C1-C6烷基，R13和R14各自獨(dú)立地選自氫和直鏈或支鏈C1-C6烷基，且R15為任選被R12、OR13、鹵素或鹵代烷基取代的苯基；芳香雜環(huán)為含有1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5-7元芳環(huán)，所述的環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自O(shè)R13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R12、R12、鹵素、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14和C(O)NR13R14；且雜環(huán)為含有1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的3-8元環(huán)，所述的環(huán)為飽和或部分飽和的，所述的環(huán)進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自O(shè)R13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R14、R12、鹵素、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14和C(O)NR13R14。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中咪唑的取代方式如通式(ID1)中所示
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的立體化學(xué)如通式(IA)中所示
4.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中n為0或1。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中n為0。
6.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫、芳基、C2-6鏈烯基或C1-6烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自C3-7環(huán)烷基、芳基、芳香雜環(huán)、OR10、CO2R10、鹵素和NHSO2R10的基團(tuán)取代。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1為氫、任選被選自環(huán)己基和芳基的基團(tuán)取代的芳基或C1-6烷基；R1為氫、任選被環(huán)己基或芳基取代的芳基或C1-6烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1為氫或C1-3烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R1為氫。
10.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立為氫或C1-6烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R2和R3均為氫。
12.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫或C1-6烷基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R4為氫。
14.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中R6、R7和R9各自獨(dú)立為氫或C1-3烷基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R6、R7和R9各自獨(dú)立為氫或甲基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R6、R7和R9均為氫。
17.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中R5為氫或C1-3烷基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R5為氫或甲基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R5為甲基。
20.權(quán)利要求17、18和19中任意一項(xiàng)的化合物，其中R8為氫或甲基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R8為氫。
22.權(quán)利要求1的化合物，選自下列化合物及其藥物上可接受的鹽(2S)-2-(2-氨基乙氧基)-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)丙酸；(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]丙酸；(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙酸；(2S)-2-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}-3-[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸；(2S)-2-(2-氨基乙氧基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸；(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸；和(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-[1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸。
23.權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)的化合物，用作藥物。
24.權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)的化合物，用作治療疾病的藥物，所述的疾病選自血栓形成疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、粘連、皮膚瘢痕形成、癌癥、纖維變性疾病、炎癥疾病和因維持或提高體內(nèi)緩激肽水平而緩解的那些疾病。
25.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)的化合物和藥物上可接受的載體。
26.權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療疾病的藥物中的用途，所述的疾病選自血栓形成疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、粘連、皮膚瘢痕形成、癌癥、纖維變性疾病、炎癥疾病和因維持或提高體內(nèi)緩激肽水平而緩解的那些疾病。
27.權(quán)利要求26的用途，其中所述的藥物用于治療血栓形成疾病。
28.選自血栓形成疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、粘連、皮膚瘢痕形成、癌癥、纖維變性疾病、炎癥疾病和因維持或提高體內(nèi)緩激肽水平而緩解的那些疾病的疾病治療方法，該方法包括根據(jù)受治療者對(duì)這類治療的需要對(duì)其給藥權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)的化合物。
