專利名稱：N－苯基－2－嘧啶胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了新的酰胺、制備這些酰胺的方法和這些酰胺的用途。
具體而言，本發(fā)明提供了新的式I酰胺或其鹽或其結(jié)晶形式 其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和R5之一是a)選自以下的基團(tuán)低級(jí)烷基、氨基；一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；低級(jí)烷氧基-羰基；和被氨基、一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基或低級(jí)烷酰氨基取代的低級(jí)烷基，或b)未取代的或取代的選自以下的基團(tuán)芐氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；哌嗪基-羰基；嗎啉基；硫代嗎啉基；以及被芐氨基、苯甲酰氨基、鹵素、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基例如4-甲基-哌嗪基-、硫代嗎啉基或嗎啉基取代的低級(jí)烷基，所述取代基團(tuán)的取代基選自氰基；低級(jí)烷基；羥基-或氨基-取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或?；被灰坏图?jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素，并且其他4個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地為氫、氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或?；被灰坏图?jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素；或者
R1和R2、R2和R3、R3和R4、或R4和R5一起是取代的或未取代的具有4個(gè)碳原子的亞烷基，其中取代基優(yōu)選地選自氰基、未取代的或羥基、氨基或4-甲基-哌嗪基-取代的低級(jí)烷基，如特別是甲基、三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；游離的、烷基化或?；被约坝坞x的或酯化羧基；并且其他三個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地為氫、氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或?；被?；一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素；并且基團(tuán)R6、R7和R8之一是鹵素、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3、NHC(NH)NH2，而其他2個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)氟化烷基、芐基或苯基。
式I的化合物可以是鹽形式，優(yōu)選地為可藥用鹽。
此類鹽可由帶有堿性氮原子的式I或IV化合物優(yōu)選地與有機(jī)或無機(jī)酸形成諸如酸加成鹽，特別是可藥用鹽。合適的無機(jī)酸是諸如氫鹵酸(如鹽酸)、硫酸、或磷酸。合適的有機(jī)酸是諸如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如醋酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、羥基乙酸、乳酸、延胡索酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環(huán)乙烷羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、草酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、苯二甲酸、苯乙酸、苯乙醇酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、2-，3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-，N-乙基-或N-丙基氨基磺酸、或其他有機(jī)質(zhì)子酸，例如抗壞血酸。
為了分離或純化的目的，也可使用不可藥用鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。用于治療用途時(shí)，僅使用可藥用鹽或游離化合物(合適時(shí)，為藥物制品形式)，并且這些是優(yōu)選的。
式I優(yōu)選的鹽是氯化物、溴化物、甲磺酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽。
本申請(qǐng)范圍內(nèi)的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”表示含有不超過并包括7個(gè)，優(yōu)選地為不超過并包括4個(gè)碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選地為甲基或乙基。
本申請(qǐng)范圍內(nèi)的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)氟化烷基”表示含有不超過并包括7個(gè)，優(yōu)選地為不超過并包括4個(gè)碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選地為被氟取代的甲基或乙基，它們是諸如一、二或三氟-甲基、三氟-乙基。
本申請(qǐng)范圍內(nèi)的術(shù)語(yǔ)“哌嗪基”表示未取代的哌嗪基或如4-甲基-哌嗪基-的N-低級(jí)烷基-哌嗪基。
鹵素特指氟、氯、溴、或碘，尤其是氟、氯或溴。
醚化羥基優(yōu)選地是低級(jí)烷氧基。酯化羥基優(yōu)選地是被諸如低級(jí)鏈烷酸的有機(jī)羧酸或諸如氫鹵酸的無機(jī)酸酯化的羥基，例如低級(jí)烷酰氧基或特別是鹵代的，如碘、溴或特別是氟或氯。
烷基化氨基是例如低級(jí)烷基氨基，例如甲基氨基，或二低級(jí)烷基氨基，如二甲基氨基。酰化氨基是例如低級(jí)烷酰氨基或苯甲酰氨基。
酯化的羧基是例如低級(jí)烷氧基羰基，如甲氧基羰基。
優(yōu)選地R3是被苯甲基氨基、苯甲酰氨基、鹵素、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基(如4-甲基-哌嗪基-)或嗎啉基、硫代嗎啉基取代的低級(jí)烷基，所述取代基團(tuán)的取代基選自以下氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或?；被灰坏图?jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素。
優(yōu)選地R3是被吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基(如4-甲基-哌嗪基-)或嗎啉基、硫代嗎啉基取代的低級(jí)烷基，所述的取代基團(tuán)的取代基選自以下低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基；優(yōu)選地R1、R2、R4、R5和R8是氫。
優(yōu)選地是R7是低級(jí)烷基諸如甲基或氟化烷基，如三氟甲基。
最優(yōu)選地，R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，R1、R2、R4、R5和R8是氫，R6是鹵素、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3、NHC(NH)NH2，且R7是甲基。
式I的酰胺可以通過下面所述的方法制備
其中R1到R8如上面所定義并且R9是氫、甲基、乙基或芳基。
然而，未活化的羧酸或酯直接轉(zhuǎn)化為具有胺的酰胺，例如式II化合物，是困難的并且一般需要高反應(yīng)溫度，如大約200℃，或使用強(qiáng)堿，如甲醇鈉、氨基鈉、正丁基鋰、氫化鈉或格氏試劑。因此需要比迄今所知道的方法更有效的酰胺化方法。
