專利名稱：具有抗菌活性的大環(huán)內酯類化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的具有提高活性的大環(huán)內酯抗生素及其制備它們的方法，本發(fā)明還涉及這些抗生素用于治療感染性疾病的用途以及含有這些大環(huán)內酯物的組合物。
人們對大環(huán)內酯抗生素提高了興趣，是由于這些化合物是很有效且安全的一類革蘭氏陽性菌對抗藥物。由于革蘭氏陽性球菌對紅霉素A具有廣泛的耐藥性，因此，人們迫切需要活性更高、穩(wěn)定性改善并且抗菌譜更寬的新的衍生物。通過半合成的方法，自紅霉素A(1)衍生的第二代藥物中最成功的兩個是它的6-O-甲基衍生物克拉霉素(2)和通過Beckman重排反應得到的15元的氮雜內酯類阿齊霉素(3)(

圖1)。然而，這些藥物雖然有改善的藥物動力學特征，但均無明顯的抗菌活性，顯示出大環(huán)內酯-林可酰胺-鏈陽性霉素B(MLS B)具有交叉耐藥性。
圖1
在已經(jīng)描述的大環(huán)內酯抗生素酮內酯家族的許多不同的第三代半合成衍生物中，最有潛力的是HMR 3647或泰利霉素(4)(EP 680967 A1(1995)、FR 2732684 A1(1996)、Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)，9(21)，3075-3080)和ABT 773(WO 9809978(1998)，J.Med.Chem.2000，43，1045)。但是，這些被描述的藥物至今無一能克服金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)在結構上對MLS B的抗藥性。
因此，本發(fā)明提供了具有改善的生物學性質的式I的新大環(huán)內酯抗生素以及這些化合物的藥學上可接受的酸加成鹽或它們體內的可裂解的酯，其結構式為 其中R1為氫、氰基或Y-X-Q基團；Y為S、SO、SO2、NH、NCH3、CH2O、CH2NH、CH2NCH3或CO；X為鍵或由C、N、O和/或S組成的至多9個原子的線性基團，其中至多2個原子可為N，一個原子可為O或S，一個碳原子可以CO基團的形式出現(xiàn)，一個硫原子可以SO2基團的形式出現(xiàn)，兩個相鄰的C原子可以-CH＝CH-或-C≡C-形式出現(xiàn)；Q為氫、烷基、雜環(huán)基或芳基，其中雜環(huán)基和芳基可被進一步取代；R2為氫或氟；R3為甲基、-(CH2)3-R5、-CH2CH＝CH-R5或-CH2C≡C-R5；
R5為雜環(huán)基或芳基，其中雜環(huán)基和芳基可被進一步取代；Z為氧或NOR4；R4為氫、烷基、雜環(huán)基、芳基、雜環(huán)基烷基或芳烷基；*表示手性中心，為(R)或(S)構型，即包括非對映體混合物和單獨的立體異構形式，前提是當下述情況發(fā)生時，那么R2為氫，R3為甲基且Z為氧的情況不同時發(fā)生R1為氫、氰基、-S(L)mR6、-S(O)(L)mR6或-S(O)2(L)mR6；L 代表-(CH2)n-或-(CH2)nZ1(CH2)n-；m 為0或1；n 為1、2、3或4；n′ 為0、1、2、3或4；Z1為O、S或NH；且R6為氫、烷基、雜環(huán)基或芳基，其中雜環(huán)基和芳基可被進一步取代。
上文所定義的化合物是新的，并且對革蘭氏陽性菌和某些革蘭氏陰性菌具有有效的抗菌性質。所以，它們可以用作對抗革蘭氏陽性病原微生物如葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(sttreptococci)和肺炎球菌(pneumococci)和某些革蘭氏陰性菌如流感嗜血桿菌(H.influenzae)的藥物，也可以用作治療或預防人類或獸類易感微生物感染的藥物。
此處所用術語“烷基”指具有1-12個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選具有1-6個碳原子。這樣的基團為如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、叔-丁基、戊基、己基等。
術語“鹵素”指氯、溴或碘。
術語“芳基”指單環(huán)或多環(huán)的具有6-14個碳原子的6元芳族基團，如苯基、萘基、蒽基和菲基。所述基團可被1、2、3、4或5個選自下列基團的取代基進一步取代，例如苯基；烷基；低級烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或正-丁氧基；鹵素；羥基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；硝基或氰基。它們可以彼此相同或不同。在多個取代基同時與芳基連接時，這些取代基可以彼此相同或不同，并也包含在本發(fā)明的范圍內。例如二甲氧基-苯基指兩個甲氧基同時連接在苯基環(huán)，在2，3-位；2，4-位；2，5-位；2，6-位；3，4-位；3，5-位和3，6-位。
取代的芳基環(huán)的示例為p-甲氧基-苯基、p-二甲基氨基-苯基、p-氰基-苯基、5-(二甲基氨基)-1-萘基、2，4-二甲氧基苯基、2′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯基、3，4-二甲基苯基。
此處所用術語“雜環(huán)基”指不飽和或飽和的未取代的或取代的5-、6-或7-元(單或雙環(huán)的)雜環(huán)環(huán)系，其中至少含有一個選自氧、氮和/或硫的雜原子。雜環(huán)取代基的示例包括但不限于如下基團哌啶基、嗎啉基、2-、3-或4-吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-吡唑-1-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基如1H-[1，2，4]-三唑-1-基、1H-四唑基、2H-四唑基、噻吩基、呋喃基(2-呋喃基或3-呋喃基)、1H-氮雜基、四氫噻吩基、3H-1，2，3-噁噻唑基、1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二硫雜環(huán)基(1，2，5-oxadithiolyl)、異噁唑基、異噻唑基、4H-1，2，4-噁二嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，3，5-噁噻二嗪基、1，3，4-噻二氮雜基、1，2，5，6-噁三氮雜基、1，6，3，4-二噁二硫雜環(huán)庚烷基(dioxadithiopanyl)、噁唑烷基、四氫噻吩基等，或稠合的雜環(huán)環(huán)系，如喹啉基，例如喹啉-8-基、喹啉-5-基、喹啉-2-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、異喹啉基(6-異喹啉基)、喹唑啉基、1H-苯并三唑基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、5H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基、1，2，3，4-四氫-喹啉基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、苯并噻唑基(如2-苯并噻唑基)、1H-苯并咪唑基、1H-吲哚基、1，2，3，4-四氫喹啉基、嘌呤基如9H-嘌呤-9-基、6-氨基-9H-嘌呤-9-基、1H-嘌呤-6-基、1H-2，3-二氫吲哚-1-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并[b]噻吩-3-基、3，4-二氫-1H-2-氧代-喹啉-6-基。
芳基或雜環(huán)基可進一步被一或多個取代基取代。這樣的取代基包括，如上文所定義的烷基基團；或烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；鹵素，如氟、氯、溴或碘；鹵代烷基，如三氟甲基、三氯乙基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；烷硫基；巰基；羥基；氨甲?；?；羧基基團；氧基基團；或如以上定義的未被取代的或取代的芳基，或雜環(huán)基。
在多個取代基連接在雜環(huán)基團上時，這些取代基可以彼此相同或不同，并也包含在本發(fā)明的范圍內。例如二甲基吡啶基指兩個甲基取代基連接在吡啶基的化學上可能的位置。例如，兩個甲基取代基連接在2-吡啶基的3，4-位、4，5位-、5，6-位、3，5-位、3，6-位和4，6-位。兩個甲基取代基連接在3-吡啶基的2，4-位、2，5-位、2，6-位、4，5-位、4，6-位和5，6-位。兩個甲基取代基連接在4-吡啶基的2，3-位、2，5-位、2，6-位和3，5-位。
取代的雜環(huán)基團的示為例如5-(2-吡啶基)噻吩-2-基、5-甲基-3-異噁唑基、5-氰基吡啶-2-基、6-(1H-咪唑-1-基)-3-吡啶基、6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基、6-溴代-2-甲基-喹唑啉-4-基。
雜環(huán)基團的特別優(yōu)選的取代基是烷基、烷氧基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或未被取代的或取代的芳基。優(yōu)選的取代的雜環(huán)的示例為1H-嘧啶-2，4-二酮-1-基、1H，3H-嘧啶-2，4-二酮-5-甲基-1-基、1H-嘧啶-4-氨基-2-酮-1-基、6-氨基-9H-嘌呤-9-基、6-二甲基氨基-9H-嘌呤-9-基、4-苯基-1H-吡唑-1-基、3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基、3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基、3-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基、3-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基、3-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，4]三唑-1-基、3-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-1-基和2-氧-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基。
在組合詞“雜環(huán)基烷基”和“芳烷基”中，“雜環(huán)基”、“芳”(芳基)和“烷基”部分的含義如上所述。
優(yōu)選的基團Q為
另外的優(yōu)選的基團Q為 進一步優(yōu)選的基團Q為 符號X代表一個鍵，即為“不存在”，或間隔基(spacer)，間隔基為如上定義的至多9個原子的線性基團。至多9個原子的線性基團還可具有另外的氫原子，以使亞甲基基團的C原子飽和或使氨基基團的N原子飽和。優(yōu)選此間隔基含有2到5個原子。
優(yōu)選的基團X為(CH2)n、(CH2)mOCH2、(CH2)2NCH3(CH2)2和(CH2)pCOW，其中n和p為1-3，m為0-3，W不存在或者為O或NH。
另外優(yōu)選的基團X為
(CH2)n，(CH2)mOCH2、(CH2)2NCH3(CH2)2、CH2CH2NH和(CH2)pCOW，其中n和p為1-3，m為0-3和W不存在或者為O或NH。
優(yōu)選的基團Y為S、SO2和CO，特別是S。
另外的優(yōu)選的基團Y為CH2O、NH和CH2NH。
Y和X的組合為對Y＝S，X為乙基、丙基、CH2CO、CH2COCH2、CH2CONR、CH2CONRCH2、CH2CONRCH2CH2、CH2CH2CONR、CH2CH2CONRCH2、CH2CH2NRCO、CH2CH2NRSO2、CH2CH2NRCOO、CH2CH2OCH2、CH2SO2NR、CH2SO2NRCH2、CH2CH2OCONR、CH2CH＝CH或CH2C≡C；對Y＝CO，X為NRCH2，NRCH2CH2或NRCH2CH2CH2；對Y＝CH2O，X為CONR、CONRCH2、CH2CH＝CH或CH2C≡C；對Y＝NH、CH2NH或CH2NHCH3，X為COCH2、COCH2CH2、COCH2CH2CH2、COO或COOCH2；在以上定義中R為氫或甲基。
優(yōu)選的基團R1為
進一步優(yōu)選的基團R1為 進一步優(yōu)選的基團R1為 優(yōu)選的R3基團為甲基、 或 優(yōu)選的式I化合物如下






特別優(yōu)選的化合物為實施例12、13和56的化合物。
如果需要，式I化合物可被轉化為這些化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。鹽的形成可以以本領域技術人員所熟知的常規(guī)方法于室溫下進行。除了無機酸鹽外，還可以是有機酸鹽，所述鹽的示例為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、甲磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等等。
