專利名稱：包含伊伐布雷定的可在口中分散的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于在不需要飲水并且不存在吞咽問題的情況下將伊伐布雷定或其可藥用的鹽通過口服途徑進(jìn)行給藥的可在口中分散的固體藥物形式。
伊伐布雷定，或3-(3-{[((7S)-3，4-二甲氧基二環(huán)[4，2，0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-甲基氨基}丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮，是一種專門用于治療穩(wěn)定性心絞痛、心衰和急性局部缺血的減慢心率的竇房調(diào)節(jié)劑。
使得可以獲得所需治療作用的伊伐布雷定的劑量一般為1mg至20mg，其是以立即釋放的片劑的形式來進(jìn)行給藥的。
許多人在吞咽常規(guī)片劑時(shí)有困難，片劑的大小通常不容忽視。與藥物吞咽有關(guān)的問題(哽?。挥捎谘屎砉Ｗ瓒斐傻闹舷?常常是造成對劑量方案的順從性差或甚至是造成終止治療的原因。
本發(fā)明的藥物組合物不僅解決了需要吞咽的片劑形式的已知問題，而且還提供了一種尤其可以改善患者的生活質(zhì)量的極佳的醫(yī)療服務(wù)。
伊伐布雷定的可在口中分散的藥物組合物的優(yōu)點(diǎn)是可以迅速獲得活性成分血漿水平的升高。
本發(fā)明的可在口中分散的藥物組合物的特征是在其給藥過程中既不需要水又不需要咀嚼。其可以在嘴里十分迅速地崩解，優(yōu)選在小于3分鐘并且更優(yōu)選在小于1分鐘的時(shí)間內(nèi)崩解。
在現(xiàn)有技術(shù)中對許多快速溶解的形式進(jìn)行了描述。一般而言，在之前所描述的技術(shù)中普遍使用崩解劑如KollidonCL(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)、EXPLOTAB(羧甲基淀粉)和AC DISOL(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)。
那些崩解劑對于可在口腔中分散的片劑的制備而言是必不可少的，并且其必需與直接壓縮賦形劑一起使用。在該類片劑的生產(chǎn)中遇到的困難是十分難以獲得具有恒定和可再現(xiàn)的物理性質(zhì)并且可以與片劑的常規(guī)處理需要相容的片劑。
但是，常用的混合物產(chǎn)生了完全不適于在口腔中迅速崩解的十分高的硬度。
可以通過使用冷凍干燥產(chǎn)生被稱為“口服冷凍干燥物”的非常多孔的固體形式來制備其它可在口中分散的形式。這些形式需要使用執(zhí)行起來十分漫長的具有十分高的特異性和復(fù)雜性的工業(yè)方法，使得所制造的藥物的成本很高。
本發(fā)明使得這些問題可以得到解決。本發(fā)明涉及一種包含天然來源的單一賦形劑的伊伐布雷定的可以在口中分散的固體形式，其使得可以迅速崩解并且具有中性的味道和適宜的質(zhì)地。所說的賦形劑既可以作為粘合劑又可以作為崩解劑。其使得可以獲得一種簡單的伊伐布雷定配方，其具有極佳的直接壓縮適應(yīng)性，使得可以獲得具有低脆碎度并且可以與常規(guī)操作方法相容的硬度的片劑。
更具體地講，本發(fā)明涉及一種伊伐布雷或其可藥用鹽的可在口中分散的固體藥物組合物，其特征在于其包含-伊伐布雷定或其可藥用的鹽；和-由共干燥的乳糖和淀粉所組成的顆粒。
出于片劑生產(chǎn)的原因，本發(fā)明的組合物還可以包含一種或多種常用的潤滑劑和助流劑以及矯味劑、著色劑和甜味劑。
在本發(fā)明的藥物組合物中，伊伐布雷定優(yōu)選是鹽酸鹽的形式。
本發(fā)明還涉及由共干燥的乳糖和淀粉所組成的顆粒在制造伊伐布雷定的可在口中分散的固體藥物組合物中的應(yīng)用。
術(shù)語“可在口中分散的”指的是可以在小于3分鐘，優(yōu)選在小于1分鐘的時(shí)間內(nèi)在口腔中崩解的固體藥物組合物。
所說的存在于本發(fā)明固體藥物組合物中的顆粒相當(dāng)于在專利申請EP00/402159.8中所描述的組合物。這些顆粒的特征為具有球形結(jié)構(gòu)和有利的可壓縮性，并且以STARLAC的名稱進(jìn)行銷售。
對于被放在大量進(jìn)行著攪拌的液體中的片劑而言，所說顆粒的崩解性是公知的。尤其令人吃驚地是，當(dāng)用于制備可在口中分散的形式時(shí)，所說的顆粒在口中的崩解性方面給出了特別令人滿意的結(jié)果，其具有兩方面的原因。
第一個(gè)原因是基于如下發(fā)現(xiàn)即水溶性最小的賦形劑最適于制備可在口中分散的片劑(溶解可使水的粘度增加，從而減緩其向片劑中的滲透)，而所說的顆粒包含大量高水溶性的乳糖。此外，包含于所說顆粒中的淀粉也不是現(xiàn)有技術(shù)中的可在口中分散的形式中所使用和描述的“超-崩解劑”。