本申請(qǐng)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在溫和條件下可以成功地用式III化合物將試II化合物的未活化羧酸或酯直接轉(zhuǎn)化為式I的酰胺A)如果R9是甲基、乙基或芳基在存在1)路易斯酸，2)非質(zhì)子有機(jī)溶劑，和任選地3)堿，溫度在20℃和80℃之間，優(yōu)選地為大約40℃，作用時(shí)間在1小時(shí)和1天之間，優(yōu)選地為8小時(shí)，優(yōu)選地在惰性環(huán)境下，優(yōu)選地在大氣壓下，并水解所得產(chǎn)物；或B)如果R9是氫在存在1)亞硫酰氯，2)非質(zhì)子有機(jī)溶劑，和任選地3)堿，溫度在20℃和70℃之間，優(yōu)選地為大約45℃，作用時(shí)間在1小時(shí)和1天之間，優(yōu)選地為6小時(shí)，優(yōu)選地在惰性環(huán)境下，優(yōu)選地在大氣壓下。
因此，另一方面本發(fā)明提供了用于制備式I化合物的方法，通過將式II化合物與式III化合物反應(yīng)A)如果R9是甲基、乙基或芳基當(dāng)存在1)路易斯酸，2)非質(zhì)子有機(jī)溶劑，和任選地3)堿，溫度在20℃和80℃之間，優(yōu)選地為大約40℃，作用時(shí)間在1小時(shí)和1天之間，優(yōu)選地為8小時(shí)，優(yōu)選地在惰性環(huán)境下，優(yōu)選地在大氣壓下，并且水解所得產(chǎn)物；或B)如果R9是氫當(dāng)存在4)亞硫酰氯，5)非質(zhì)子有機(jī)溶劑，和任選地6)堿，溫度在20℃和70℃之間，優(yōu)選地為大約45℃，作用時(shí)間在1小時(shí)和1天之間，優(yōu)選地為6小時(shí)，優(yōu)選地在惰性環(huán)境下，優(yōu)選地在大氣壓下。
適合方法A)的路易斯酸包括Al(低級(jí)烷基)3(例如AlMe3、AlEt3、Al(iBu)3)、AlCl3、AlBr3、EtAlCl2、MeAlCl2、Me2AlCl、Et2AlCl和相應(yīng)的倍半氯化物。優(yōu)選地，路易斯酸選自AlCl3、EtAlCl2或Et2AlCl，而更加優(yōu)選地是AlCl3。一般，路易斯酸是以1-4摩爾當(dāng)量存在的。對(duì)于AlMe3、AlEt3、和Al(iBu)3，例如以2-3摩爾當(dāng)量存在，優(yōu)選地為約2.5摩爾當(dāng)量；對(duì)于AlCl3、AlBr3、EtAlCl2、MeAlCl2、Me2AlCl、Et2AlCl和相應(yīng)的倍半氯化物，優(yōu)選地為1.5-3.5，優(yōu)選地為2.5摩爾當(dāng)量存在。
在方法B)中亞硫酰氯優(yōu)選地為1.5-10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地為1.5摩爾當(dāng)量。
實(shí)施方法A)和B)時(shí)適宜的非質(zhì)子有機(jī)溶劑包括甲苯/乙腈、甲苯、苯、氯苯、二氯苯、乙腈、1，3，5-三甲基苯和吡啶。
對(duì)于方法A)或B)優(yōu)選的堿是N，N-二異丙基乙胺、二甲基吡啶、吡啶、或叔胺。
另一方面，本發(fā)明提供了通過將式V化合物與式R14-H化合物反應(yīng)制備式I化合物的方法 其中，R13是被鹵素取代的低級(jí)烷基，R14是芐氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，任選地被選自以下的基團(tuán)取代氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基，R3是被芐氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基取代的低級(jí)烷基，所述取代基任選地被選自以下的基團(tuán)取代氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基。
反應(yīng)優(yōu)選地在存在有機(jī)溶劑，例如THF(四氫呋喃)的條件下進(jìn)行或直接在胺溶液R14-H中進(jìn)行。
優(yōu)選地哌嗪基是N-低級(jí)烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪。
優(yōu)選地R1、R2、R4和R5獨(dú)立地為氫、氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或?；被灰坏图?jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素。
通過將式II’化合物與式III化合物反應(yīng)能夠獲得式V化合物，
在存在1)有機(jī)溶劑，如THF(四氫呋喃)2)堿，如N，N-二異丙基乙胺、二甲基吡啶、吡啶、或叔胺。
此外，為了與所產(chǎn)生的式V化合物反應(yīng)，R14-H無需進(jìn)一步純化可直接加入到反應(yīng)介質(zhì)中。
THF可單獨(dú)使用或與其他溶劑一起形成混合物以全面增加溶劑的效力。
按常規(guī)方法可以形成并從反應(yīng)混合物中分離式I的酰胺，如從反應(yīng)混合物中去除溶劑，如通過諸如蒸發(fā)至干燥或幾乎干燥濃縮直至式I的酰胺形成結(jié)晶或沉淀析出；或通過抽提，如形成鹽、或抽提入另一種與酰胺化步驟中使用的溶劑相同或不同的溶劑中；以及沉淀或結(jié)晶式I的酰胺。通過常規(guī)技術(shù)，如重結(jié)晶或?qū)游龇?，可以純化式I的酰胺。
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法可以制備式II或II’的化合物。式III的化合物可以從公司購(gòu)買，如Fluka、Aldrich或Acros，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。
式I化合物可以用于制備式IV化合物， 其中R1-R5如上所述并且基團(tuán)R6′、R7′或R8′之一是
其中R10是4-吡嗪基、1-甲基-1H-吡咯基、氨基或氨基低級(jí)烷基取代的苯基(其中在各種情況下氨基基團(tuán)是游離的、烷基化的或?；?、在其五員環(huán)碳原子處鍵接的1H-吲哚基或1H-咪唑基、或未取代的或低級(jí)烷基取代的在其環(huán)碳原子處鍵接的且其氮原子處未被氧取代或被氧取代的吡啶基，并且R11和R12相互獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，并且其他2個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基，如甲基、苯甲基或苯基；或它們的可藥用鹽或結(jié)晶形式。
式IV化合物可以以鹽的形式存在，優(yōu)選地為可藥用鹽，如上所述。
優(yōu)選的鹽是諸如氯化鹽、溴化鹽、甲磺酸鹽、醋酸鹽、三氟乙酸。
式IV化合物可抑制表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體的酪氨酸激酶活性，并且是有用的，尤其是對(duì)于良性或惡性腫瘤的治療。它們能夠影響腫瘤消退并且可以抑制轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散和微小轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)。具體而言，它們能夠用于治療表皮過度增殖(銀屑病)，用于治療上皮性腫瘤，例如乳癌和血癌。此外，式IV化合物對(duì)于治療由蛋白激酶參與的免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)疾病也是有用的。式IV化合物也可以用于治療由蛋白激酶引起信號(hào)傳遞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
因此，本發(fā)明的另一方面提供了由式I化合物制備式IV化合物的方法以及式I化合物用于式IV化合物制備的用途，其中R1-R8’如此處所述。
本發(fā)明涉及制備式IV化合物或其可藥用鹽或其結(jié)晶形式的方法，通過常規(guī)方法將如此處所述的式I化合物與式VII化合物反應(yīng)