另外，此類化合物可被轉化為體內可裂解的酯，例如與糖部分的2’-羥基形成酯，這些酯包括如乙酸酯、新戊酰酯、酒石酸酯、順丁烯二酸酯、琥珀酸酯等。這些酯可用本領域已知的方法制備，如通過與適當?shù)乃狒磻?br> 本發(fā)明化合物和它們的藥學上可接受的酸加成鹽或體內可裂解的酯可用于抗菌治療。式I化合物對某些病原微生物如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)有很好的抗菌活性。因此，它們可以用作治療感染性疾病的藥物，特別是用于治療由葡萄球菌引起的感染性疾病，如敗血癥、皮膚和軟組織感染，外傷、手術或異物插入造成的深度感染、心內膜炎、肺炎、關節(jié)炎、粘液囊炎和骨髓炎，或由鏈球菌引起的感染，如敗血癥、皮膚和軟組織感染，外傷、手術或異物插入造成的深度感染、心內膜炎、扁桃體咽炎、肺炎、支氣管肺炎、耳炎、竇炎和猩紅熱。
此外，式I化合物可以用作治療如下病菌引起的感染的藥物粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、嗜血菌屬亞種(Haemophilus spp.)、奈瑟氏菌屬亞種(Neisseria spp.)、軍團菌屬亞種(Legionella spp.)、枝原體屬亞種(Mycoplasma spp.)、解脲尿枝原體(Ureaplasma urealyticum)、立克次氏體屬亞種(Rickettsia spp.)、巴爾通氏體屬亞種(Bartonella spp.)、伯氏考克斯氏體(Coxiella burnetti)、衣原體屬亞種(Chlamydia spp.)，或分枝桿菌屬亞種(Mycobacterium spp.)、諾卡氏菌屬亞種(Nocardia spp.)和放線菌屬亞種(Actinomyces spp.)的敏感菌株。
本發(fā)明化合物的抗菌活性根據(jù)標準微量稀釋技術進行測定(臨床實驗室標準國家委員會(National Committee for Clinical LaboratoryStandards)。2000.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Testsfor Bacteria that Grow Aerobically，第5版.認可標準M7-A5.臨床實驗室標準國家委員會，Wayne，Pa)。以最低抑制濃度(MICs)(微克/毫升)表示的活性見下表。
本發(fā)明化合物可用作藥物。它們具有很好的口服吸收特性。因此，本發(fā)明另外的實施方案為含有式I化合物、它們藥學上可接受的酸加成鹽或體內可裂解的酯的藥物，這些藥物用于治療和預防感染性疾病，如以藥物制劑的形式經(jīng)腸(口服)給藥。根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品可通過例如口服給藥，如采用以下形式片劑、包衣片劑、糖衣劑、硬或軟的明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液；或通過直腸給藥，如栓劑；或通過胃腸外給藥，如注射給藥；或通過局部給藥。優(yōu)選口服給藥。
含有這些化合物的藥物組合物可用本領域技術人員熟知的常規(guī)方法制備，如把這些成分與適當無毒的惰性的藥學上可配伍的固體或液體載體材料混合制成一定的劑型，并且如有必要，還可加入常用的藥物輔助劑。
可以將所述化合物最終配制為適當?shù)慕?jīng)口服、腸胃外或局部給藥的藥物組合物形式。本發(fā)明的組合物可以任選包括在常規(guī)藥物制備中使用的各種輔助劑。因此，在將上述組合物制備為口服制劑形式時，可使用以下任選的成分填充劑，如氫氧化鋁-碳酸鈣同沉淀物、磷酸二鈣或乳糖；崩解劑，如玉米淀粉；以及潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣等。但是，必須指出在此列舉的任選成分僅為示例，本發(fā)明并不限于使用這些組分。其它本領域所熟知的輔助劑也可用來實施本發(fā)明。
除了無機物外，也可以采用有機物作為載體。所以，對于片劑、包衣片劑、糖衣劑、硬明膠膠囊，可采用的載體為如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或硬脂酸鹽。軟明膠膠囊可采用的載體為如植物油、蠟、脂肪及半固體和液體多元醇(這取決于所采用的活性物質的特性；然而，軟明膠膠囊通常不需要載體)。在制備溶液和糖漿劑時，可采用的載體為如水、多元醇、蔗糖、轉化糖和葡萄糖。制備栓劑時，可采用的載體為如天然油或硬化油、蠟、脂肪及半固體和液體多元醇。
藥物輔助劑為常規(guī)的防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、調節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣材料和抗氧化劑。
式I化合物及其酸加成鹽或體內可裂解的酯可用于胃腸外給藥。在此情況下，優(yōu)選制成注射用制劑，如凍干劑或可稀釋于常規(guī)溶劑中的干粉，這樣的溶劑為例如水或等滲鹽溶液。
式I化合物及其酸加成鹽或體內可裂解的酯可用于局部給藥。在此情況下，優(yōu)選制成這樣的制劑，如膏劑、霜劑或凝膠劑。
對于預防和治療哺乳動物(人類和非人類)的感染性疾病，通常日劑量為約10毫克到約2000毫克，特別是約50毫克到約1000毫克，具體劑量由本領域普通技術人員根據(jù)經(jīng)驗，參照哺乳動物的年齡、病情及預防或治療的疾病的種類決定。日劑量可一次或多次給藥。預期平均單劑量為約100毫克、250毫克、500毫克和1000毫克。
可通過使如下通式的化合物脫去?；鶃碇苽浔景l(fā)明的化合物 其中R1-R3、Z和*與所述定義相同，Rp1為乙?；虮郊柞；?，如果需要，可將獲得的式I化合物轉化為其藥學上可接受的酸加成鹽或體內可裂解的酯。
反應步驟可按照如下方案1-11實現(xiàn)，首先由已知化合物制備式A的原料化合物，進而得到終產(chǎn)物式I化合物。在下面一般性討論和制備實施例中，使用了某些縮略詞，包括TLC薄層層析HPLC高效液相層析DMSO二甲基亞砜，DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一-7-烯DIPEA二異丙基乙胺(Huenig’s堿)，DIAD偶氮二甲酸二異丙酯(diisopropylazadicarboxylate)；DMF二甲基甲酰胺，THF四氫呋喃，
DCC二環(huán)己基碳二亞胺，DMAP 4-二甲基氨基吡啶，EDC·HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基二亞胺鹽酸鹽，Rf指化合物在薄層層析上的保留值；KOtBu叔丁基鉀；MS質譜，NMR核磁共振；ISP離子噴霧。
方案1
本發(fā)明化合物可用本領域所熟知的方法制備，如通過對容易獲得的式VI中間體進行化學改性(方案1)，其中Rp1可為例如乙?；⒈郊柞；?，Rp2為乙酰基、苯甲?；?、芐氧基羰基等，R7為甲基、烯丙基或炔丙基。式VI化合物可根據(jù)已公開的方法，采用紅霉素或克拉霉素制備。
其中R7為烯丙基或炔丙基、Rp1和Rp2如以上所定義的式III化合物，可按如下描述的方法采用紅霉素制備，例如，Clark等在Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，815-819和WO 0078773中描述的方法。其中R7為甲基、Rp1和Rp2如以上所定義的式III化合物，可通過商業(yè)獲得的克拉霉素與適當?shù)乃狒蝓Ｂ确磻?，順序地或同時地對克拉霉素中的2’-和4”-羥基基團加以保護來獲得(方案1，反應A)，例如根據(jù)Baker等在J.Org.Chem.1988，53，2340-2345中和Kashimura等在J.Antibiotics，2001，54，664-678中所述的方法?？蓪⑹絀II化合物轉化為式VI化合物(反應B和C)，其方法類似于下面的文獻所描述的方法Baker等在J.Org.Chem.1988，53，2340-2345中描述的方法。做為選擇，R7＝CH3的式VI化合物也可通過在回流的三乙胺中用碳酸亞乙酯處理克拉霉素(II，R7＝CH3)獲得(反應D)，其方法例如下面的文獻所描述Elliott等，J.Med.Chem.，1998，41，1651-1659，或通過在熱的DMF中用碳酸亞乙酯和堿(例如碳酸鉀)處理克拉霉素，優(yōu)選在溫度110℃下進行，然后在非質子溶劑中與適當酸酐反應(反應E)來保護2′-和4”-羥基基團而獲得，類似方法由如Kashimura等在J.Antibiotics，2001，54，664-678中描述。
方案2.

如方案2所示，可使式VI化合物進一步反應在氯化溶劑(如二氯甲烷)中，通過用適當?shù)聂人?R1CH2COOH)、DCC和DMAP處理，可將式VI化合物在12位的羥基基團酯化(反應F1，方案2)。根據(jù)R1的特性，也可通過兩步過程合成式VIII化合物，其中如上描述，首先使12位的羥基基團與2-氯乙酸反應，得到式VII化合物(反應F2)。然后在丙酮中、在堿(例如DBU)存在的條件下，用適當?shù)挠H核試劑R1H處理中間體，得到VIII化合物(反應G1)。如果用四丁基氰化銨處理式VII化合物，則可一步得到其中R1為氰基的式IX化合物，而無須加入任何堿。在非質子溶劑(如DMF或THF)中，通過用堿金屬堿(如NaH或叔丁醇鉀)處理式VIII化合物(反應H1)，可得到式IX化合物，為各種比率的非對映異構體混合物。
于室溫、在醇類溶劑(如甲醇或乙醇)中，用1-5％HCl處理中間體IX，可制備其中Z＝O的式XI化合物(反應K1)。為獲得其中Z＝NOR4的式XI化合物，可首先使化合物IX與適當?shù)牧u胺(R4ONH2)在乙醇、異丙醇、丁醇或吡啶等的溶劑中反應12至72小時，反應溫度范圍為80℃至120℃，可得到式X化合物(反應I)，可參見如EP 1088828或EP 1132392。隨后按如上描述方法，對這些中間體進行處理，從而獲得其中Z＝NOR4的式XI化合物(反應K2)。化合物XI的氧化反應可通過在氯化溶劑(如二氯甲烷)中使用EDC*HCl、DMSO和三氟乙酸吡啶鎓進行，或者在氯化溶劑(如二氯甲烷)中使用1，1，1-三乙酸基-1，1-二氫-1，2-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(benziodoxol)-3-(1H)-酮(Dess-Martin試劑)進行，從而得到式XII化合物(反應L1)。然后如果需要或者脫保護(對R7＝CH3而言)，可按照方案3和4，使式XII化合物進一步反應，所述反應在溫度范圍20℃至80℃、在醇類溶劑(如甲醇或乙醇)中通過攪拌式XII化合物使反應進行12至72小時，得到游離的式I的2′-羥基化合物，為單一非對映異構體(反應M1)。
當R7為烯丙基或炔丙基時，依據(jù)反應變通方案R1引入基團R5，得到化合物XIII，此方法即為所謂的“Heck反應”(在式XII中，R7＝烯丙基)或所謂的“Sonogashira反應”(在式XII中，R7＝炔丙基)。在為“Heck反應”情況下，通過使化合物XII與化合物Lg-R5反應獲取式XIII化合物，在化合物Lg-R5中，R5如以前所定義且Lg代表一個離去基團，如溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、苯磺酸根或p-甲苯磺酸根。優(yōu)選使用惰性有機溶劑，如二噁烷、四氫呋喃、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺。該反應優(yōu)選在下列物質存在的條件下進行，堿，如堿金屬碳酸鹽，和/或叔胺，如三(低級烷基)胺如三乙胺、三-n-丁基胺、二異丙基乙胺或N-乙基哌啶，和催化劑，優(yōu)選鈀絡合物，例如鈀(II)乙酸鹽、雙(三苯膦)鈀(II)二氯化物、雙(三苯膦)鈀(II)二乙酸鹽、四(三苯膦)鈀和三苯膦或三-o-甲苯基膦，任選還加入相轉移催化劑，如四烷基銨鹽，如四丁基溴化銨。“Heck反應”優(yōu)選溫度在大約40℃至反應混合物的沸點之間進行。
在為“Sonogashira反應”情況下，可通過R7＝炔丙基的化合物XII與化合物Lg-R5反應獲取式XIII化合物，在化合物Lg-R5中，R5如以前所定義且Lg代表一個離去基團，如溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、苯磺酸根或p-甲苯磺酸根。優(yōu)選使用惰性有機溶劑，如二噁烷、四氫呋喃、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺。反應優(yōu)選在下列物質存在的條件下進行，堿例如仲胺，如二乙胺或二異丙基胺，或叔胺，如三(低級烷基)胺例如三乙胺，三-n-丁基胺，二異丙基乙胺或N-乙基哌啶，以及催化劑，優(yōu)選鈀絡合物，如鈀(II)乙酸鹽、雙(三苯膦)鈀(II)二氯化物、雙(三苯膦)鈀(II)二乙酸鹽、四(三苯膦)鈀、碘化銅(I)和三苯膦或三-o-甲苯基膦，任選加入相轉移催化劑如四烷基銨鹽，如四丁基溴化銨。“Sonogashira反應”優(yōu)選在大約0℃至反應混合物的沸點之間進行，優(yōu)選室溫。
如此獲得的“Heck”和“Sonogashira”產(chǎn)物XIII，即其中R30為-CH2CH＝CH-R5或-CH2C≡C-R5的化合物，可通過催化氫化作用飽和成為R3＝-(CH2)3-R5的化合物，該反應采用鈀催化劑、在低級鏈烷醇(例如乙醇)或乙酸乙酯中、在溫度0℃至80℃之間進行，優(yōu)選在室溫下進行。
如上述M1反應所示，使化合物XIII脫保護，得到具有游離2′-羥基的化合物Ia(反應M2)。
方案3.