第二個(gè)原因是基于如下發(fā)現(xiàn)即當(dāng)用常規(guī)方法在水中進(jìn)行測定時(shí)，(用于片劑中的)賦形劑的崩解特性不能被外推于相同片劑在唾液中的體內(nèi)行為。對在水中的崩解速率進(jìn)行的測量是在不能達(dá)到溶解飽和水平的足夠多的水中進(jìn)行的(根據(jù)歐洲藥典來進(jìn)行測量)，而在體內(nèi)，由于只有少量的唾液，所以該賦形劑處于飽和水平。此外，在常規(guī)試驗(yàn)中對片劑進(jìn)行的攪拌并不能反映在嘴里的崩解。因此，申請人發(fā)現(xiàn)，在比較試驗(yàn)期間，某些已知可作為良好崩解劑的賦形劑并不適于制備可在口中分散的形式。相反，在水中表現(xiàn)出中等崩解性的某些賦形劑可能在體內(nèi)表現(xiàn)出有利的性質(zhì)。
然后，申請人令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，所說的顆粒可以提供十分適于在口中崩解的片劑，其具有十分廣的硬度范圍，同時(shí)可以維持低脆碎度，這尤其值得注意?？梢栽谧炖锟焖俦澜獾默F(xiàn)有技術(shù)中的大多數(shù)可在口中分散的形式都十分易碎，這一點(diǎn)通過需要使用特殊的包裝和在其用手拿以及從其包裝中取出時(shí)即有發(fā)生碎裂的危險(xiǎn)而反映出來。
尤其值得注意的是其可以在很寬的片劑硬度范圍內(nèi)維持上述的在口中可分散和低脆碎度標(biāo)準(zhǔn)，即片劑可具有15至30牛頓的硬度。
本發(fā)明的藥物組合物的特征優(yōu)選為，相對于片劑的總重量而言，其包含-5％至20％重量的伊伐布雷定或其可藥用的鹽，更優(yōu)選為7.5％至10％，-75％至94％重量的STARLAC。
其可以不包含或包含0.1％至3％重量的潤滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酰基延胡索酸鈉，其含量優(yōu)選地為0.5％至1.5％，并且可不包含或包含0.1％至3％重量的助流劑如膠態(tài)二氧化硅，其含量優(yōu)選地為0.5％至1.5％。
用下面的實(shí)施例來對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，但是不是要用其以任何方式來對本發(fā)明進(jìn)行限制。
可在口中分散的伊伐布雷定片劑實(shí)施例1配方100mg的成品片劑
實(shí)施例2配方100mg的成品片劑
片劑是通過將這些組分進(jìn)行混合，然后進(jìn)行直接壓縮來制備的。實(shí)施例1和2的片劑的硬度為約20牛頓。
為了測定其在嘴里的崩解時(shí)間，將實(shí)施例1和2所述的可在口中分散的伊伐布雷定片劑放在嘴里。在這些試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對于各試驗(yàn)制劑而言，其在嘴里的崩解時(shí)間小于1分鐘。
權(quán)利要求
1.伊伐布雷定或其可藥用鹽的可在口中分散的固體藥物組合物，其特征在于其包含-伊伐布雷定或其可藥用的鹽，-由共干燥的乳糖和淀粉所組成的顆粒。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其包含相對于組合物總重量的-5％至20％重量的伊伐布雷定或其可藥用的鹽，-75％至94％重量的由共干燥的乳糖和淀粉所組成的顆粒。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于其包含7.5％至10％重量的伊伐布雷定或其可藥用的鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其還包含一種或多種潤滑劑和助流劑。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其是片劑的形式。
6.如權(quán)利要求5所述的片劑，其特征在于其是通過直接壓縮得到的。
7.如權(quán)利要求6所述的片劑，其特征在于其硬度為15至50牛頓。
8.如權(quán)利要求7所述的片劑，其特征在于其硬度為約20牛頓。
9.由共干燥的乳糖和淀粉所組成的顆粒在制備可以在小于3分鐘，優(yōu)選在小于1分鐘的時(shí)間內(nèi)在嘴里崩解的伊伐布雷定或其可藥用鹽的可在口中分散的固體組合物中的應(yīng)用。
10.用于治療穩(wěn)定性心絞痛、心衰和急性局部缺血的如權(quán)利要求1所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽的可在口中分散的固體藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種伊伐布雷定的可以在口中分散的固體藥物組合物，其特征在于其包含伊伐布雷定或其可藥用的鹽和由共干燥的乳糖和淀粉所組成的顆粒。
文檔編號A61K47/26GK1622809SQ03802711
公開日2005年6月1日 申請日期2003年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月23日
發(fā)明者P·武特里希, H·羅蘭, M·朱利恩 申請人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室