其中R10是4-吡嗪基、1-甲基-1H-吡咯基、氨基或氨基低級(jí)烷基取代的苯基(其中在各種情況下氨基基團(tuán)是游離的、烷基化的或?；?、在其五員環(huán)碳原子處鍵接的1H-吲哚基或1H-咪唑基、或未取代的或低級(jí)烷基取代的在其環(huán)碳原子處鍵接的(如3-吡啶基)且其氮原子處未被氧取代或被氧取代的吡啶基，并且R11和R12相互獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基、并且R11和R12相互獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基。
優(yōu)選地在第一步中，式I化合物是從此處所述的式II和III化合物制備的。
本發(fā)明還涉及制備式IV化合物或其可藥用鹽或其結(jié)晶形式的方法，通過常規(guī)方法將此處所述的式I化合物，其中基團(tuán)R6是NHC(NH)NH2，與式VI化合物反應(yīng) 其中R10是4-吡嗪基、1-甲基-1H-吡咯基、氨基或氨基低級(jí)烷基取代的苯基(其中在各種情況下氨基基團(tuán)是游離的、烷基化的或?；?、在其五員環(huán)碳原子處鍵接的1H-吲哚基或1H-咪唑基、或未取代的或低級(jí)烷基取代的在其環(huán)碳原子處鍵接的(如3-吡啶基)且其氮原子處未被氧取代或被氧取代的吡啶基，并且R11為氫或低級(jí)烷基。
優(yōu)選地是反應(yīng)在極性有機(jī)溶劑，如正丁醇中進(jìn)行。
優(yōu)選地R10為3-吡啶基并且R11為甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物，其中R6是NHC(NH)NH2、R7是甲基并且R8是氫，可以用例如3-二甲基氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮處理成為式IV化合物，其中R6’是4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氨基、R7’是甲基并且R8’是氫，相應(yīng)于EP 564 409實(shí)施例21中所述的式IV化合物。式I化合物，其中R6是Br、R7是甲基并且R8是氫，可以用諸如購(gòu)自Chempacific的4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺處理，當(dāng)存在Pd(0)或Pd(II)，存在膦配體時(shí)，形成式IV化合物，其中R6’是4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氨基、R7’是甲基并且R8’是氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，利用技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法，可以將式I化合物，其中R6是NO2、R7是甲基并且R8是氫，例如轉(zhuǎn)化成式I化合物，其中R6是NH2、R7是甲基并且R8是氫。利用技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法，可以將式I化合物，其中R6是鹵素、NHC(O)CF3或NHC(O)CH3，優(yōu)選地是Br，R7是甲基并且R8是氫，例如轉(zhuǎn)化為其中R6是NH2、R7是甲基并且R8是氫的化合物。式I化合物，其中R6是NH2、R7是甲基并且R8是氫，可以例如轉(zhuǎn)化為式I化合物，其中R6是NHC(NH)NH2、R7是甲基并且R8是氫。
如前所述，本發(fā)明提供了一種制備式IV化合物的方法，其中在第一步中，從上述式lI和式III化合物制備式I化合物，優(yōu)選地是在存在AlCl3、Al(低級(jí)烷基)3，如AlMe3、AlEt3、Al(iBu)3或SOCl2，并且在第二步中，通過常規(guī)方法將式I化合物與式IV化合物反應(yīng)。優(yōu)選地，提供所述方法用于制備式IV化合物，其中R1、R2、R4、R5和R8′是氫、R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基、R6′是4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氨基、并且R7′是甲基。
本發(fā)明的這些方法可以比以前文獻(xiàn)如EP564409中所述的方法更有效且更高產(chǎn)量的方式合成式IV化合物，優(yōu)選地是式IV化合物中R1、R2、R4、R5和R8′是氫、R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基、R6′是4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氨基、并且R7′是甲基。無需使用昂貴的偶聯(lián)試劑。比以前本領(lǐng)域方法更高的產(chǎn)量和更少的步驟將導(dǎo)致顯著降低的生產(chǎn)成本。在先前所述的合成中，可能形成誘導(dǎo)有機(jī)體突變的中間體。在本發(fā)明的方法中，所有中間體均表現(xiàn)為AMES測(cè)試陰性(誘變性的特殊測(cè)試；按照關(guān)于化學(xué)品測(cè)試的OECD指南進(jìn)行，471細(xì)菌回復(fù)突變測(cè)試，批準(zhǔn)于1997年7月21日)，這是一個(gè)強(qiáng)有力的指示表明沒有形成致誘變的中間體，這將是職業(yè)衛(wèi)生的顯著提高。此外，這些方法允許諸如放射性標(biāo)記化合物的合成。
下面以實(shí)施例方式僅描述本發(fā)明的方法。
AlMe3三甲基鋁 購(gòu)自FLUKA
Al(iBu)3三異丁基鋁購(gòu)自FLUKAAlCl3三氯化鋁 購(gòu)自Merck硫化碳上的鉑 購(gòu)自Acros亞硫酰氯 購(gòu)自FLUKACelite Filter Cel 購(gòu)自FLUKA羅謝爾鹽酒石酸鉀鈉購(gòu)自FLUKA碳上的鉑 購(gòu)自Engelhardt氨腈 購(gòu)自FLUKA3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基丙烯酮購(gòu)自FLUKA叔丁酸鈉 購(gòu)自FLUKArac-BINAP按照文獻(xiàn)方法合成的2，2′-雙-(二苯基膦基)-1，1 ′-二萘Pd2(dba)3*CHCl3三(亞芐基丙酮)-二鈀氯仿復(fù)合體 購(gòu)自FLUKA已經(jīng)給出的，尤其是對(duì)式IV化合物的優(yōu)選化合物是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺。N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(也稱為“Imatinib”[國(guó)際非專利商標(biāo)名])及其用途，尤其是作為抗腫瘤劑，描述于歐洲專利申請(qǐng)EP-A-0 564 409實(shí)施例21，該專利申請(qǐng)公布于1993年10月6日，并且在其他許多國(guó)家也有相同的申請(qǐng)和專利，例如美國(guó)專利5,521,184和日本專利2706682。給出的另外一種優(yōu)選的化合物4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽的β-結(jié)晶形式描述于歐洲專利申請(qǐng)998 473號(hào)，公布于2000年5月10日。
術(shù)語(yǔ)“4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺”包括描述于歐洲專利申請(qǐng)998 473號(hào)的β-結(jié)晶形式。
非常優(yōu)選地是式IV化合物為可藥用鹽形式，特別是為單甲磺酸鹽形式。
式IV化合物分屬類地且明確地公布于專利申請(qǐng)EP0 564 409 A1和WO 99/03854，尤其是在化合物的權(quán)利要求中和工作實(shí)施例的終產(chǎn)物、終產(chǎn)物的主題、藥物制品中，而且參考這些出版物，特此將權(quán)利要求加入到本申請(qǐng)中。同樣也包括其中公開的相應(yīng)立體異構(gòu)體和相應(yīng)多晶型物，如晶體修飾體。