在方案3中，按照反應O，于0℃至室溫、在二氯甲烷中、在有機酸(優(yōu)選三氟乙酸)存在的條件下，將化合物XII經(jīng)硫-烷基化試劑(優(yōu)選3-硝基-2-吡啶基亞磺酰氯)處理20分鐘至24小時，優(yōu)選1小時，可制備其中Rp4為如3-硝基-2-吡啶基的二硫化物的化合物XV，在化合物XII中，R1為-S-Rp3且Rp3為硫保護基團如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基或4-硝基-芐基，優(yōu)選4-甲氧基芐基，且Z、Rp1和R7如前文定義(化合物XIIa)。在0℃至室溫、在有機溶劑如甲醇、二甲基甲酰胺乙基或二氯甲烷中，在少量水存在的條件下，化合物XIIa也可用二甲基(甲硫基)锍四氟代硼酸鹽處理1小時至24小時，優(yōu)選6小時，獲得其中Rp4＝甲基的化合物XV(類似處理適用于Rp4為其他烷基的化合物)。
按照反應P，于0℃至60℃(優(yōu)選室溫)、在溶劑(例如丙酮水溶液、二甲基甲酰胺水溶液、二噁烷水溶液或四氫呋喃水溶液，優(yōu)選二甲基甲酰胺水溶液)中，用還原劑如三烷基膦(優(yōu)選三丁基膦)，或三芳基膦(優(yōu)選三苯基膦)，處理式XV化合物1分鐘至1小時優(yōu)選15分鐘，可產(chǎn)生化合物XVI。
按照反應Q，將化合物XVI(優(yōu)選不經(jīng)分離)直接在與反應P相同的溶劑中用式Q-X-Lg化合物處理。在式Q-X-Lg化合物中，Q和X如以前所定義且Lg為一個離去基團，如氯離子、溴離子、碘離子、甲磺酸根、p-甲苯磺酸根、三氟乙磺酸根或乙烯基(在此情況下，X代表羰基或磺?；?。該反應優(yōu)選在下列物質存在的條件下進行，堿例如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鉀、碳酸銫或碳酸氫鈉，或有機堿，如三乙胺、N-乙基N，N-二異丙基胺，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，優(yōu)選1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，反應溫度為0℃至50℃，優(yōu)選20℃。在反應混合物加入催化量的碘化物鹽會有利于反應，優(yōu)選碘化鈉。
在化合物XIIa的12位引入氟(反應N1)可通過本領域技術人員熟知的方法進行，用強堿如氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨化鋰、六甲基二甲硅烷基氨化鋰、六甲基二甲硅烷基氨化鈉或叔丁醇鉀，優(yōu)選氫化鈉或叔丁醇鉀，并加氟化劑如N-氟-雙-(苯磺酰基)-胺或1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雜(diazonia)-雙環(huán)[2.2.2]辛烷雙-(四氟硼酸鹽)(Selectfluor)處理化合物XIIa。該反應優(yōu)選在惰性有機溶劑(如二乙醚、四氫呋喃或二甲基甲酰胺，優(yōu)選二甲基甲酰胺)中在惰性環(huán)境下進行，溫度在約-80℃和+20℃之間，優(yōu)選-20℃。
可將化合物XVII轉化為化合物Ib，這可通過脫保護反應M3，或“Heck”/“Sonogashira”反應R2以及脫保護反應M4進行，這類似于方案2中的反應M1、R1和M2。
方案4 式XII化合物，其中R1為CO-Rp5且Rp5代表芐氧基、p-甲氧基芐氧基、甲氧基或t-丁氧基，Rp1、R7和Z為如上所定義(化合物XIIb)，可按方案4描述的方法進一步修飾。在第一步(反應S)中，進行酯部分的裂解，在Rp5＝芐氧基和p-甲氧基芐氧基情況下，該反應在溶劑(例如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或THF)中、在催化劑(例如披鈀炭等)存在的條件下進行，溫度范圍從0℃到80℃，優(yōu)選室溫，用氫氣處理1小時至24小時、優(yōu)選6小時，可獲得式XIX化合物，為不同比率的非對映異構體混合物。在Rp5＝甲氧基情況下，該反應在水和甲醇混合物(優(yōu)選3:1)中進行，溫度范圍從0℃到20℃，優(yōu)選5℃，將化合物用LiOH處理5至30小時，優(yōu)選15小時。在Rp5＝t-丁氧基情況下，溫度范圍從10-40℃，優(yōu)選25℃，將化合物在二氯甲烷中用三氟乙酸處理30分鐘至5小時，優(yōu)選2小時；或者在醇類溶劑(例如甲醇或乙醇)中用1％-5％HCl在室溫下處理1至24小時，優(yōu)選12小時，可獲得式XIX化合物的不同比率的非對映異構體混合物(參見T.W.Green等，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999.)。
然后，在溫度范圍從0℃至室溫、在有機堿(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)存在的條件下，任選加入4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)和/或1-羥基苯并三唑(HOBT)，在溶劑(例如二氯甲烷、乙腈、DMF或THF)中，使用偶合試劑使式XIX化合物與適當?shù)腝-X-H化合物偶合1到24小時，可獲得式XX化合物的不同比率的非對映異構體混合物(反應T1)，在Q-X-H化合物中，X具有末端氮原子，所述偶合試劑為如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-雙(四亞甲基)脲鎓四氟硼酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三吡略烷六氟磷酸鏻或氯甲酸異丁酯。其中R7＝CH3的式XX化合物可按照如上描述過程進行2’位脫保護，獲得式Ic化合物的單一非對映異構體(反應M5)。在R7＝烯丙基或炔丙基情況下，使化合物XX分別經(jīng)歷如上描述“HecK”或“Sonogashira”反應，從而產(chǎn)生式XXI化合物(反應R3)。然后按如上描述進行這些化合物的脫保護，獲得式Ic化合物的單一非對映異構體(反應M6)。
方案5 其中R7＝CH3、Z＝O和Rp1為如上定義的式XIX化合物的羧酸基團可通過下列方法還原在-78℃至25℃溫度下、在溶劑(如THF)中，用還原劑(如BH3)還原1小時到24小時，優(yōu)選3小時，可產(chǎn)生式XXII化合物的不同比率的非對映異構體混合物(方案5，反應U)。然后用烯丙基叔-丁基碳酸酯(可按照WO 0078773中描述的方法制備)進行式XXII化合物的羥基基團的烷基化，可獲得式XXIII化合物(其中X為烯丙基和Q為H)的不同比率的非對映異構體混合物(反應V)，此過程類似于WO0078773描述的反應，該反應的溫度范圍從50℃至溶劑沸點，該反應在如三(二亞芐基丙酮)二鈀和1，4-雙(二苯基膦)丁烷存在的條件下、在非質子溶劑(如THF)中進行2小時。做為選擇，也可以采用類似于Clark等在Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，815-819中描述的條件，于0℃的溫度下、在堿(例如t-丁醇鉀、氫氧化鉀或氫化鈉)存在的條件下、在DMSO和THF混合物中，使化合物的羥基基團與炔丙基溴反應1小時，可獲得式XXIII化合物(其中X為炔丙基，且Q為H)的不同比率的非對映異構體混合物。隨后，使其中Z、Rp1、X和Q為本段落所定義的式XXIII化合物，在X＝烯丙基情況下進行如上描述的“Heck”反應，或在X＝炔丙基情況下進行如上描述的“Sonogashira”反應，可產(chǎn)生式XXIV化合物(反應R4)。這些化合物在2’位上進行如上描述的脫保護反應，獲得式Id化合物的單一非對映異構體(反應M8)。
在溫度范圍從20℃至溶劑沸點、在溶劑(例如二氯甲烷、DMF、乙腈或甲苯)中，優(yōu)選在堿(例如三乙胺、DBU或吡啶)存在的條件下，使式XXII化合物與異氰酸酯反應5到24小時，得到式XXIII化合物，而后脫保護獲得式Id化合物的單一非對映異構體(反應M7)。
方案6 其中Z＝O，R7為甲基、烯丙基或炔丙基且Rp1為如上所定義的式XIX化合物可進一步改性，具體見方案6。在第一步中，使化合物XIX經(jīng)歷所謂的Curtius重排反應(反應W1)該反應通過在溫度范圍從25℃至溶劑沸點、在溶劑(例如苯、甲苯或乙腈)中與二苯基磷?；B氮化物和三乙胺反應進行。1小時后加入苯甲醇、p-甲氧基苯甲醇、叔-丁醇、2-三甲基甲硅烷基乙醇或水，將混合物加熱到50℃至110℃，反應5到24小時。做為選擇，同樣的起始材料可用氯甲酸乙酯和三乙胺在丙酮和水混合物中、在從-5到10℃(優(yōu)選0℃)處理1-2小時。然后加入迭氮化鈉并將混合物在同樣溫度下再攪拌1到5小時。如果在反應混合物中加入任一以上提及的醇類，那么游離胺可從中間體氨基甲酸酯中釋放，這取決于醇類的性質，另外可加入H2/Pd/C(在苯甲醇或p-甲氧基苯甲醇情況下)，HCl或三氟乙酸酸(在叔-丁醇情況下)或四丁基氟化銨(在2-三甲基甲硅烷基乙醇情況下)，可產(chǎn)生式XXV化合物的不同比率的非對映異構體混合物，該反應可根據(jù)T.W.Green等在Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999中描述的標準方法進行。如果在Curtius重排反應中形成的中間體異氰酸酯與有末端NH或OH基團的化合物Q-XH反應，那么式XXVI化合物可由化合物XIX一步產(chǎn)生(反應W2)。
在方案4反應T1描述的條件下，使化合物XXV與適當?shù)聂人崤己?反應X1)；或做為選擇，在-78℃至室溫、在胺堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺等)存在的條件下、在溶劑例如二氯甲烷或THF中，與適當?shù)孽Ｂ?、氯甲酸酯或磺酰氯偶?小時到24小時，可獲得式XXVI化合物不同比率的非對映異構體的混合物。
可按如上描述過程，使其中R7＝CH3的式XXVI化合物的2’位脫保護，獲得式I化合物單一非對映異構體(反應M9)，或在R7＝烯丙基或炔丙基情況下，使化合物XXVI經(jīng)歷如上描述的Heck或Sonogashira反應，得到式XXVII化合物(反應R5)。然后按如上描述的方法，使這些化合物脫保護，獲得式Ie化合物的單一非對映異構體(反應M10)。
方案7
按照Elliott等在J.Med.Chem.，1998，41，1651-1659中描述的方法，可使其中R7為如上所定義且Rp1和Rp2為如上所定義或H的式XXVIII(＝III)化合物轉化為其中Rp1為如上所定義但非H的式XXIX化合物(反應Y)。然后按照方案2描述的方法，使化合物XXIX的3位的羥基氧化(反應L2)，隨后按照方案3描述的方法在所得產(chǎn)物的2位進行氟化，得到式XXXI化合物(反應N2)。然后采取兩步過程或如方案2中詳述的方法，使式XXXI化合物的12位的羥基基團酯化，得到式XXXIII化合物(反應F2和G2或反應F3)。然后在類似方案2所描述的條件下，使式XXXIII化合物環(huán)化，得到式XXXIV化合物的不同比率的非對映異構體混合物(反應H2)。然后按如上描述的方法，使R7＝CH3的式XXXIV化合物在2’位脫保護，可獲得式If化合物單一非對映異構體(反應M11)，或在R7＝烯丙基或炔丙基情況下，使化合物XXXIV分別經(jīng)歷如上描述“Heck”或“Sonogashira”反應產(chǎn)生式XXXV化合物(反應R6)。然后按如上所述的方法，使這些化合物脫保護，獲得式If化合物單一非對映異構體(反應M12)。
方案8
如方案8所示，按如上所述方法，將其中R3、Rp1、Q和X為如上所定義且Y如上定義(不包括SO、SO2和CO)的式XXXVI化合物于12位進行氟化，得到式XXXVII化合物的不同比率的非對映異構體混合物(反應N3)。然后按如上所述方法，使這些化合物脫保護，獲得式Ig化合物的單一非對映異構體(反應M13)。
方案9
于0℃至室溫下(優(yōu)選0℃)、在溶劑(例如二氯甲烷)中，用2-2.5當量的3-氯代過苯甲酸(mCPBA)和4-5當量的NaHCO3處理式XVIII化合物1小時3小時(反應Z1)。于室溫下，用焦亞硫酸鈉水溶液處理有機層5分鐘到24小時，還原在反應中在糖基的二甲基氨基上形成的N-氧化物，得到式XXXVIII化合物的非對映異構體混合物。做為選擇，如果適當，將N-氧化物按照標準方法進行催化氫化還原。然后如上所述過程(反應M3)，將式XXXVIII化合物在2’位上脫保護，獲得式Ih化合物的不同比率的非對映異構體混合物，或按如上所述方法但于室溫下，進一步氧化1到48小時，經(jīng)還原N-氧化物后產(chǎn)生式XXXIX化合物的不同比率的非對映異構體混合物(反應Z2)?；衔颴XXIX也可以一步獲得(反應Z3)，即于0℃至室溫下，使用3，5-10當量的氧化劑和7-20當量NaHCO3處理5到48小時并隨后按如上所述過程處理。然后按如上所述過程，將式XXXIX化合物于2’位上脫保護，獲得式Ii化合物的單一非對映異構體(反應M15)。
在Q被易氧化的取代基如氨基進一步取代的情況下，需將這些取代基在硫化物XVIII被氧化前加以保護。本領域熟知的適當?shù)谋Ｗo基團可按照T.W.Green等在Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1999中描述的標準方法引入。氧化后(反應Z1、Z2或Z3)，可按T.W.Green等人描述的標準方法脫除保護基團。
方案10 將式XXII化合物、三苯膦和HN3溶解于溶劑(例如苯或THF)中，在-78℃至室溫，用偶氮二甲酸二乙酯處理1到24小時。再加入相當量的三苯膦，3到24小時后，在20℃至50℃，加入水或稀鹽酸，得到式XL化合物的不同比率的非對映異構體混合物(反應AA)。然后按照方案6反應X1描述的方法，將式XL化合物進一步改性，得到式XLI化合物的不同比率的非對映異構體混合物(反應X2)。然后按如上所述方法，使式XLI化合物在2’位上脫保護，獲得式Ij化合物單一非對映異構體(反應M16)，或在R7＝烯丙基或炔丙基情況下，使化合物XLI分別按如上所述經(jīng)“Heck”或“Sonogashira”反應，得到式XLII化合物(反應R7)，然后按如上所述方法，使這些化合物脫保護，獲得式Ij化合物單一非對映異構體(反應M17)。
方案11 其中R7和Rp1如上所述且Rp6為氨基保護基(如叔丁氧基羰基(t-BOC)、芐氧基羰基(Z)或烯丙氧基羰基(Alloc)，優(yōu)選叔丁氧基羰基)的式XLIII化合物，可按方案2描述的方法用N-保護的2-氨基乙硫醇根據(jù)反應G獲得。通過裂解其氨基保護基Rp6，使式XLIII化合物轉化為式XLV化合物。氨基保護基(如叔丁氧基羰基)可通過酸水解裂解，優(yōu)選加入可被鹵化的低級鏈烷酸。優(yōu)選使用甲酸或三氟乙酸。該反應在酸中或在共溶劑(如鹵化低級鏈烷烴，如二氯甲烷)存在的條件下進行，優(yōu)選采用室溫，盡管可在稍低或稍高溫度下進行(溫度范圍約-30℃至+40℃)。在催化劑(披鈀炭)存在的條件下、在溶劑(如乙醇、甲醇或乙酸乙酯)中通過在常壓下氫化進行芐氧基羰基的裂解。烯丙基羰基的脫除可通過在清除劑例如三甲基硅烷基二甲基胺存在的條件下，通國鈀(0)催化的烷基轉移反應進行，方法可參見Tetrahedron Letters，33，477，-480(1992)。作為選擇，可首先按方案9描述的方法，將式XLIII化合物氧化為式XLIV化合物，而后按如上所述的方法將式XLIV化合物轉化為式XLV化合物。使式XLV化合物粗品在方案4反應T1描述的條件下與適當?shù)聂人崤己?反應AC)，或做為選擇在方案6反應X1描述的條件下與適當?shù)孽Ｂ?、氯甲酸酯或磺酰氯偶合，得到式XII化合物。做為選擇，在20℃和回流溫度之間、在有機堿(例如三乙胺)存在的條件下、在質子溶劑(如乙醇或甲醇)中，使式XLV化合物與鹵代芳族或雜芳族衍生物進行親核芳族置換反應1-48小時，可獲得式XII化合物。該轉換反應也可以在極性非質子溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈)中進行，溫度范圍20℃至150℃進行1到24小時。交叉偶合也可由Pd(O)絡合物催化，方法可參見例如J.Org.Chem.1996，61，7240-7241。
然后按如上所述方法，使化合物XII脫保護，獲得式Ik化合物單一非對映異構體(反應M1)。按如上所述方法(反應R1方案2)，使化合物XII經(jīng)歷“Heck”或“Sonogashira”反應進一步轉化。然后按如上所述方法，使終產(chǎn)物式Ik化合物脫保護(反應M1)。
可按類似于如上所述化合物XIII中的方法，使“Heck”和“Sonogashira”反應產(chǎn)物XVIII、XXI、XXIII、XXVII、XXXV和XLII飽和。
下列實施例用于說明本發(fā)明，但無論如何不用于限制本發(fā)明的范圍。
實施例1制備式I化合物，R1為[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代，R2為氟代，R3為甲基且Z為氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-15-乙基-12-氟代八氫-8-甲氧基-3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代]-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基(xylo-hexopyranosyl)]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-1)。
A](10E)-10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基-紅霉素2’-乙酸酯12-(氯乙酸酯)4”-(苯基甲基碳酸酯)(VII-1)(方案2，式VII)在氬氣下、于2小時內，向14克(15.4毫摩爾)(10E)-10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基-紅霉素-2’-乙酸酯-4”-(苯基甲基碳酸酯)(VI)和566毫克DMAP的280毫升二氯甲烷溶液中，滴加4.38克(46.35毫摩爾)氯乙酸的70毫升二氯甲烷的溶液和9.56克(46.35毫摩爾)DCC的70毫升CH2Cl2的溶液。滴加后，于室溫下進一步攪拌溶液2小時。在減壓下使反應混合物體積減至100毫升，過濾除去不可溶解的沉淀。用50毫升5％NaHCO3水溶液洗滌濾液兩次。依次用50毫升水和50毫升鹽水洗滌有機層，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到的油經(jīng)快速層析純化(1％NH3OH在二氯甲烷/MeOH90∶10中)。將含有純產(chǎn)物的部分合并、蒸發(fā)和減壓干燥，得到15克(98％)無色泡沫狀產(chǎn)品。MS(ISP)982.4(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.90(t，3H)，0.93(d，3H)，1.12(d，3H)，1.18(d，3H)，1.24(s，3H)，1.28(d，3H)，1.35(d，3H)，1.70(s，3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，2.40(d，1H)，2.67(m，1H)，2.87(m，1H)，3.12(s，3H)，3.24(m，1H)，3.32(s，3H)，3.56(m，2H)，3.81(m，1H)，3.98(s，2H)，3.86(m，1H)，3.95(d，1H)，4.07(d，1H)，4.29(m，1H)，4.96(m，1H)，5.21(dd，2H)，5.71(dd，1H)，6.60(s，1H)，7.35(s，5H)。
B](10E)-10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基-紅霉素2’-乙酸酯4”-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代]乙酸酯](VIII-1)