29.通式(I)化合物或其互變體的制備方法 其中；n為0、1、2或3；R1選自(a)任選取代的直鏈或支鏈C1-6烷基；(b)任選取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基；(c)任選取代的直鏈或支鏈C2-6炔基；(d)芳基；(e)芳香雜環(huán)；(f)雜環(huán)；和(g)氫；其中上述基團(tuán)(a)、(b)和(c)上任選的取代基選自C3-7環(huán)烷基、芳基、芳香雜環(huán)、雜環(huán)、OR10、NR10R11、S(O)pR10、OC(O)R11、CO2R10、CONR10R11、SO2NR10R11、鹵素和NHSO2R10，且其中p為0、1或2；R2、R3、R4、R6、R7和R9各自獨(dú)立地選自氫和任選被OR10或鹵素取代的直鏈或支鏈C1-6烷基；R5和R8各自獨(dú)立地選自氫和任選被OR10或鹵素取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，或R5和R8一起為C2-6亞烷基鏈；R10和R11各自獨(dú)立地選自氫和直鏈或支鏈C1-6烷基；芳基為任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的6-14元芳香單環(huán)或稠合多環(huán)碳環(huán)基，所述的基團(tuán)選自R12、鹵素、OR13、NR13R14、NR13CO2R12、CO2R13、NR13SO2R12、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C3-7環(huán)烷基、O(C3-7環(huán)烷基)、R15和OR15，其中R12為直鏈或支鏈C1-C6烷基，R13和R14各自獨(dú)立地選自氫和直鏈或支鏈C1-C6烷基，且R15為任選被R12、OR13、鹵素或鹵代烷基取代的苯基；芳香雜環(huán)為含有1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5-7元芳環(huán)，所述的環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自O(shè)R13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R12、R12、鹵素、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14和C(O)NR13R14；且雜環(huán)為含有1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的3-8元環(huán)，所述的環(huán)為飽和或部分飽和的，所述的環(huán)進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自O(shè)R13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R14、R12、鹵素、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14和C(O)NR13R14；該方法包括下列步驟(i)制備通式(II)的化合物 其中P1為任選取代的C1-6烷基、任選取代的C4-7環(huán)烷基、任選取代的芐基或三(C1-6烷基)甲硅烷基；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如對(duì)通式(I)所定義；和(ii)用適合于除去P1基團(tuán)的試劑或試劑組合處理所述通式(II)的化合物。
30.通式(I)化合物或其互變體的制備方法 其中；n為0、1、2或3；R1選自(a)任選取代的直鏈或支鏈C1-6烷基；(b)任選取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基；(c)任選取代的直鏈或支鏈C2-6炔基；(d)芳基；(e)芳香雜環(huán)；(f)雜環(huán)；和(g)氫；其中上述基團(tuán)(a)、(b)和(c)上任選的取代基選自C3-7環(huán)烷基、芳基、芳香雜環(huán)、雜環(huán)、OR10、NR10R11、S(O)pR10、OC(O)R11、CO2R10、CONR10R11、SO2NR10R11、鹵素和NHSO2R10，且其中p為0、1或2；R2、R3、R4、R6和R7各自獨(dú)立地選自氫和任選被OR10或鹵素取代的直鏈或支鏈C1-6烷基；R5和R8各自獨(dú)立為氫和任選被OR10或鹵素取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，或R5和R8一起為C2-6亞烷基鏈；R9為氫；R10和R11各自獨(dú)立地選自氫和直鏈或支鏈C1-6烷基；芳基為任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的6-14元芳香單環(huán)或稠合多環(huán)碳環(huán)基，所述的基團(tuán)選自R12、鹵素、OR13、NR13R14、NR13CO2R12、CO2R13、NR13SO2R12、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C3-7環(huán)烷基、O(C3-7環(huán)烷基)、R15和OR15，其中R12為直鏈或支鏈C1-C6烷基，R13和R14各自獨(dú)立地選自氫和直鏈或支鏈C1-C6烷基，且R15為任選被R12、OR13、鹵素或鹵代烷基取代的苯基；芳香雜環(huán)為含有1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5-7元芳環(huán)，所述的環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自O(shè)R13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R12、R12、鹵素、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14和C(O)NR13R14；且雜環(huán)為含有1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的3-8元環(huán)，所述的環(huán)為飽和或部分飽和的，所述的環(huán)進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自O(shè)R13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R14、R12、鹵素、CN、鹵代烷基、O(鹵代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14和C(O)NR13R14；該方法包括下列步驟(i)制備通式(XIV)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如對(duì)通式(I)所定義；和(ii)用適合于水解內(nèi)酰胺環(huán)上的酰胺鍵的試劑或試劑組合處理所述通式(II)的化合物。
全文摘要
通式(I)的化合物是新的，其中n為0－3，R
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1620291SQ03802599
公開日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2003年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月22日
發(fā)明者夏洛特·M·N·阿勒頓, 戴維·J·布爾, 馬克·E·邦納格, 羅伯特·J·馬圭爾, 約翰·斯蒂爾 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司