因此本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物用于式IV化合物合成的用途，其中所述式IV化合物尤其是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺或其可藥用鹽或其結(jié)晶形式。
此外，本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含a)一種或多種可藥用賦形劑，b)至少一種藥學(xué)活性的式IV化合物，和c)至少一種式I化合物的重量百分含量在0.00001％和5％之間，優(yōu)選地是在0.00001％和0.1％之間，最優(yōu)選地是在0.0001％和0.1％之間。
本發(fā)明特別涉及藥物組合物，尤其是包含4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺或其可藥用鹽或其結(jié)晶形式的片劑。
優(yōu)選地c)是這樣的式I化合物或其鹽，其中R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，R1、R2、R4、R5和R8是氫，R6是Br、Cl、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3或NHC(NH)NH2，并且R7是甲基。
組合物中可以存在一種或多種可藥用賦形劑，例如那些慣常使用的，如(1.1)至少一種粘合劑，如微晶纖維素、羥基丙基甲基纖維素，(1.2)至少一種崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，如Crospovidone，(1.3)至少一種滑動(dòng)劑，如膠體二氧化硅，(1.4)至少一種潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂和/或(1.5)基本包衣。依照本發(fā)明，在片劑中使用微晶纖維素作為粘合劑。
實(shí)施例A含有式IV β-結(jié)晶形式和Imatinib(4-(4-甲基-1-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺)甲磺酸鹽的膠囊劑在下面的組合物中，配制對(duì)應(yīng)100mg Imatinib(游離堿)的含有119.5mg命名于標(biāo)題中的化合物(＝SALT I)作為活性物質(zhì)的膠囊。組合物也含有下述式I化合物，其中R3是(4-甲基-派嗪基)-甲基，R1、R2、R4、R5和R8是氫，R6是Br、Cl、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3、NHC(NH)NH2，并且R7是甲基。
組合物SALT I119.5mg式I化合物 0.0005mg纖維素MK GR 92mgCrospovidone XL 15mgAerosil 200 2mg硬脂酸鎂 1.5mg-----------230.0005mg通過混合這些成分并將混合物填充入1號(hào)大小的硬明膠膠囊而制備膠囊劑。
實(shí)施例1N-(4-甲基-3-溴-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制備在氬環(huán)境下40℃時(shí)，將三甲基鋁溶液(2M溶于甲苯，15.0ml)在30分鐘的期間加至3-溴-4-甲基-苯胺(2.15g，11.5mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯(2.87g，11.5mmol)的甲苯(20ml)溶液中。氣體散發(fā)停止后，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃，并在冷的1N NaOH(100ml)水溶液和甲苯(100ml)之間分配。用飽和的NH4Cl水溶液(100ml)和飽和的NaCl水溶液(100ml)抽提有機(jī)層。在真空中濃縮有機(jī)層產(chǎn)生4.69g(HPLC 97％的面積)標(biāo)題化合物的淡黃色結(jié)晶。
按如下方法得到4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸甲酯依次用1-甲基哌嗪(6.7g，67mmol)和硫化碳(0.5g)上的鉑(5％)處理溶于甲醇(100ml)的4-甲酰-苯甲酸甲酯(10.0g，61mmol)溶液。然后將所得到的溶液加熱至90℃并用5巴壓力的氫處理4小時(shí)直到氫被完全吸收。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并使其濾過Celite墊。在減壓下去除甲醇并用甲苯(100ml)代替。用HCl水溶液(2N，2×50ml)抽提所得到的有機(jī)溶液。用濃的NaOH溶液(30％)滴定水相層至pH為12并用甲苯(2×50ml)反抽提。在真空中濃縮合并的有機(jī)層得到12.9g(85％)4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸甲酯的淡黃色油，它可以通過在減壓下進(jìn)行蒸餾來進(jìn)一步純化。
實(shí)施例2AN-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制備在氬環(huán)境下45℃時(shí)，將三甲基鋁溶液(2M溶于甲苯，1.3ml，2.6mmol)在5分鐘的期間加至3-硝基-4-甲基-苯胺(152mg，1.00mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯(248mg，1.00mmol)的甲苯(3.0ml)溶液中。氣體散發(fā)停止后，將暗褐色反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃。依次加入酒石酸鉀鈉飽和水溶液(20ml)、叔丁基甲基醚(15ml)和二氯甲烷(10ml)。分離有機(jī)相并用飽和的NaHCO3水溶液(10ml)和飽和的NaCl水溶液(10ml)洗滌。用叔丁基甲基醚(2×15ml)反抽提水相。將有機(jī)相合并，用MgSO4干燥并在真空中濃縮得到383mg(HPLC 96％的區(qū)域)標(biāo)題化合物的淡黃色結(jié)晶。
實(shí)施例2BN-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制備向溶于80ml甲苯的10.95g(72mmol)3-硝基-4-甲基-苯胺溶液在30分鐘的期間于0℃加入66.5ml三異丁基鋁(己烷中28％)(61mmol)中，隨后在氬環(huán)境下0℃1小時(shí)的期間，加入4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯(14.9g，60mmol)的甲苯溶液(30ml)。室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，將另外一部分三異丁基鋁(66.5ml，61mmol)加至暗褐色反應(yīng)混合物中。將混合物繼續(xù)攪拌6小時(shí)后，然后加入額外的2小份三異丁基鋁(每份18ml，18mmol)并繼續(xù)室溫?cái)嚢鑾仔r(shí)。分別用硫酸和NaOH進(jìn)行酸和堿處理后，合并的有機(jī)甲苯相在真空中蒸發(fā)以得到褐色粗產(chǎn)物，這種粗產(chǎn)物是從叔丁基甲基醚結(jié)晶出來得到呈褐黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物第一次得到的產(chǎn)物(11.65g)、第二次得到的產(chǎn)物(3.8g)和第三次得到的產(chǎn)物(1.2g)。總量16.65g(75.3％)。