在10克(10.1毫摩爾)VII-1的400毫升丙酮溶液中，加入1.74克(11.4毫摩爾)DBU和催化量的碘化鈉。一次性加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(1.66克，10.78毫摩爾)，得到的懸浮液于室溫攪拌1.5小時。反應混合物用1lCH2Cl2稀釋，用400毫升5％的NaHCO3水溶液萃取兩次，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到10.55克泡沫狀米黃色化合物。粗產(chǎn)品不經(jīng)純化可用于下一步。MS(ISP)1100.6(MH+)。
C](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核吡喃己糖基(ribo-hexopyranosyl)]氧基]-15-乙基十氫-8-甲氧基-3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代]-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，13(3H，6H)-三酮，(IX-1)非對映異構體的混合物于氬氣下，向3克(2.72毫摩爾)酯VIII-1的30毫升無水DMF的冰冷溶液中，一次性加入164毫克60％氫化鈉油分散液。產(chǎn)生的混合物在0℃下攪拌3小時，然后使其在50毫升乙醚和50毫升0.5M KH2PO4溶液之間分配。有機層用50毫升3％NaHCO3溶液和50毫升鹽水洗滌兩次，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到2.97克黃色泡沫狀粗產(chǎn)品。
D](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氫-11-羥基-8-甲氧基-3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代]-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，13(3H，6H)-三酮，(XI-1)非對映異構體混合物將2.96克(2.69毫摩爾)IX-1溶解于150毫升含有3％HCl的甲醇中。溶液于室溫放置24小時并蒸發(fā)。粗鹽酸鹽溶解于100毫升二氯甲烷，用50毫升5％NaHCO3和50毫升鹽水洗滌兩次，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到2.8克粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層析純化(用二氯甲烷/甲醇9∶1洗脫)，得到1.52克無色泡沫。MS(ISP)808.5(MH+)。
E](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氫-8-甲氧基-3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代]-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮，(XII-1)非對映異構體的混合物于0℃、在氬氣下，將19.6克15％重量的Dess-Martin試劑的二氯甲烷溶液在10分鐘內滴加至1.5克(2.69毫摩爾)XI-1的130毫升二氯甲烷溶液中。于0℃下攪拌反應混合物1.5小時，室溫下攪拌1小時。產(chǎn)生的黃色溶液用25毫升乙醚稀釋，然后倒入148克10％Na2S2O3水溶液和13.5克飽和的NaHCO3溶液的混合物中，攪拌1小時。分離有機層，用100毫升乙醚萃取兩次水相。合并的有機層用100毫升3％NaHCO3水溶液、100毫升水、100毫升鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。用二氯甲烷/甲醇/氨水90∶10∶1進行洗脫經(jīng)硅膠快速層析，得到1.34克(61％)米黃色保護的酮內酯的非對映異構體的混合物。MS(ISP)806.6(MH+)。
F](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基-12-氟代八氫-8-甲氧基-3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代]-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮，(XIV-1)于0℃、在氬氣下，在200毫克(0.248毫摩爾)酮內酯XII-1的3毫升DMF的溶液中加入氫化鈉(60％在油中，21.8毫克，0.546毫摩爾)。于0℃下攪拌混合物1小時。向冷卻至-20℃的橙色溶液中加入N-氟代苯磺胺(benzenesulfonimide)(86.1毫克，0.27毫摩爾)，0℃下攪拌混合物5分鐘。然后通過于10分鐘內滴加30毫克乙酸在0.7毫升DMF的溶液對反應混合物進行處理，用50毫升乙酸乙酯稀釋并用25毫升3％NaHCO3水溶液和35毫升鹽水洗滌兩次，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用二氯甲烷/甲醇/氨水95∶5∶1洗脫經(jīng)硅膠層析純化，得到40毫克(20％)淡黃色泡沫狀目標化合物XIV-1。MS(ISP)824.2(MH+)，和145毫克(70％)XIV-1的N-氧化物衍生物MS(ISP)840.2(M+)。
G](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-1 5-乙基八氫-12-氟代-8-甲氧基-3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代]-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-1)將230毫克保護的酮內酯XIV-1溶解于5毫升甲醇，室溫下攪拌72小時。減壓下除去溶劑。殘余物溶解于10毫升二氯甲烷中，得到的溶液與10毫升10％焦亞硫酸鈉水溶液一起攪拌1小時。用飽和的NaHCO3將溶液pH值固定為8并分離有機層。水層用10毫升二氯甲烷萃取兩次，合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用二氯甲烷/甲醇/氨水90∶10∶1洗脫經(jīng)硅膠層析純化，得到111m克(51％)目標化合物I-1，為單一非對映異構體。MS(ISP)782.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.91(t，3H)，1.04(d，3H)，1.13(d，3H)，1.27(d，3H)，1.29(d，3H)，1.31(s，3H)，1.51(s，3H)，1,6-1,7(m，2H)，1.78(d，3H)，2.26(s寬峰，6H)，2.64(s，3H)，2.98(q，1H)，3.31(m，1H)，3.56(m，2H)，3.80(s，3H)，4.06(dd，2H)，4.37(d，1H)，5.42(dd，1H)，6.83(d，2H)，7.32(d，2H)。)。
實施例2制備式I化合物I-2，其中R1為[(4-甲氧基苯基)甲基]磺?；?，R2為氟代，R3為甲基且Z為氧。
A]于0℃，向攪拌的65毫克(79微摩爾)硫化物XVIII-1的3毫升二氯甲烷中的溶液中，加入46毫克(550微摩爾)碳酸氫鈉和68毫克(276微摩爾)m-氯過苯甲酸。使混合物升溫至室溫并攪拌2小時。加入5毫升焦亞硫酸鈉水溶液，攪拌兩相體系1小時。溶液的pH值用飽和的碳酸鈉溶液調整到pH9，用10毫升二氯甲烷萃取兩次。合并的有機層用10毫升3％NaHCO3水溶液、10毫升鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到55毫克(81％)化合物XXXIX-2淡黃色固體。MS(ISP)856.3(MH+)。
根據(jù)實施例1G所描述的方法，進行XXXIX-2脫保護，得到I-2單一非對映異構體，為無色固體。MS(ISP)814.3(MH+)。。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.94(t，3H)，1.03(d，3H)，1.12(d，3H)，1.24(d，3H)，1.28(s，3H)，1.30(d，3H)，1.61(s，3H)，1，55-1，75(m，2H)，1.74(d，3H)，2.26(s，6H)，2.63(s，3H)，3.05-3.20(m，3H)，3.46(m，1H)，3.62(m，1H)，3.80(s，3H)，4.06(d，1H)，4.61(dd，2H)，5.53(dd，1H)，6.91(d，2H)，7.46(d，2H)。)。
實施例3制備式I化合物I-3，其中R1為(3-硝基-2-吡啶基)二硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[(3-硝基-2-吡啶基)二硫代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮，(XV-3)于室溫，在化合物XII-1(1克，1.24毫摩爾)的25毫升二氯甲烷溶液中加入3-硝基-2-吡啶亞磺酰氯(0.473克，2.48毫摩爾)和三氟乙酸(0.285毫升，3.72毫摩爾)。于室溫攪拌反應混合物1小時。深紅色混合物溶于50毫升二氯甲烷中，用40毫升3％NaHCO3水溶液、40毫升水和40毫升鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層析，用在二氯甲烷中的甲醇/氫氧化銨(9∶1)0至10％梯度洗脫，得到微綠色泡沫狀目標化合物.MS(ISP)840.3(MH+)。
如實施例1G所描述的方法，進行XV-3的脫保護，得到產(chǎn)物I-3單一非對映異構體，為微綠色泡沫。MS(ISP)798.3(MH+)。。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號1.02(t，3H)，1.05(d，3H)，1.16(d，3H)，1.24(d，3H)，1.34(s，3H)，1.38(d，3H)，1.54(s，3H)，1,55-1,75(m，2H)，2.26(s，6H)，2.79(s，1H)，2.86(s，3H)，3.05-3.20(m，3H)，3.46(m，1H)，3.55(m，1H)，3.89(q，1H)，4.28(d，1H)，4.34(d，1H)，5.91(dd，1H)，7.33(dd，1H)，8.49(d，1H)，8.83(d，1H)。。
實施例4制備式I化合物，其中R1為[2-(8-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-(2-氨基-喹啉-8-基)2-氧代乙基]-硫代]-15-乙基八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-4)。
于室溫、氬氣下，向30毫克(36微摩爾)XV-3化合物的1毫升DMF和0.05毫升的水溶液中，加入7.2毫克(36微摩爾)三丁基磷，并攪拌混合物15分鐘。反應混合物的等分試樣的MS光譜顯示出不穩(wěn)定的硫醇XVI存在，其中R2為氫，R7為甲基，Rp1為乙酰基，Z為氧(方案3)。MS(ISP)686.2(MH+)。然后將混合物相繼用2毫克碘化鈉、25毫克(71微摩爾)2-溴-N-喹啉-8-基-乙酰胺和21.7毫克DBU(143微摩爾)處理并于室溫攪拌30分鐘。在30℃下減壓蒸發(fā)溶劑，粗殘留物溶解于3毫升甲醇并于室溫攪拌72小時。于30℃，真空濃縮溶液，殘留物經(jīng)HPLC RP-C18(10-50％乙腈的水/甲酸99.5∶0.5溶液梯度洗脫)純化，得到17.6mg(59％)目標化合物，為單一非對映異構體的淡褐色無定型化合物。MS(ISP)828.4(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.89(t，3H)，1.09(2d，6H)，1.26(s，3H)，1.32(d，3H)，1.40(d，3H)，1.51(s，3H)，1,55-1,80(m，3H)，1.94(m，1H)，2.35(s，6H)，2.50(m，1H)，2.69(s，1H)，2.83(s，3H)，3.00-3.30(m，3H)，3.58(m，1H)，3.82(d，1H)，3.84(q，1H)，4.06(s，1H)，4.09(s，1H)，4.25(d，1H)，4.35(s，1H)，4.50(s，1H)，5.58(dd，1H)，7.41(m，1H)，7.51(m，2H)，8.12(dd，1H)，8.79(m，1H)，8.81(1H)。
實施例5制備式I化合物I-5，其中R1為[2-甲氧基-2-氧代乙基]-硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4的方法，可采用XV-3和溴代乙酸甲酯作為原料制備目標化合物。MS(ISP)716.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.86(t，3H)，0.98(d，3H)，1.16(d，3H)，1.32(d，3H)，1.35(s，3H)，1.51(s，3H)，1,55-1,80(m，3H)，1.94(m，1H)，2.38(s，6H)，2.60(s，1H)，2.79(s，3H)，3.00-3.30(m，3H)，3.80(s，3H)，3.82(q，1H)，4.26(d，1H)，4.37(d，1H)，4.54(s，1H)，5.53(dd，1H)。。
實施例6制備式I化合物I-6，其中R1為[2-(3，4-二氫-1H-2-氧代-喹啉-6-基)-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4方法制備目標化合物，起始原料為XV-3和6-(2-溴代-乙酰基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。MS(ISP)831.2(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.91(t，3H)，1.11(d，3H)，1.15(d，3H)，1.25(s，3H)，1.31(d，3H)，1.38(d，3H)，1.51(s，3H)，1,55-1,80(m，3H)，1.94(m，1H)，2.39(s，6H)，2.65(s，3H)，2.90-3.10(m，4H)，3.24(m，1H)，3.82(q，1H)，4.26(d，1H)，4.29(d，1H)，4.34(s，1H)，4.40(s，1H)，5.58(dd，1H)，6.76(d，1H)，7.78(m，1H)，7.84(d，1H)，7.88(s，1H)。
實施例7制備式I化合物I-7，其中R1為[2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4方法制備目標化合物，起始原料為XV-3和2-溴代-1-吡啶-2-基-乙酮。MS(ISP)763.2(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.89(t，3H)，1.11(d，3H)，1.21(s，3H)，1.25(d，3H)，1.31(d，3H)，1.38(d，3H)，1.51(s，3H)，1,55-1,80(m，3H)，1.95(m，1H)，2.31(s，6H)，2.48(s，3H)，2.61(s，1H)，3.01(m，1H)，3.11(m，1H)，3.20(m，1H)，3.55(m，1H)，3.82(q，1H)，4.21(d，1H)，4.32(d，1H)，4.34(s，1H)，4.40(d，1H)，4.46(s，1H)，4.63(d，1H)，5.49(dd，1H)，7.41(m，1H)，7.83(m，1H)，8.21(d，1H)，8.61(m，1H)。
實施例8制備式I化合物I-8，其中R1為3-[3-氧代-3-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基)丙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4方法制備目標化合物，起始原料為XV-3和1，2，3，4-四氫-2-(1-氧代-2-丙烯基)-異喹啉。MS(ISP)831.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.87(t，3H)，1.11(d，3H)，1.14(d，3H)，1.25(s，3H)，1.28(d，3H)，1.31(d，3H)，1.38(d，3H)，1.51(s，3H)，1,55-1,80(m，3H)，1.95(m，1H)，2.27(s，6H)，2.63(s，1H)，2.69(s，3H)，2.70-3.30(m，6H)，3.48(m，1H)，3.70-3.90(m，6H)，4.22(m，1H)，4.42(d，1H)，4.70(m，4H)，5.41(dd，1H)，7.10-7.20(m，4H)。
實施例9制備式I化合物I-9，其中R1為3-[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]甲基氨基]-乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
A][[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]甲基氨基]-乙醇將0.6克(3毫摩爾)9-(氯乙烷)-6-氨基-9H-嘌呤(Chemistry ofHeterocyclic Compounds，1996，32，333-337)溶解于10毫升n-丁醇，用0.684克(9毫摩爾)N-甲基氨基乙醇在110℃處理18小時。減壓下蒸發(fā)溶劑，粗混合物經(jīng)硅膠快速層析純化，經(jīng)0-25％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到0.68克(94％)淡橙色固體。MS(ISP)237.3(MH+)。
B]乙烷硫代酸，S-[2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]甲基氨基]乙基]酯于0℃，將偶氮二甲酸二異丙酯(0.829g，4.1毫摩爾)滴加至1.075g (4.1毫摩爾)的三苯膦的20毫升的THF溶液中。攪拌混合物30分鐘后，加入0.473克(2毫摩爾)[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]甲基氨基]-乙醇和0.312克硫代乙酸(4.1毫摩爾)的20毫升THF溶液。于0℃攪拌反應混合物2小時并于室溫下過夜。減壓下蒸發(fā)，殘留物用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫經(jīng)硅膠快速層析純化，分離出0.547克(92％)淡黃產(chǎn)物。MS(ISP)295.4(MH+)。
C][[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]甲基氨基]-1-乙硫醇在氬氣下，將0.27克(0.92毫摩爾)乙烷硫代酸S-[2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]甲基氨基]乙基]酯懸浮于10毫升脫氣的甲醇中。將氨氣吹入溶液5分鐘，內部溫度升至40℃。產(chǎn)生的溶液攪拌60分鐘，然后濃縮，粗產(chǎn)品于60℃在真空中干燥。產(chǎn)率210毫克(90％)。MS(EI)253.4(MH+)。
按照實施例1步驟B-E和G制備目標化合物(I-9)，采用[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]甲基氨基]-1-乙硫醇和VII-1作為原料。MS(ISP)862.5(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.89(t，3H)，1.11(d，3H)，1.15(d，3H)，1.27(s，3H)，1.28(d，3H)，1.31(d，3H)，1.40(d，3H)，1.52(s，3H)，1,55-1,80(m，3H)，1.95(m，1H)，2.26(s，6H)，2.31(s，3H)，2.63(s，1H)，2.75(s，3H)，2.70-2.90(m，2H)，3.02-3.25(m，3H)，3.40-3.60(m，4H)，3.84(q，1H)，4.25-4.40(m，4H)，5.41(m，2H)，5.49(dd，1H)，8.03(s，1H)，8.36(s，1H)。
實施例10制備式I化合物I-10，其中R1為[3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)-丙基]硫代，R2為氟代，R3為甲基且Z為氧。
A]1-(3-氯代丙-1-基)-4-碘-1H-吡唑2.0克(10.31毫摩爾)4-碘吡唑溶解于20毫升DMF并加入1.22克(10.8毫摩爾)叔丁醇鉀。于室溫攪拌混合物1小時并加入1.06毫升(10.83毫摩爾)1-溴基-3-氯丙烷。白色沉淀物迅速生成。30分鐘后加入50毫升水，用100毫升己烷萃取反應混合物兩次。合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥并除去溶劑，得到2.65克無色油狀目標產(chǎn)物。MS(ISP)270.1(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)2.31(quint，2H)，3.47(t，2H)，4.32(t，2H)，7.48(s，1H)，7.53(s，1H)。
B]1-(3-氯代丙-1-基)-4-苯基-1H-吡唑在0.50克(1.85毫摩爾)1-(3-氯代丙-1-基)-4-碘-1H-吡唑的10毫升二噁烷溶液中，加入0.34克(2.78毫摩爾)苯基硼酸、0.107克(0.09毫摩爾)四(三苯膦)-鈀(0)和3毫升2M K3PO4水溶液，溶液除氣3次并在氬氣下加熱至60℃3小時。加入100毫升水，用乙酸乙酯萃取混合物兩次。合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(首先用己烷/乙酸乙酯8∶2、然后用乙酸乙酯洗脫)，得到233毫克黃色晶狀目標產(chǎn)物。MS(ISP)221.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)2.36(quint，2H)，3.50(t，2H)，4.35(t，2H)，7.25(m，1H)，7.39(m，1H)，7.47(m，1H)，7.68(s，1H)，7.80(s，1H)。
C]乙烷硫代酸，S-[(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丙基]酯0.23克(1.04毫摩爾)1-(3-氯代丙-1-基)-4-苯基-1H-吡唑溶解于6毫升丙酮，加入硫代乙酸鉀(0.15克，1.3毫摩爾)，混合物加熱至回流保持16小時。溶劑減壓下蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(己烷/乙酸乙酯，9∶1至7∶3梯度洗脫)，得到240毫克黃色油狀目標產(chǎn)物。MS(EI)260.1(M+)。
1H-NMR(CDCl3)2.19(quint，2H)，2.35(s，3H)，2.87(t，2H)，4.21(t，2H)，7.23(m，1H)，7.36(m，1H)，7.47(m，1H)，7.64(s，1H)，7.78(s，1H)。
D]3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丙硫醇保持在氬氣下，將240毫克(0.92毫摩爾)乙烷硫代酸S-[(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丙基]酯溶解于10毫升除氣的甲醇中。將無水氨氣通過溶液持續(xù)5分鐘，溫度升至大約40℃。攪拌產(chǎn)生的溶液1小時，隨后蒸發(fā)并在真空中干燥。粗產(chǎn)品立即用于下一個反應。MS(ISP)219.2(MH+)。
按照實施例1步驟B-G制備目標化合物I-10，采用3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丙硫醇和VII-1作為原料。MS(ISP)846.4(MH+)。
實施例11
制備式I化合物I-11，其中R1為[3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)-丙基]磺?；?，R2為氟代，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例2步驟A和實施例1步驟G所描述的方法，制備目標化合物，采用實施例10步驟E產(chǎn)物作為原料。MS(ISP)878.4(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.94(t，3H)，1.10(d，3H)，1.15(d，3H)，1.23(d，3H)，1.26(s，3H)，1.28(s，3H)，1.31(d，3H)，1.81(s，3H)，1.86(s，3H)，2.29(s，6H)，2.67(s，3H)，3.10(s，1H)，3.17(m，3H)，3.44(m，4H)，3.63(m，2H)，4.10(d，1H)，4.32(d，1H)，4.39(m，3H)，4.71(s，1H)，5.51(dd，1H)，7.21(m，1H)，7.35(t，2H)，7.49(d，2H)，7.74(s，1H)，7.79(s，1H)。
實施例12制備式I化合物，其中R1為[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫代，R2為氟代，R3為甲基且Z為氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-15-乙基-12-氟代八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫代]-9-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-12)。
A]3-(3-吡啶基)-1，2，4-三唑，該化合物按照Lin等J.Org.Chem.1979，44，4160的方法制備。
B]1-(2-羥基乙基)-3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑將3-(3-吡啶基)-1，2，4-三唑(1.6克，10.9毫摩爾)懸浮于DMF(50毫升)并加入0.964克(10.9毫摩爾)碳酸亞乙酯。加入催化量的NaOH(8毫克)后，于160 ℃攪拌混合物2小時。在真空中除去DMF，殘留物從EtOH結晶，得到固體目標產(chǎn)物。MS(EI)190.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)3.80(q，2H)，4.29(t，2H)，5.01(t，1H)，7.50(m，1H)，8.31(m，1H)，8.59(s，1H)，8.62(m，1H)，9.17(d，1H)。
C]1-(2-氯乙基)-3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑將1.22克(6.4毫摩爾)1-(2-羥基乙基)-3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑懸浮于15毫升亞硫酰氯中，在70℃加熱45分鐘。在真空中除去多余亞硫酰氯，殘留物溶解于水(100毫升)。用NaHCO3溶液(10％)堿化水溶液，把產(chǎn)生的漿狀物攪拌15分鐘。過濾分離出產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到目標產(chǎn)物，為微棕色固體。MS(EI)208.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)3.97(t，2H)，4.54(t，2H)，7.38(m，1H)，8.21(s，1H)，8.36(m，1H)，8.65(m，1H)，9.34(d，1H)。
D]乙烷硫代酸S-[[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]酯按照實施例10步驟C描述的方法，采用1-(2-氯乙基)-3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑作為原料獲得目標化合物。MS(EI)248.1(M+)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.34(s，3H)，3.36(t，2H)，4.44(t，2H)，7.51(m，1H)，8.31(m，1H)，8.63(m，1H)，8.67(s，1H)，9.16(d，1H)。
E]2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙硫醇按照實施例10步驟D描述的方法，采用乙烷硫代酸S-[[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]酯作為原料獲得目標化合物。MS(EI)206.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)2.50(寬峰t，1H)，2.98(寬峰q，2H)，4.41(t，2H)，7.51(m，1H)，8.31(m，1H)，8.62(m，1H)，8.67(s，1H)，9.17(s，1H)。F](10E)-3-脫(de)[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基-3-氧代-紅霉素2′-乙酸酯(XXX-12)于室溫、在氬氣下，用10分鐘在0.4克(0.65毫摩爾)(10E)-3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)-10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基-紅霉素-2’-乙酸酯(XXIX，其中R7為甲基，Rp1為乙?；?，J.Med.Chem.1998，41，1651-1659)的5毫升二氯甲烷溶液中，滴加2.76克(0.98毫摩爾)Dess-Martin試劑的15％重量的二氯甲烷溶液。于室溫攪拌反應混合物1.5小時。產(chǎn)生的黃色溶液用5毫升乙醚稀釋，然后倒入45克10％Na2S2O3水溶液和4克飽和的NaHCO3溶液的混合物中并攪拌1小時。分離有機層，用25毫升乙醚萃取水層兩次。合并的有機層用20毫升3％NaHCO3、20毫升水和20毫升鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。用二氯甲烷/甲醇/氨水90∶10∶1洗脫進行硅膠快速層析，得到0.36克(90％)XXX-12，為無色固體。MS(ISP)612.7(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.93(t，3H)，1.11(d，3H)，1.15(d，3H)，1.22(d，3H)，1.31(s，3H)，1.35(d，3H)，1.48(s，3H)，1,55-2,00(m，6H)，2.01(s，3H)，2.04(s，3H)，2.24(s，6H)，2.65(m，1H)，2.86(s，3H)，3.00-3.20(m，2H)，3.54(m，1H)，3.72(q，1H)，4.17(d，1H)，4.36(d，1H)，4.71(m，1H)，4.98(dd，1H)，6.59(s，1H)。
G](10E)-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧基]-10，11-二脫氫-11-脫氧-2-氟代-6-O-甲基-3-氧代-紅霉素2’-乙酸酯(XXXI-12)按照實施例1F的方法，采用XXX-12(0.5克)和N-氟代苯磺胺(0.283克)作為原料獲得該化合物，產(chǎn)量0.24克(46％)。MS(ISP)630.2(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.95(t，3H)，1.16(d，3H)，1.17(d，3H)，1.22(d，3H)，1.28(s，3H)，1.49(s，3H)，1,73(d，3H)，1.96(s，3H)，2.03(s，3H)，2.25(s，6H)，2.67(s，3H)，3.46(m，2H)，3.96(d，1H)，4.72(dd，1H)，5.03(dd，1H)，6.59(s，1H)。
H](10E)-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧基]-10，11-二脫氫-11-脫氧-2-氟代-6-O-甲基-3-氧代-紅霉素2’-乙酸酯12-(氯乙酸酯)(XXXII-12)按照實施例1A的方法，采用XXXI-12(0.15克)和氯乙酸(67毫克)作為原料獲得該化合物，產(chǎn)量0.148克(88％)。MS(ISP)706.3(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.97(t，3H)，1.16(d，3H)，1.17(d，3H)，1.22(d，3H)，1.28(s，3H)，1.49(s，3H)，1,71(s，3H)，1.73(d，3H)，2.09(s，3H)，2.26(s，6H)，2.65(s，3H)，3.03(m，2H)，3.46(m，2H)，4.01(s，2H)，4.39(d，1H)，4.76(m，1H)，4.97(d寬峰，1H)，6.64(s，1H)。
I](10E)-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧基]-10，11-二脫氫-11-脫氧-2-氟代-6-O-甲基-3-氧代-紅霉素2’-乙酸酯12-[[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫代]乙酸酯](XXXIII-12)在35毫克(49.6微摩爾)XXXII-12的3毫升丙酮溶液中加入8.1微升DBU和催化量的碘化鈉。一次性加入10.7毫克(52.0微摩爾)2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙硫醇，于室溫攪拌溶液1小時。反應混合物用CH2Cl2稀釋，用5％NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH395∶5∶0.01洗脫)，得到35毫克泡沫狀目標產(chǎn)物。MS(ISP)876.3(MH+)，439.1([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.94(t，3H)，1.16(d，3H)，1.24(d，3H)，2.08(2，3H)，2.25(s，6H)，3.15(s，3H)，3.4-3.55(m，2H)，3.97(d，1H)，4.35-4.44(m，4H)，4.74(dd，1H)，5.46(dd，1H)，6.62(s，br，1H)，7.37(dd，1H)，8.19(s，1H)，8.35(m，1H)，8.64(m，1H)，9.32(m，1H)。
K](3R或S，3aR，4 R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-9-[[2-O-乙?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基-12-氟代八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XXXIV-12)于-5℃、保持在氬氣下，在11.4毫克(13.0微摩爾)XXXIII-12的2毫升無水DMF溶液中加入17.0微升叔丁醇鉀溶液(1M，在THF中)。反應混合物在-10至-5℃攪拌1小時。反應隨后用2毫升飽和的氯化銨溶液淬滅，并分配于乙酸乙酯和3％NaHCO3水溶液之間。有機層用3％NaHCO3水溶液洗滌兩次、用半飽和的鹽水洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH398∶2∶0.01-->97∶3∶0.01洗脫)，得到7.7毫克目標產(chǎn)物，為泡沫狀非對映異構體的混合物。MS(ISP)876.3(MH+)，439.0([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號(主要異構體)0.90(t，3H)，2.07(s，3H)，2.26(s，6H)，2.37(s，1H)，2.50(s，3H)，4.04(d，1H)，4.18(s，1H)，4.37(d，1H)，4.55-4.61(m，2H)，4.75(dd，1H)，5.28(dd，1H)，7.36(m，1H)，8.33(m，1H)，8.56(s，1H)，8.62(m，1H)，9.30(m，1H)。
L](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-15-乙基-12-氟代八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫代]-9-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-12)將保護的酮內酯XXXIV-12(13毫克，14.8毫摩爾)溶解于3毫升甲醇并于室溫攪拌5天。減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH394∶6∶0.01)，得到6.0毫克目標產(chǎn)物，為單一非對映異構體的無色固體化合物。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.90(t，3H)，1.15(d，3H)，1.18(d，3H)，1.27(d，3H)，1.29(d，3H)，1.35(s，3H)，1.75(d，3H)，1.83-1.98(m，2H)，2.27(s，6H)，2.37(s，1H)，2.45，(m，1H)，2.51(s，3H)，2.60-2.68(m，1H)，3.07(m，1H)，3.13-3.21(m，2H)，3.50-3.64(m，4H)，4.06(d，1H)，4.18(s，1H)，4.30(d，1H)，4.55-4.63(m，2H)，5.26(dd，1H)，7.35(dd，1H)，8.33(m，1H)，8.57(s，1H)，8.62(m，1H)，9.30(m，1H)。
實施例13制備式I化合物，其中R1為[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]硫代，R2為氟代，R3為甲基且Z為氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-3-[[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]硫代]-15-乙基-12-氟代八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-9-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-13)。
A]3-[6-氨基-9H-嘌呤-基]丙硫醇按照實施例10步驟C和步驟D描述的方法，采用6-氨基-9-(3-氯丙基)-9H-嘌呤作為原料，制備該化合物(J.Am.Chem.Soc.1994，116，6089)。
按照實施例12步驟I-L的方法，采用3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-丙硫醇和XXXII-12作為原料制備目標化合物I-13，唯一的不同是環(huán)化步驟(步驟K)于0℃進行。
MS(ISP)(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.93(t，3H)，1.12(d，3H)，1.18(d，3H)，1.23(d，3H)，1.31(d，3H)，1.32(s，3H)，1.53(s，3H)，1.80(d，3H)，2.30(s，6H)，2,69(s，3H)，4.08(d，1H)，4.14(s，1H)，4.32(d，1H)，4.33-4.50(m，4H)，5.35(dd，1H)，5.48(s，寬峰，2H)，8.15(s，1H)，8.36(s，1H)。