實(shí)施例2CN-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制備將4-甲基-3-硝基苯胺(30.0g，0.197mol)在5-10分鐘期間23-25℃時(shí)加至四氫呋喃(120ml)和N-乙基-N，N-二異丙基胺的混合物中。將溶于四氫呋喃(35ml)的氯甲基-苯甲酰氯(38.4g，0.20mol)在60-65分鐘期間加至上述溶液中并維持在25-30℃。在該溫度攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后在60-90分鐘期間加至N-甲基哌嗪(138.2g，1.38mol)，并維持在25-30℃。將所得到的懸液在該溫度下攪拌60分鐘。在減壓下50℃蒸餾四氫呋喃。蒸餾結(jié)束時(shí)將溫度調(diào)至45-48℃并且在該溫度下45-60分鐘期間加入水(300ml)。將所得到的懸液冷卻至23℃并攪拌60分鐘。過濾懸液，用水(225ml)洗滌濾餅并在真空中干燥得到69.2g標(biāo)題化合物(理論值95％)的灰白色粉末(HPLC 99.5％區(qū)域)。
另外，通過在減壓下蒸餾半量的四氫呋喃并在30分鐘期間20-25℃時(shí)將殘余物加到水中(300ml)可以分離中間體N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-氯甲基-苯甲酰胺。0-5℃另外攪拌30分鐘后，過濾懸液，用水(200ml)洗滌并在真空中干燥。將中間體溶于四氫呋喃(150ml)并在60-90分鐘期間加至N-甲基哌嗪(138.2g，1,38mol)，維持溫度為25-30℃。按上述的操作可以分離標(biāo)題化合物。
實(shí)施例3N-(4-甲基-3-三氟乙酰亞胺酸(acetimidate)-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制備在氬環(huán)境下0℃時(shí)，將三甲基鋁溶液(2M溶于甲苯，1.25ml，2.5mmol)在5分鐘期間加至3-三氟乙酰亞胺-4-甲基-苯胺(218mg，1.00mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(248mg，1.00mmol)的甲苯溶液(3.0ml)中。氣體散發(fā)停止后，將暗褐色反應(yīng)混合物23℃攪拌3小時(shí)，然后冷卻至0℃。依次加入酒石酸鉀鈉飽和水溶液(20ml)和叔丁基甲基醚(40ml)。分離有機(jī)相并用飽和的NaHCO3水溶液(20ml)和飽和的NaCl水溶液(20ml)洗滌。用叔丁基甲基醚(2×20ml)反抽提水相。將有機(jī)相合并，用MgSO4干燥并在真空中濃縮得到458mg(HPLC 94％區(qū)域)標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶。
實(shí)施例4N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制備氬環(huán)境下0℃時(shí)，向AlCl3(1000mg，7.5mmol)溶于甲苯(3ml)和乙腈(3.0ml)的溶液中滴加3-氨基-4-甲基-苯胺(470mg，6.0mmol)的甲苯溶液(6ml)。將所得褐色溶液加熱至40℃。然后在30分鐘期間滴加入4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(745mg，3.0mmol)的甲苯溶液(2ml)。將所得混合物在40℃攪拌8小時(shí)，然后冷卻至0℃。依次加入酒石酸鉀鈉飽和溶液(30ml)和NaHCO3飽和水溶液(40ml)和叔丁基甲基醚(60ml)。分離有機(jī)相并用飽和NaCl水溶液洗滌。用叔丁基甲基醚反抽提水相。將有機(jī)相合并，用MgSO4干燥并在真空中濃縮。通過快速層析法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 90∶10+1％NH3水)純化得到825mg標(biāo)題化合物(75％)的黃色結(jié)晶。
實(shí)施例5N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制備將亞硫酰氯(53.3g，448mmol)在15分鐘期間0℃加至4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(70.0g，299mmol)的甲苯懸液(300ml)中。加入結(jié)束后，在45分鐘期間將反應(yīng)混合物加熱至23℃。在40℃減壓下用甲苯共蒸餾去除過量的SOCl2。蒸餾結(jié)束后，將所得到的懸液冷卻至0℃，并濾除苯甲酰氯，用甲苯(2×50ml)洗滌并在真空中45℃干燥過夜。產(chǎn)量55.0g，基于苯甲酰氯的二鹽酸鹽的量為理論值的79％，白色固體。然后將干燥的苯甲酰氯(55g)重懸于甲苯(100ml)。23℃時(shí)在15分鐘期間逐滴加入4-甲基-3-硝基苯胺(22.75g，145mmol)和吡啶(34.4g，435mmol)的甲苯溶液(60ml)。將所得到的橙褐色反應(yīng)混合物加熱至45℃并攪拌6小時(shí)。過濾懸液并依次用甲苯(300ml)和丙酮(350ml)洗滌濾餅，然后將濾餅懸于水中(350ml)。加入NaOH水溶液(30％)直至懸液的pH達(dá)到11并保持穩(wěn)定。再將懸液在40℃攪拌1小時(shí)，然后過濾。用水(5×50ml)洗滌濾餅并在真空中干燥得到51.3g標(biāo)題化合物(96％)的淺褐色結(jié)晶(HPLC 98.7％區(qū)域)。
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸的制備依次用1-甲基哌嗪(7.3g，73mmol)和硫化碳(1g)中的鉑(5％)處理4-甲酰-苯甲酸(10.0g，67mmol)的甲醇(100ml)懸液。然后將所得的懸液加熱至80℃并使其處于5巴壓強(qiáng)的氫環(huán)境中20小時(shí)直至氫吸收完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并使其濾過Celite墊。用水(20ml)漂洗反應(yīng)器并溶解在反應(yīng)混合物冷卻過程中結(jié)晶在壁上的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸。將所得到的水溶液濾過以前使用的Celite墊。在真空中濃縮合并的濾液并使其在EtOH/H2O 9∶1 v/v中結(jié)晶以得到10.9g(70％)4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸的無色結(jié)晶。
實(shí)施例6N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制備以實(shí)施例4的類似方法，存在亞硫酰氯(53.3g，448mmol)時(shí)，利用溶于甲苯(300ml)的3-胍基-4-甲基-苯胺(2.51g，11.5mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(70.0g，299mmol)得到12.1g(89％)標(biāo)題化合物的灰白無色結(jié)晶。
實(shí)施例74-二氯甲基-N[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的制備氬環(huán)境下45℃時(shí)，將4-二氯甲基-苯甲酸甲酯(1.90g，8.67mmol)和AlMe3(2M于甲苯，12.6ml，25.2mmol)依次加入4-甲基-N*3*-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯-1，3-二胺(2.00g mg，7.21mmol)的甲苯懸液(22ml)。將所得褐色溶液45℃攪拌3.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并緩慢加入羅謝爾鹽飽和水溶液(70ml)猝滅，從而使粗產(chǎn)物析出。依次將叔丁基甲基醚(150ml)和二氯甲烷(100ml)加入到懸液中，然后用NaHCO3飽和水溶液(100ml)和NaCl飽和水溶液(100ml)進(jìn)行洗滌。用叔丁基甲基醚(100ml)反抽提水相。用抽吸器過濾包含于合并的有機(jī)相中的粗產(chǎn)物，用叔丁基甲基醚洗滌并在真空中干燥。產(chǎn)量3.35g標(biāo)題化合物的淺褐色結(jié)晶，理論值的84％(HPLC91％區(qū)域)。