實施例14制備式I化合物，其中R1為[2-[[5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]甲氧基]乙基]硫代，R2為氟代，R3為甲基且Z為氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-15-乙基-12-氟代八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[[5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]甲氧基]乙基]硫代]-9-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-14)。
A]1-[(2-羥基乙氧基)甲基]-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮按照Ubasawa等在Chem.Pharm.Bull.，1995，43，142-143中所述的方法制備該目標化合物。
B]1-[(2-氯代乙氧基)甲基]-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮將150毫克(0.75毫摩爾)1-[(2-羥基乙氧基)甲基]-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮溶解于10毫升吡啶中，加入1克PS-三苯膦樹脂(3毫摩爾/克)和147微升四氯化碳，于室溫攪拌反應物3天。反應混合物用乙酸乙酯和甲醇混合物稀釋并離心分離。傾析上清液，減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物溶解于乙酸乙酯和少量甲醇中，經(jīng)硅膠快速層析純化(乙酸乙酯洗脫)。合并含有產(chǎn)物的級分，體積減至約3毫升。加入己烷后產(chǎn)物結晶，獲得97毫克白色晶體。MS(ISP)217.1(M-H+)。1H-NMR(DMSO-d6)1.77(d，3H)，3.69-3.77(m，4H)，5.10(s，2H)，7.59(d，1H)，11，32(s，br，1H)。
C]乙烷硫代酸S-[2-[[-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]甲氧基]乙基]酯92.0毫克(421微摩爾)1-[(2-氯代乙氧基)甲基]-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮懸浮于6毫升丙酮，加入60.1毫克(526微摩爾)硫代乙酸鉀，反應混合物加熱至回流保持6小時。在真空中濃縮懸浮液并加入乙酸乙酯。用水洗滌有機層，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(乙酸乙酯/己烷9∶1)，得到73毫克目標產(chǎn)物。MS(ISP)259.1(MH+)，281.1(MNa+)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.76(d，3H)，2.32(s，3H)，3.01(t，2H)，3.58(t，2H)，5.04(s，2H)，7.57(d，1H)，11.32(s，br，1H)。
D]2-[[5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]甲氧基]乙硫醇按照實施例10步驟D描述的方法，采用20毫克(77.4微摩爾)乙烷硫代酸S-[2-[[-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]甲氧基]乙基]酯作為原料，制備該目標化合物。粗產(chǎn)品立即用于下一步反應。
按照實施例12步驟I-L，采用2-[[5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]甲氧基]乙硫醇和XXXII-12作為原料，制備目標化合物I-14，唯一不同是環(huán)化(步驟K)于0℃進行。分離出的產(chǎn)物為兩種異構體的混合物。
MS(ISP)844.3(MH+)。
實施例15制備式I化合物，其中R1為氰基，R2為氫，R3為3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基且Z為氧，(3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基十六氫-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-8-[[(2E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]氧基]-9-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-3-甲腈(I-15)。
A]6-O-2-丙烯-1-基-紅霉素A 2’，4”-二苯甲酸酯(III-15)按WO0078773描述的方法制備6-O-2-丙烯-1-基-紅霉素A2’，4”-二苯甲酸酯。
B]6-O-2-丙烯-1-基-紅霉素A環(huán)11，12碳酸酯2’，4”-二苯甲酸酯(IV-15)于-20℃、保持在氬氣下，在500毫克(509微摩爾)6-O-2-丙烯-1-基-紅霉素A 2’，4”-二苯甲酸酯(III-15)的30毫升THF溶液中，加入305微升(305微摩爾)雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液(1M，在THF中)。10分鐘后加入165毫克(1.02毫摩爾)1，1’-羰基二咪唑，升溫至-5℃。在-5℃至0℃攪拌過夜，再加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(600微升，1M，在THF中)和1，1’-羰基二咪唑(83毫克，0.51毫摩爾)。繼續(xù)在-5℃至0℃攪拌直至無起始反應物剩余。用水水解混合物并加入乙酸乙酯。有機層用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品(500毫克)不須純化即用于下一步反應。MS(ISP)1008.4(MH+)C](10E)-10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-2-丙烯-1-基-紅霉素A2’，4”-二苯甲酸酯(VI-15)500毫克(496微摩爾)6-O-2-丙烯-1-基-紅霉素A環(huán)11，12碳酸酯2’，4”-二苯甲酸酯溶解于10毫升苯，加入185微升(1.24毫摩爾)DBU。反應物加熱至回流保持12小時，用乙酸乙酯稀釋。用飽和的NaHCO3水溶液洗滌有機層，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(乙酸乙酯/己烷7∶3)，得到200毫克固體目標產(chǎn)物。MS(ISP)964.4(MH+)，1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.78(d，3H)，0.84(t，3H)，0.98(d，3H)，1.68-1.91(m，6H)，1.97(s，3H)，2.32(s，6H)，2.45(d，1H)，2.74-2.85(m，1H)，2.88-2.03(m，1H)，3.27-3.38(m，1H)，3.48(s，3H)，3.71(d，1H)，3.78-3.94(m，2H)，3.98-4.15(m，2H)，4.45-4.58(m，1H)，4.82(d，1H)，4.87-5.00(m，3H)，5.02-5.14(m，2H)，5.24(dd，1H)，6.49(s，1H)，7.36-7.65(m，6H)，7.95-8.09(m，4H)。
D](10E)-10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-2-丙烯-1-基-紅霉素A 2’，4”-二苯甲酸酯12-(氯乙酸酯)(VIII-15)采用166毫克VI-15，按照實施例1步驟A描述的方法，制備目標化合物，得到128毫克純化的產(chǎn)物。MS(ISP)1040.5(MH+)。
E](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-(苯甲?；?α-L-核吡喃己糖基))]氧基]-15-乙基十六氫-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，13-三氧-8-[(2-丙烯-1-基)氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-3-甲腈(IX-15)于0℃，將200毫克(192微摩爾)VII-15溶解于5毫升二氯甲烷中，加入96.5毫克(359微摩爾)四丁基銨氰化物。溫度升至室溫，4小時后再加入四丁基銨氰化物(25毫克，93微摩爾)，于室溫攪拌反應物過夜。4小時內反應混合物加熱至40℃。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2/MeOH 9∶1)，得到170毫克固體目標產(chǎn)物(非對映異構體的混合物)。MS(ISP)1031.4(MH+)。
F](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氫-11-羥基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，13-三氧-8-[(2-丙烯-1-基)氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-3-腈(XI-15)將化合物IX-15(170毫克，165微摩爾)溶解于0.83毫升乙醇和0.83毫升2N鹽酸的混合物中，加熱至45℃保持4小時，然后于室溫攪拌16小時。加入0.83毫升3N氫氧化鈉，并用乙酸乙酯萃取反應混合物。用飽和的NaHCO3水溶液洗滌有機層，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2/MeOH 95∶5)，得到100毫克目標產(chǎn)物，為固體非對映異構體的混合物形式。MS(ISP)769.2(MH+)。
G](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氫-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-8-[(2-丙烯-1-基)氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-3-甲腈(XII-15)于0℃，將100毫克(130微摩爾)XI-15、167.0毫克(871微摩爾)EDC*HCl和166.3微升(2.34毫摩爾)DMSO溶解于8毫升二氯甲烷中，在10分鐘內加入168.3毫克(871微摩爾)三氟乙酸吡啶鎓的2毫升二氯甲烷溶液。于室溫攪拌反應混合物2小時。溶液用二氯甲烷稀釋、用3％NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(乙酸乙酯/己烷7∶3)，得到57毫克目標產(chǎn)物，為固體混合物非對映異構體形式。MS(ISP)767.2(MH+)，1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.88(t，3H)，0.99(d，3H)，1.03(d，3H)，1.10(d，3H)，1.49(s 3H)，2.27(s，6H)，2.56-2.66(m，1H)，2.80-2.95(m，1H)，2.97-3.17(m，4H)，3.60-3.84(m，5H)，4.39(d，1H)，4.61(d，1H)，4.69(d，1H)，4.98-5.13(m，4H)，5.39(dd，1H)，5.60-5.76(m，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.52-7.60(m，1H)，7.98-8.06(m，2H)。
H](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氫-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-8-[[(2E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-3-腈(XIII-15)將步驟G的產(chǎn)物(50毫克，65微摩爾)、2.9毫克(13微摩爾)鈀(II)乙酸鹽、6毫克(20微摩爾)三-o-甲苯基膦、27.1毫克(130微摩爾)3-溴代喹啉和27.1微升(196微摩爾)三乙胺溶解于1毫升高壓釜中的乙腈中。使溶液脫氣并在36小時內加熱至90℃。反應混合物用二氯甲烷稀釋、用NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2/MeOH 98∶2)，得到40毫克目標產(chǎn)物，為泡沫狀混合物，非對映異構體形式。MS(ISP)894.3(MH+)，448.0([MH2]++)。
I](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氫-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-8-[[(2E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-3-腈(I-15)
將化合物XIII-15(23毫克，26微摩爾)溶解于3毫升甲醇，加熱至回流保持5小時。除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2/MeOH98∶2)，得到11.7毫克目標產(chǎn)物，為淡黃色固體，單一非對映異構體形式。MS(ISP)790.5(MH+)，396.0([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.93(t，3H)，1.07(d，3H)，1.09(d，3H)，1.15(d，3H)，1.37(d，3H)，1.42(d，3H)，1.44(s，3H)，1.62(s，3H)，2.24(s，6H)，2.39-2.48(m，1H)，2.64-2.74(m，1H)，3.12-3.30(m，4H)，3.39-3.53(m，2H)，3.92-4.05(m，2H)，4.37(d，1H)，4.46(d，1H)，4.75(s，1H)，5.45(dd，1H)，6.23-6.33(m，1H)，6.58(d，1H)，7.47-7.54(m，1H)，7.61-7.68(m，1H)，7.81-7.86(m，1H)，8.03-8.09(m，1H)，8.15(d，1H)，9.00(d，1H)。
實施例16制備式I化合物，其中R1為(苯基甲氧基)羰基，R2為氫，R3為甲基且Z為氧，(3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基十六氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-9-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-3-甲酸甲酸苯基甲基酯(I-16)。
A](10E)-10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基-紅霉素2’-乙酸酯4”-(苯基甲基碳酸酯)12-[[(苯基甲氧基)羰基]乙酸酯](VIII-16)于室溫，保持在氬氣下，在200毫克(221微摩爾)(10E)-10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基-紅霉素2’-乙酸酯4”-(苯基甲基碳酸酯)和8.09毫克(66.2微摩爾)DMAP的10毫升二氯甲烷溶液中，用兩天加入343毫克(～50％純度，883微摩爾)丙二酸單芐酯的4毫升二氯甲烷溶液和182毫克(883微摩爾)DCC的4毫升二氯甲烷溶液。加入后，于室溫進一步攪拌反應混合物12小時。溶劑減壓下部分蒸發(fā)，過濾剩余的懸浮液。濾液用二氯甲烷稀釋，用3％NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品硅膠快速層析(CH2Cl2/MeOH/NH397∶3∶0.01-->96∶4∶0.01)純化兩次，得到190毫克目標產(chǎn)物，為淡黃色泡沫。MS(ISP)1082.4(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.81(t，3H)，0.91(d，3H)，1.82(s，3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，2.40(d，1H)，3.14(s，3H)，3.32(s3H)，3.36(s，2H)，4.68(dd，1H)，5.68(dd，1H)，6.59(s，1H)，7.25-7.41(m，10H)。
B](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-11[[2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，13-三氧-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-3-甲酸苯基甲基酯，為非對映異構體的混合物(IX-16)于0℃，保持在氬氣下，在56毫克(51.7微摩爾)VIH-16的3毫升無水DMF溶液中，加入65微升溶液叔丁醇鉀(1M，在THF中)。反應混合物于0℃攪拌1小時。反應隨后用2毫升飽和的NH4Cl溶液淬滅，分配于乙醚和3％NaHCO3水溶液之間。用3％的NaHCO3水溶液洗滌有機層三次，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析(CH2Cl2/MeOH/NH397∶3∶0.01-->96∶4∶0.01)初步純化并直接用于下一步反應。MS(ISP)1082.4(MH+)。
C](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氫-11-羥基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，13-三氧-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-3-甲酸苯基甲基酯，為非對映異構體的混合物(XI-16)將實施例16步驟B的產(chǎn)物溶解于4毫升含有3％HCl的甲醇。于室溫攪拌反應混合物3.5小時，隨后蒸發(fā)溶劑。殘留物溶解于二氯甲烷，用3％NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH394∶6∶0.01-->93∶7∶0.01)，得到15毫克目標產(chǎn)物，為泡沫狀形式(非對映異構體的混合物)。MS(ISP)790.2(MH+)。
D](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-3-甲酸苯基甲基酯，非對映異構體的混合物(XII-16)
將15毫克(19.0微摩爾)XI-16、24.4毫克(127.2微摩爾)EDC*HCl和24.3微升(341.8微摩爾)DMSO溶解于1.5毫升二氯甲烷中，在10分鐘內加入24.6毫克(127.2微摩爾)三氟乙酸吡啶鎓的0.5毫升二氯甲烷溶液。于室溫攪拌反應混合物2小時。溶液用二氯甲烷稀釋，用3％NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH396∶4∶0.01-->94∶6∶0.01)，得到12毫克泡沫狀目標產(chǎn)物(非對映異構體的混合物)。MS(ISP)788.3(MH+)。