實(shí)施例8N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制備以實(shí)施例4的類似方法，存在AlCl3(2.0g，15.0mmol)40℃時(shí)，利用3-胍基-4-甲基-苯胺(1.00g，6.09mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.50g，6.04mmol)在甲苯(22ml)和乙腈(6ml)中的溶液得到1.26g(55％)標(biāo)題化合物的灰白無色結(jié)晶。
實(shí)施例94-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的制備氮環(huán)境下120℃時(shí)，用3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮(15.3g，87mmol)處理溶于正丁醇(150ml)的N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g，79mmol)懸液。將所得懸液加熱至150℃5小時(shí)。反應(yīng)混合物變?yōu)榫|(zhì)的深橙色溶液并通過正丁醇(130ml)蒸餾去除二甲胺。在蒸餾過程中加入正丁醇(20ml)。在100℃時(shí)逐滴加入醋酸丁酯(60ml)并在1小時(shí)之內(nèi)將溶液冷卻至0℃并在0℃攪拌16小時(shí)。用抽吸器過濾所得到的深橙色懸液，用正丁醇(2×50ml)和水(2×50ml)洗滌分離的固體并于60℃真空干燥。產(chǎn)量36.4g標(biāo)題化合物的灰白色結(jié)晶，理論值的93％(HPLC 99.6％區(qū)域)。
實(shí)施例104-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的制備氬環(huán)境下，將rac-BINAP(31.2mg，0.050mmol)和Pd2(dba)3*CHCl3(13mg，0.013mmol)的混合物加至4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(172.2mg，1.0mmol)、N-(3-溴-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(402.4mg，1.0mmol)和叔丁酸鈉(144.2mg，1.5mmol)的混合物中。加入3ml二甲苯后將懸液超聲10分鐘，然后在回流下攪拌5小時(shí)。冷卻至室溫后，將水(10ml)加入暗褐色油中并用二氯甲烷(每次10ml)將產(chǎn)物抽提4次。用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物并在真空中濃縮。通過快速層析法(SiO2，甲醇)純化褐色的油。將產(chǎn)物，淺黃色固體溶于二氯甲烷中，過濾并在真空中濃縮。產(chǎn)量484.3mg標(biāo)題化合物，理論值的72％，(HPLC99.9％區(qū)域)。產(chǎn)物一般包含大約10％異構(gòu)體，這可以通過制備性反相層析去除。
實(shí)施例11N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制備用碳(1.0g)上的鉑(5％)處理N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(100g，260mmol)的正丁醇(1升)溶液。然后將所得到的懸液加熱至70℃并應(yīng)用0.2巴壓強(qiáng)的氫處理6小時(shí)直至氫吸收完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。用正丁醇洗滌催化劑。該溶液適用于實(shí)施例12。分離的產(chǎn)物消減至第三并冷卻至0℃使其結(jié)晶(HPLC98.0％區(qū)域)。
此外，在氮環(huán)境下室溫，依次用碳(6.0g)上的鉑(5％)和甲酸鉀(68.5g，814mmol)處理N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(60g，163mmol)的90％乙醇溶液(300ml)。然后將所得懸液加熱至80℃16小時(shí)。在70℃時(shí)使反應(yīng)混合物濾過Celite墊。用90％乙醇(150ml)和水(150ml)漂洗反應(yīng)器。外部溫度為60℃時(shí)在真空中通過蒸餾合并的過濾液去除乙醇。蒸餾期間粗產(chǎn)物作為油可以從液體濃縮物中分離出來，隨后在2小時(shí)內(nèi)冷卻至23℃使其結(jié)晶并用抽吸器過濾，用乙醇(200ml)洗滌并在真空中干燥。產(chǎn)量55g標(biāo)題化合物的黃色結(jié)晶，理論值的99％。(HPLC98.0％區(qū)域)。
實(shí)施例12N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制備依次用濃HCl溶液85℃時(shí)處理N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(50g，144mmol)的正丁醇溶液(300ml)直至pH達(dá)到2.5(HCl 37％，35g)并在30分鐘期間用溶于水(12ml)的氨腈(12.1g，288mmol)溶液處理。將所得到的反應(yīng)混合物85℃攪拌20小時(shí)，在此期間開始的物質(zhì)溶解并且預(yù)期的產(chǎn)物從溶液中結(jié)晶出來形成二鹽酸鹽。在反應(yīng)過程中加入濃HCl(37％，6.3g)維持pH為2.5。然后在1.5小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用抽吸器過濾產(chǎn)物，用正丁醇(3×50ml)洗滌并于60℃在真空中干燥。產(chǎn)量60.7g二鹽酸鹽，理論值的93％(HPLC 99％區(qū)域)。
35℃時(shí)將二鹽酸鹽溶于水(250ml)。加入NaOH水溶液(2N，150ml)使溶液的pH增高至13.2。預(yù)期的產(chǎn)物作為油從水溶液中分離出來并冷卻至0℃使其結(jié)晶。0℃攪拌1小時(shí)后，過濾產(chǎn)物，用K2CO3水溶液(5.5g/L，2×50ml)洗滌并于50℃在真空中干燥。產(chǎn)量41.2g標(biāo)題化合物的淺褐色晶體，基于中間體二鹽酸鹽的量為理論值的89％，(HPLC 98.7％區(qū)域)。
權(quán)利要求
1.下式I的化合物或其鹽或其結(jié)晶形式 其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和R5之一是a)選自以下的基團(tuán)低級(jí)烷基、氨基；一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；低級(jí)烷氧基-羰基；和被氨基、一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基或低級(jí)烷酰氨基取代的低級(jí)烷基，或b)未取代的或取代的選自以下的基團(tuán)芐氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；哌嗪基-羰基；嗎啉基；硫代嗎啉基；以及被芐氨基、苯甲酰氨基、鹵素、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基例如4-甲基-哌嗪基-、硫代嗎啉基或嗎啉基取代的低級(jí)烷基，所述取代基團(tuán)的取代基選自氰基；低級(jí)烷基；羥基-或氨基-取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或酰化氨基；一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素，并且其他4個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地為氫、氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或?；被?；一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素；或者R1和R2、R2和R3、R3和R4、或R4和R5一起是取代的或未取代的具有4個(gè)碳原子的亞烷基，其中取代基優(yōu)選地選自氰基、未取代的或羥基、氨基或4-甲基-哌嗪基-取代的低級(jí)烷基，如特別是甲基、三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；游離的、烷基化或?