E](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基十六氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-9-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-3-甲酸苯基甲基酯(I-16)將步驟D的產(chǎn)物(XII-16，13毫克，14.8毫摩爾)溶解于4毫升甲醇并于室溫攪拌3天。減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH395∶5∶0.01)，得到2.5毫克目標產(chǎn)物無色固體，為單一非對映異構體形式。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.79(t，3H)，2.28(s，6H)，2.52(s，3H)，3.03-3.22(m，4H)，3.48-3.60(m，2H)，3.82(q，1H)，4.19(d，1H)，4.31(d，1H)，4.37(d，1H)，5.23(s，2H)，5.25(dd，1H)，7.27-7.44(m，5H)。
實施例17制備式I化合物I-17，其中R1為[2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
采用XV-3和α-溴代-4-二乙基氨基乙酰苯作為原料，按照實施例4制備該目標化合物。MS(ISP)833.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.89(t，3H)，1.14(d，3H)，1.18(d，3H)，1.22(t，6 H)，1.25(s，3H)，1.31(d，3H)，1.37(d，3H)，1.51(s，3H)，1,55-1,80(m，3H)，1.95(m，1H)，2.31(s，6H)，2.62(s，1H)，2.64(s，3H)，3.02(q，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.22(m，1H)，3.42(q，4H)，3.56(m，1H)，3.82(q，1H)，4.26(d，1H)，4.22(d，1H)，4.28(d，1H)，4.40(s，1H)，5.50(dd，1H)，6.61(d，2H)，7.78(d，2H)。
實施例18制備式I化合物I-18，其中R1為[2-(1H-2，3-二氫吲哚-1-基)-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
采用XV-3和1-(溴代乙酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚作為原料，按照實施例4制備該目標化合物。MS(ISP)803.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.90(t，3H)，1.12(d，3H)，1.24(d，3H)，1.28(s，3H)，1.31(d，3H)，1.36(d，3H)，1.52(s，3H)，1,55-1,80(m，4H)，1.95(m，1H)，2.28(s，6H)，2.45-2.60(m，3H)，2.64(s，1H)，2.75(s，3H)，3.00-3.25(m，5H)，3.55(m，1H)，3.82(q，1H)，3.93(q，2H)，4.12-4.20(m，2H)，4.24(d，1H)，4.31(d，1H)，4.46(s，1H)，5.50(dd，1H)，6.99(t，1H)，7.17(t，2H)，8.22(d，1H)。
實施例19制備式I化合物，其中R1為[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]硫代]-9-[[-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-19)。
A](10E)-10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基-紅霉素(V，方案1)將35.4克(47.3毫摩爾)克拉霉素、35.4克(402.4毫摩爾)碳酸亞乙酯和32.7克(236.7毫摩爾)碳酸鉀溶解于200毫升無水DMF，反應物加熱至110℃直至無起始材料剩余(～10小時)。然后將混合物冷卻至50℃，在真空中蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于1000毫升二乙醚。用400毫升3％的NaHCO3水溶液洗滌有機層兩次，經(jīng)Na2SO4干燥和減壓濃縮至小體積，以沉淀出目標產(chǎn)物。濾液經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH396∶4∶0.01)，獲得25.2克(73％)目標產(chǎn)物V。MS(ISP)730.4(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.90(t，3H)，1.10(d，3H)，1.16(d，3H)，1.21(d，2H)，1.24(s，3H)，1.24(d，3H)，1.29(d，3H)，1.40(d，3H)，1.41(s，3H)，1.55(s，3H)，2.01(s，3H)，2.27(s，6H)，2.34-2.46(m，2H)，2.83-2.93(m，1H)，3.01(dd，1H)，3.19(dd，1H)，3.23(s，3H)，3.31(s，3H)，3.38(s，3H)，3.42-3.51(m，1H)，3.67(d，1H)，3.96-4.07(m，2H)，4.36(d，1H)，4.85(d，1H)，5.01(dd，1H)，6.63(s，1H)。
B](10E)-10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基-紅霉素2’，4”-二苯甲酸酯(VI-19)，(方案1，式VI)
保持在氬氣下，在16.9克(23.2毫摩爾)(10E)-10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基-紅霉素(V)的150毫升無水THF溶液中，加入2.83克(23.2毫摩爾)DMAP、12.9毫升(92.7毫摩爾)三乙胺和20.97克(92.7毫摩爾)苯甲酸酐。在35℃攪拌反應物兩天。蒸發(fā)大部分溶劑，殘留物溶解于600毫升乙酸乙酯。用200毫升5％NaHCO3水溶液和200毫升鹽水洗滌有機層兩次，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)品通過從少量乙酸乙酯/己烷中結晶純化，母液隨后經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH397∶3∶0.01→95∶5∶0.01)，得到15.4克(71％)目標產(chǎn)物VI-19。MS(ISP)938.4(MH+)。
C](10E)-10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基-紅霉素2’，4”-二苯甲酸酯12-(氯乙酸酯)(VII-19)，(方案2，式VII)按照實施例1步驟A描述的方法，采用8.6克(9.17毫摩爾)VI-19制備該化合物。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH398∶2∶0.01)，得到7.07克(76％)泡沫狀VII-19。MS(ISP)1014.5(MH+)。
D](10E)-10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基-紅霉素2’，4”-二苯甲酸酯12-[[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]硫代]乙酸酯](VIII-19)，(方案2，式VIII)在5.8克(5.7毫摩爾)VII-19的100毫升丙酮溶液中加入0.938毫升(6.28毫摩爾)DBU和催化量的碘化鈉。一次性加入1.115克(6.29毫摩爾)2(-叔-丁氧基羰基氨基)乙硫醇，于室溫攪拌產(chǎn)生的懸浮液1.5小時。減壓蒸發(fā)大部分溶劑，在殘留物中加入150毫升二氯甲烷。用70毫升NaHCO3水溶液洗滌有機層兩次，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH398∶2∶0.01)，得到5.68克(86％)泡沫狀VIII-19。MS(ISP)1155.5(MH+)。
E](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-11-[[4-O-苯甲?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]硫代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；非對映異構體的混合物，(IX-19)，(方案2，式IX)
保持在氬氣下，向冰冷的2.0克(1.73毫摩爾)VIII-19的20毫升無水DMF溶液中，加入2.16毫升KOtBu溶液(1M，在THF中)。于0℃攪拌反應物2小時，然后分配于150毫升二乙醚和80毫升KH2PO4水溶液(0.5M)之間。用80毫升3％的NaHCO3水溶液洗滌有機層兩次，用80毫升鹽水洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥和減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)品(1.91克)不經(jīng)純化可用于下一步驟。MS(ISP)1155.6(MH+)。
F](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氫-11-羥基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]硫代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；非對映異構體的混合物，(XI-19)，(方案2，式XI)。
將1.90克(1.64毫摩爾)IX-19溶解于100毫升含有3％HCl的甲醇中。溶液于室溫保持24小時，在高真空下蒸發(fā)并干燥。粗鹽酸鹽懸浮于20.0毫升THF，加入12.0毫升N-乙基二異丙基胺和1.08克(4.92毫摩爾)二碳酸二-叔丁基酯。于室溫，在氬氣下攪拌反應物2小時。再加入70毫升二氯甲烷，用50毫升飽和的NaHCO3水溶液、50毫升鹽水洗滌有機層，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH398∶2∶0.01)，得到1.06克(72.2％)泡沫狀XI-19。MS(ISP)893.2(MH+)。
G](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]硫代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，13(3H，6H，12H)-四酮；非對映異構體的混合物，(XLIII-19)，(方案11，式XLIII)。
按照實施例1步驟E描述的方法，采用1.06克(1.19毫摩爾)XI-19制備該化合物。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH398∶2∶0.01)，得到0.87克(82％)泡沫狀XLIII-19。MS(ISP)891.4(MH+)。
H](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[(2-氨基乙基)硫代]-9-[[2-O-苯甲?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XLV-19)(方案11，式XLV)在150毫克(0.168毫摩爾)XII-19的5毫升二氯甲烷溶液中加入1.0毫升三氟代乙酸。于室溫攪拌反應物1小時?；旌衔镉?5毫升二氯甲烷稀釋，用20毫升飽和的NaHCO3水溶液洗滌有機層一次，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品(112毫克)不經(jīng)純化可用于下一步驟。MS(ISP)791.2(MH+)396.2([MH2]++)。
I](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-1 5-乙基八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]硫代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XII-19)(方案11，式XII)保持在氬氣下，在112mg(～0.14毫摩爾)粗品XLV-19的15毫升二氯甲烷溶液中，加入58.2微升(0.42毫摩爾)三乙胺和27.4毫克(0.154毫摩爾)3-吡啶碳酰氯。于室溫攪拌反應混合物直至無起始反應物剩余(約2小時)。用10毫升飽和的NaHCO3水溶液洗滌有機層，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH398∶2∶0.01)，得到100毫克(90％)泡沫狀XII-19。MS(ISP)896.2(MH+)，448.6([MH2]++)。
K](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]硫代]-9-[[-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-19)(方案11，式Ik)將100毫克(112微摩爾)XII-19溶解于5毫升甲醇，并于室溫、在氬氣下攪拌3天。減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH395∶5∶0.01)，得到44毫克(50％)I-19，為單一非對映異構體形式。MS(ISP)792.2(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.87(t，3H)，1.11(d，3H)，1.14(d，3H)，1.23(s，3H)，1.26(d，3H)，1.31(d，3H)，1.34(d，3H)，1.64-1.80(m，3H)，1.87-1.99(m，1H)，2.27(s，6H)，2.41-2.50(m，1H)，2.55(s，3H)，2.56(d，1H)，2.57-2.65(m，1H)，2.91-3.01(m，1H)，3.03-3.12(m，2H)，3.17(dd，1H)，3.30-3.37(m，1H)，3.51-3.61(m，1H)，3.63-3.74(m，1H)，3.84(q 1H)，4.10-4.19(m，1H)，4.23(d，1H)，4.28-4.33(m，2H)，5.31(dd，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.65-7.73(s，br，1H)，8.19-8.26(m，1H)，8.66-8.72(m，1H)，9.14-9.18(m，1H)。
實施例20制備式I化合物I-20，其中R1為[2-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)氨基]乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例19步驟I-K描述的方法制備目標化合物，采用XLV-19和2，1，3-苯并噁二唑-5-碳酰氯作為原料。MS(ISP)(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.87(t，3H)，1.07(s，3H)1，12(d，3H)，1.14(d，3H)，1.25(d，3H)，1.29(d，3H)，1.34(d，3H)，1.51(d，3H)，1.51(s，3H)，1.63-1.81(m，3H)，1.88-1.97(m，1H)，2.26(s，6H)，2.39-2.48(m，1H)，2.51(s，3H)，2.54-2.64(m，1H)，2.89-3.11(m，3H)，3.15(dd，1H)，3.33-3.57 m，3H)，3.64-3.76(m，1H)，3.82(q，1H)，4.13-4.22(m，2H)，4.24-4.30(m，2H)，5.29(dd，1H)，7.83-7.91(m，2H)，7.94-7.99(m，1H)，8.50-8.52(m，1H)。
實施例21制備式I化合物I-21，其中R1為[2-[[[5-(2-吡啶基)噻吩-2-基]磺?；鵠氨基]乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例19步驟I-K描述的方法制備目標化合物，采用XLV-19和5-(2-吡啶基)-2-硫代苯磺酰氯作為原料。MS(ISP)(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.86(t，3H)，1.05(d，3H)，1.10(d，3H)，1.21(d，3H)，1.25(d，3H)，1.31(d，3H)，1.34(s，3H)，1.37(d，3H)，1.47(s，3H)，2.27(s，6H)，2.41-2.51(m，1H)，2.55-2.64(m，1H)，2.76(s，3H)，2.78-2.87(m，1H)，2.98-3.25(m，4H)，3.45-3.61(m，4H)，3.83(q，1H)，4.15(s，1H)，4.26(d，1H)，4.32(d，1H)，5.21(dd，1H)，6.00-6.06(m，br，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.64-7.68(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，8.55-8.59(m，1H)。
實施例22制備式I化合物I-22，其中R1為[2-[[(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)磺?；鵠氨基]乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例19步驟I-K描述的方法制備目標化合物，采用XLV-19和2，1，3-苯并噁二唑-5-磺酰氯作為原料。MS(ISP)867.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.87(t，3H)，1.02(d，3H)，1.09(d，3H)，1.26(d，3H)，1.31(d，3H)，1.34(s，3H)，1.37(d，3H)，1.47(s，3H)，1.84-1.94(m，1H)，2.27(s，6H)，2.75(s，3H)，2.79-2.89(m，1H)，2.95-3.22(m，4H)，3.53-3.63(m，3H)，3.83(q，1H)，4.14(s，1H)，4.27(d，1H)，4.33(d，1H)，5.20(dd，1H)，6.13(s，br，1H)，7.49-7.57(m，1H)，8.03-8.10(m，2H)。
實施例23制備式I化合物I-23，其中R1為[3-(4-氰基苯基)丙-2-炔基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
A](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[丙炔-2-基]硫代-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XVII-23，X＝CH2C≡C，Q＝H)采用XV-3和炔丙基溴作為原料，但不用甲醇脫保護，按照實施例4獲得化合物XVII-23。MS(ISP)724.4(MH+)。
B](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-3-[(4-氰基苯基)丙-2-炔基-]硫代-15-乙基十氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XVIII-23)于室溫、在氬氣下，將50毫克(69微摩爾)XVII-23在1.5毫升乙腈和0.04毫升三乙胺的溶液用1毫克碘化銅(I)、3.0毫克雙(三苯膦)鈀(II)二氯化物和16毫克4-碘芐腈處理24小時。反應混合物用20毫升二氯甲烷稀釋，用20毫升5％NaHCO3水溶液、20毫升鹽水洗滌并蒸發(fā)。獲得55毫克(96％)粗品XVIII-23并直接用于下一步驟。MS(ISP)825.2(MH+)。