；被约坝坞x的或酯化羧基；并且其他三個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地為氫、氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或?；被灰坏图?jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素；并且基團(tuán)R6、R7和R8之一是鹵素、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3或NHC(NH)NH2，而其他2個(gè)基團(tuán)為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)氟化烷基、芐基或苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6是鹵素、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3或NHC(NH)NH2，R7是甲基并且R8是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R6是Br或NHC(NH)NH2。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是被苯甲基氨基、苯甲酰氨基、鹵素、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基如4-甲基-哌嗪基-、硫代嗎啉基或嗎啉基取代的低級(jí)烷基，所述取代基團(tuán)的取代基選自以下氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或?；被灰坏图?jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)中所述的化合物，其中R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，并且R1、R2、R4和R5是氫。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)中所述的化合物，其中鹽選自氯化物、溴化物、甲磺酸鹽、醋酸鹽或三氟醋酸鹽。
8.制備下式I的化合物或其鹽或其結(jié)晶形式的方法 其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和R5之一是a)選自以下的基團(tuán)低級(jí)烷基、氨基；一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；低級(jí)烷氧基-羰基；和被氨基、一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基或低級(jí)烷酰氨基取代的低級(jí)烷基，或b)未取代的或取代的選自以下的基團(tuán)芐氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；哌嗪基-羰基；嗎啉基；硫代嗎啉基；以及被芐氨基、苯甲酰氨基、鹵素、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基例如4-甲基-哌嗪基-、硫代嗎啉基或嗎啉基取代的低級(jí)烷基，所述取代基團(tuán)的取代基選自氰基；低級(jí)烷基；羥基-或氨基-取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或酰化氨基；一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素，并且其他4個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地為氫、氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或酰化氨基；一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素；或者R1和R2、R2和R3、R3和R4、或R4和R5一起是取代的或未取代的具有4個(gè)碳原子的亞烷基，其中取代基優(yōu)選地選自氰基、未取代的或羥基、氨基或4-甲基-哌嗪基-取代的低級(jí)烷基，如特別是甲基、三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；游離的、烷基化或酰化氨基以及游離的或酯化羧基；并且其他三個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地為氫、氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或?；被灰坏图?jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素；并且基團(tuán)R6、R7和R8之一是鹵素、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3、NHC(NH)NH2，而其他2個(gè)基團(tuán)為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)氟化烷基、芐基或苯基；所述方法為將式II化合物 與式III的胺反應(yīng) A)其中R9＝甲基、乙基或芳基在存在1)選自Al(低級(jí)烷基)3、AlCl3、EtAlCl2、MeAlCl2、Me2AlCl、Et2AlCl或相應(yīng)的倍半氯化物的路易斯酸，2)有機(jī)溶劑，且任選地3)堿，時(shí)反應(yīng)，并水解所得產(chǎn)物；或者B)其中R9＝氫在存在1)亞硫酰氯，2)有機(jī)溶劑，且任選地3)堿，時(shí)反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中A)中的路易斯酸選自AlMe3、AlEt3、AliBu3、AlCl3、EtAlCl2和Et2AlCl。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中方法進(jìn)行的溫度是20℃-80℃。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10任意一項(xiàng)中所述的方法，其中R1、R2、R4、R5和R8是氫，R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，R6是鹵素、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3或NHC(NH)NH2，并且R7是甲基。
12.制備下式I的化合物或其鹽或其結(jié)晶形式的方法 其中R1、R2、R4和R5獨(dú)立地為氫、氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或?；被?；一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素；或者R1和R2或R4和R5一起是取代的或未取代的具有4個(gè)碳原子的亞烷基，其中取代基優(yōu)選地選自氰基、未取代的或羥基、氨基或4-甲基-哌嗪基-取代的低級(jí)烷基，如特別是甲基、三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；游離的、烷基化或?；被约坝坞x的或酯化羧基；并且其他三個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地為氫、氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或酰化氨基；一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素；并且R3是被芐氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基取代的低級(jí)烷基，所述取代基任選地被選自以下的基團(tuán)取代氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基；并且基團(tuán)R6、R7和R8之一是鹵素、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3、NHC(NH)NH2，而其他2個(gè)基團(tuán)為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)氟化烷基、芐基或苯基；所述方法為將式V化合物與式R14-H化合物或其鹽反應(yīng) 其中，R13是被鹵素取代的低級(jí)烷基，R14是芐氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，任選地被選自以下的基團(tuán)取代氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中R14-H是N-甲基哌嗪，R13是被鹵素取代的甲基，并且R1、R2、R4、R5和R8是氫，R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，R6是Br、Cl、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3或NHC(NH)NH2，并且R7是甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的式I化合物的用途，用于制備式IV化合物或其可藥用鹽或其結(jié)晶形式 其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和R5之一是a)選自以下的基團(tuán)低級(jí)烷基、氨基；一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；低級(jí)烷氧基-羰基；和被氨基、一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基或低級(jí)烷酰氨基取代的低級(jí)烷基，或b)未取代的或取代的選自以下的基團(tuán)芐氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；哌嗪基-羰基；嗎啉基；硫代嗎啉基；以及被芐氨基、苯甲酰氨基、鹵素、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基例如4-甲基-哌嗪基-、硫代嗎啉基或嗎啉基取代的低級(jí)烷基，所述取代基團(tuán)的取代基選自氰基；低級(jí)烷基；羥基-或氨基-取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或?；被灰坏图?jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素，并且其他4個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地為氫、氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或?；被?；一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素；或者R1和R2、R2和R3、R3和R4、或R4和R5一起是取代的或未取代的具有4個(gè)碳原子的亞烷基，其中取代基優(yōu)選地選自氰基、未取代的或羥基、氨基或4-甲基-哌嗪基-取代的低級(jí)烷基，如特別是甲基、三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；游離的、烷基化或?；被约坝坞x的或酯化羧基；并且其他三個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地為氫、氰基；低級(jí)烷基；羥基或氨基取代的低級(jí)烷基；三氟甲基；游離的、醚化或酯化羥基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；游離的、烷基化或?；被?；一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷酰氨基；苯甲酰氨基；游離的或酯化羧基；低級(jí)烷氧基羰基和鹵素；并且基團(tuán)R6′、R7′或R8′之一是 其中R10是4-吡嗪基、1-甲基-1H-吡咯基、氨基或氨基低級(jí)烷基取代的苯基(其中在各種情況下氨基基團(tuán)是游離的、烷基化的或酰化的)、在其五員環(huán)碳原子處鍵接的1H-吲哚基或1H-咪唑基、或未取代的或低級(jí)烷基取代的在其環(huán)碳原子處鍵接的且其氮原子處未被氧取代或被氧取代的吡啶基，并且R11和R12相互獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，并且其他2個(gè)基團(tuán)為氫、低級(jí)烷基、苯甲基或苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的式I化合物的用途，式I化合物中R1、R2、R4、R5和R8是氫，R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，R6是Br、Cl、 NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3、或NHC(NH)NH2，并且R7是甲基，用于制備這樣的式IV化合物或其可藥用鹽或其結(jié)晶形式，式IV化合物中R1、R2、R4、R5和R8′是氫，R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，R6′是4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氨基，并且R7′是甲基。
16.從式I化合物制備式IV化合物或其可藥用鹽或其結(jié)晶形式的方法。
17.從式II和III化合物制備式IV化合物或其可藥用鹽或其結(jié)晶形式的方法，其中在第一步中根據(jù)權(quán)利要求8-13中任意一項(xiàng)所述的方法制備式I化合物并且在第二步中通過常規(guī)方法使式I化合物反應(yīng)生成式IV化合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的制備式IV化合物或其可藥用鹽或其結(jié)晶形式的方法，式IV化合物中R1、R2、R4、R5和R8′是氫，R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，R6′是4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氨基，并且R7′是甲基。
19.藥物組合物，其包含a)一種或多種可藥用賦形劑，和b)至少一種具藥學(xué)活性的式IV化合物，和c)至少一種式I化合物，其重量百分含量在0.00001％和5％之間。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中b)是(4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺]或其可藥用鹽或其結(jié)晶形式，并且c)是至少一種式I化合物或其鹽或其結(jié)晶形式，其中R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，R1、R2、R4、R5和R8是氫，R6是鹵素、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3或NHC(NH)NH2，并且R7是甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的酰胺和制備這些酰胺的方法。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1630648SQ03803556
公開日2005年6月22日 申請(qǐng)日期2003年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月7日
發(fā)明者O·盧瓦瑟勒爾, D·考夫曼, S·阿貝爾, H·M·比格爾, M·邁森巴赫, B·施米茨, G·塞德爾邁耶 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司