按照實施例1G的描述，對XVIII-23進行脫保護，得到產(chǎn)物I-23，無色固體，為單一非對映異構體形式。MS(ISP)783.3(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.87(t，3H)，1.14(d，3H)，1.16(d，3H)，1.22(s，3H)，1.31(d，3H)，1.38(d，3H)，1.52(s，3H)，1,55-1,80(m，4H)，1.95(m，1H)，2.58(s寬峰，6H)，2.65(s，1H)，2.78(s，3H)，3.00-3.25(m，2H)，3.45(m，1H)，3.66(d，1H)，3.84(q，1H)，4.03(d，1H)，4.12-4.20(m，2H)，4.26(d，1H)，4.39(d，1H)，4.59(s，1H)，5.45(dd，1H)，7.09(d，2H)，7.13(d，2H)。
實施例24制備式I化合物I-24，其中R1為[2-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4制備目標化合物，采用XV-3和N-(苯基甲基)-乙磺酰胺。MS(ISP)841.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.86(t，3H)，1.12(d，3H)，1.16(d，3H)，1.25(s，3H)，1.28(d，3H)，1.31(d，3H)，1.36(d，3H)，1.50(s，3H)，1,60-1,80(m，3H)，1.92(m，1H)，2.26(s，6H)，2.58(s，1H)，2.70(s，3H)，2.90-3.25(m，6H)，3.35-3.60(m，4H)，3.82(q，1H)，4.20-4.35(m，4H)，5.38(dd，1H)，7.20-7.40(m，5H)。
實施例25制備式I化合物I-25，其中R1為[2-(8-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代，R2為氟代，R3為甲基且Z為氧。
A](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-9-[[2-O-乙?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基-12-氟代八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[(3-硝基-2-吡啶基)二硫代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮，非對映異構體的混合物(XV-25)。
按照實施例3步驟A，用3-硝基-2-吡啶亞磺酰氯處理化合物XIV-1，制備化合物XV-25。MS(ISP)858.1(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號1.01(t，3H)，1.03(d，3H)，1.16(d，3H)，1.34(s，3H)，1.38(d，3H)，1.54(s，3H)，1,55-1,75(m，2H)，1.78(d，3H)，2.27(s寬峰，6H)，2.59(s，1H)，2.77(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.52(m，2H)，4.38(d，1H)，4.78(m，1H)，5.82(dd，0.6H)，5.92(dd，0.4H)，7.33(dd，1H)，8.52(d，1H)，8.85(d，1H)。
按照實施例4制備目標化合物，采用XV-25和2-溴-N-8-喹啉基-乙酰胺。MS(ISP)847.6(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.93(t，3H)，1.12(d，3H)，1.14(d，3H)，1.23(s，3H)，1.26(d，3H)，1.31(d，3H)，1.55(s，3H)，1,60-1,80(m，3H)，1.78(d，3H)，1.94(m，1H)，2.28(s，6H)，2.50(s，1H)，2.72(s，3H)，3.01(q，1H)，3.18(m，1H)，3.44-3.62(m，2H)，3.72(d，1H)，4.08(d，1H)，4.30(d，1H)，4.38(s，1H)，5.46(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.45-7.55(m，2H)，8.16(dd，1H)，8.75-8.85(m，2H)，10.56(s.寬峰，1H)。
實施例26制備式I化合物I-26，其中R1為[2-(5-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4制備目標化合物，采用XV-3和2-氯-N-(喹啉-5-基)乙酰胺。MS(ISP)828.5(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.91(t，3H)，1.05(2d，6H)，1.26(s，3H)，1.32(d，3H)，1.40(d，3H)，1.56(s，3H)，1,50-1,80(m，3H)，1.96(m，1H)，2.26(s，6H)，2.61(s，1H)，2.81(s，3H)，3.00-3.20(m，3H)，3.58(m，1H)，3.63(d，1H)，3.84(q，1H)，4.09(d，1H)，4.12-4.36(m，2H)，1H)，4.44(s，1H)，5.40(dd，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.71(m，1H)，7.90-8.10(m，2H)，8.42(m，1H)，8.95(m，1H)，9.50(s，寬峰，1H)。
實施例27制備式I化合物，其中R1為[2-[(3-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代]-9-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-27)。
A](3R或S，3aR，4R或S，6R， 8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[ 2-O-苯甲?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XII-27)(方案11，式XII)在21.9毫克(0.126毫摩爾)3-喹啉甲酸溶液中，加入69.1毫克(0.133毫摩爾)苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷六氟代磷酸鏻和65微升N-乙基二異丙基胺的5毫升二氯甲烷溶液，10分鐘后加入100毫克(0.126毫摩爾)粗品XLV-19。于室溫、在氬氣下，攪拌反應混合物直至無起始反應物剩余(約6小時)。用10毫升飽和的NaHCO3水溶液洗滌有機層，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH398∶2∶0.01)，得到97毫克(81％)泡沫狀XII-27。
B](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代]-9-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-27)(方案11，式Ik)將97毫克(103微摩爾)XII-27溶解于5毫升甲醇，并于室溫、在氬氣下攪拌3天。減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH398∶2∶0.01)，得到23毫克(27％)I-27，為單一非對映異構體形式。MS(ISP)842.4(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.86(t，3H)，1.03(s，3H)，1.09(d，3H)，1.12(d，3H)，1.22(d，3H)，1.27(d，3H)，1.32(d，3H)，1.49(s，3H)，2.32(s，6H)，2.40(s，3H)，2.45-2.61(m，3H)，2.98-3.10(m，2H)，3.12-3.21(m，2H)，3.32-3.40(m，1H)，3.48-3.58(m，1H)，3.68-3.85(m，3H)，4.12(d，1H)，4.13-4.22(m，1H)，4.26(d，1H)，4.31(s，1H)，5.31(dd，1H)，7.55-7.61(m，1H)，7.72-7.80(m，1H)，7.80-7.86(m，br，1H)，7.89-7.93(m，1H)，8.09-8.14(m，1H)，8.72(m，1H)，9.42(m，1H)。
實施例28制備式I化合物I-28，其中R1為[2-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺?；鵠氨基]乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例19步驟I-K描述的方法制備目標化合物，采用XLV-19和5-(二甲基氨基)-1-萘基磺?；然铩S(ISP)918.1(M-H+)。
1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.86(t，3H)，1.04(d，3H)，1.12(d，3H)，1.26(d，3H)，1.31(d，3H)，1.33(s，3H)，1.37(d，3H)，1.48(s，3H)，2.28(s，6H)，2.42-2.62(m，3H)，2.66-2.75(m，1H)，2.75(s，3H)，2.88(s，6H)，2.98-2.12(m，3H)，3.19(dd，1H)，3.31-3.39(m，1H)，3.82(q，1H)，4.29(d，1H)，4.27(d，1H)，4.33(d，1H)，5.21(dd，1H)，6.03(br，1H)，7.16(d，1H)，7.47-7.55(m，2H)，8.27(d，1H)，8.39(d，1H)，8.52(d，1H)。
實施例29
制備式I化合物I-29，其中R1為[2-[[(8-喹啉基)磺?；鵠氨基]乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例19步驟I-K描述的方法制備目標化合物，采用XLV-19和8-喹啉磺酰氯。MS(ISP)876.3(M-H+)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.85(t，3H)，1.00(d，3H)，1.09(d，3H)，1.26(d，3H)，1.29(s，3H)，1.31(d，3H)，1.37(d，3H)，1.45(s，3H)，1.62-1.78(m，3H)，1.79-1.90(m，1H)，2.26(s，6H)，2.41-2.57(m，3H)，2.70(s，3H)，2.73-2.89(m，1H)，2.90-3.01(m，2H)，3.04-3.13(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，3.29-3.37(m，2H)，3.47(s，br，1H)，3.513.61(m，1H)，3.83(q，1H)，4.10(s，1H)，4.26(d，1H)，4.33(d，1H)，5.27(dd，1H)，6.71(dd，br，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.60-7.68(m，1H)，8.00-8.07(m，1H)，8.22-8.28(m，1H)，8.41-8.47(m，1H)，9.05-9.11(m，1H)。
實施例30制備式I化合物I-30，其中R1為[2-[[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]氨基]-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和N-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-氯-乙酰胺。MS(ISP)835.32(MH+)。
實施例31制備式I化合物I-31，其中R1為[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和2-氯-N-(2-呋喃基甲基)-乙酰胺。MS(ISP)781.3(MH+)。
實施例32制備式I化合物I-32，其中R1為[2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和2-氯-N-(2-吡啶基甲基)-乙酰胺。MS(ISP)882.36(MH+)。
實施例33制備式I化合物I-33，其中R1為[2-[(5-甲基-3-異噁唑基)氨基]-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和2-氯-N-(5-甲基-3-異噁唑基)-乙酰胺。MS(ISP)782.3(MH+)。
實施例34制備式I化合物I-34，其中R1為[2-[(2-苯并噻唑基甲基)氨基]-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和N-(2-苯并噻唑基甲基)-2-氯-乙酰胺。MS(ISP)848.3(MH+)。
實施例35制備式I化合物I-35，其中R1為[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和2-氯-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-乙酰胺。MS(ISP)781.3(MH+)。
實施例36制備式I化合物I-36，其中R1為[3-(5-喹啉基氨基)-3-氧代丙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和N-5-喹啉基-2-丙烯酰胺。MS(ISP)842.2(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.84(t，3H)，1.10(1d，3H)，1.19(s，3H)，1.21(s，3H)，1.26(d，3H)，1.31(d，3H)，1.51(s，3H)，1.96(m，1H)，2.23(s，6H)，2.27(s，3H)，2.58(s，1H)，2.90-3.25(m，7H)，3.40-3.60(m，3H)，3.79(q，1H)，4.02(d，1H)，4.22(d，1H)，1H)，4.35(s，1H)，5.27(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.69(t，1H)，7.90(d，1H)，8.05(d，1H)，8.53(d，1H)，8.90(s寬峰，1H)。
實施例37制備式I化合物I-37，其中R1為[2-(2-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和2-氯-N-2-喹啉基-乙酰胺。MS(ISP)828.4(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.95(t，3H)，1.11(d，3H)，1.27(d，3H)，1.35(d，3H)，1.41(s，3H)，1.43(s，3H)，1.53(s，3H)，1,50-1,80(m，3H)，1.94(m，1H)，2.27(s，6H)，2.40-2.60(m，2H)，2.71(s，1H)，2.92(s，3H)，3.00-3.25(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，3.62(d，1H)，3.85(q，1H)，4.02(d，1H)，4.28(d，1H)，4.34(d，1H)，4.43(s，1H)，5.43(dd，1H)，7.41(t，1H)，7.61(t，1H)，7.76(d，1H)，7.82(d，1H)，8.16(d，1H)，8.45(d，1H)，9.41(s寬峰，1H)。
實施例38制備式I化合物I-38，其中R1為[2-(6-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和2-氯-N-6-喹啉基-乙酰胺。MS(ISP)828.4(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.89(t，3H)，1.12(d，3H)，1.17(d，3H)，1.31(d，3H)，1.35(s，3H)，1.52(s，3H)，1,50-1,80(m，3H)，1.96(m，1H)，2.26(s，6H)，2.40-2.70(m，2H)，2.62(s，1H)，2.83(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，3.58(d，1H)，3.87(q，1H)，4.14(d，1H)，4.15(d，1H)，4.29(d，1H)，4.30-4.40(m，2H)，5.33(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.99(dd，1H)，8.05(d，1H)，8.13(d，1H)，8.61(m，1H)，8.83(m，1H)，9.54(s寬峰，1H)。
實施例39制備式I化合物I-39，其中R1為[2-(3-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和2-氯-N-3-喹啉基-乙酰胺。MS(ISP)828.4(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.92(t，3H)，1.12(d，3H)，1.16(d，3H)，1.28(d，3H)，1.34(d，3H)，1.42(s，3H)，1.53(s，1H)，1,50-1,80(m，3H)，1.95(m，1H)，2.26(s，6H)，2.40-2.50(m，1H)，2.58(s，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.85(s，3H)，3.05-3.25(m，3H)，3.50-3.60(m，1H)，3.54(d，1H)，3.86(q，1H)，4.26(d，1H)，4.30-4.45(m，3H)，5.30(dd，1H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.82(d，1H)，8.05(d，1H)，9.01(m，1H)，9.18(m，1H)，9.69(s寬峰，1H)。
實施例40制備式I化合物I-40，其中R1為[2-(5-異喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和2-氯-N-5-異喹啉基-乙酰胺。MS(ISP)828.4(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.91(t，3H)，1.10(d，3H)，1.12(d，3H)，1.28(d，3H)，1.31(s，3H)，1.41(s，3H)，1.53(s，1H)，1,50-1,80(m，3H)，1.94(m，1H)，2.26(s，6H)，2.40-2.50(m，2H)，2.62(s，1H)，2.83(s，3H)，3.05-3.20(m，3H)，3.45-3.60(m，1H)，3.63(d，1H)，3.87(q，1H)，4.20(d，1H)，4.28(d，1H)，4.31(d，1H)，4.46(s，1H)，5.42(dd，1H)，7.63(t，1H)，7.82(d，1H)，7.90(d，1H)，8.32(d，1H)，8.55(d，1H)，9.26(s，1H)，9.54(s寬峰，1H)。
實施例41制備式I化合物I-41，其中R1為[3-(6-喹啉基氨基)-3-氧代丙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和N-6-喹啉基-2-丙烯酰胺。MS(ISP)842.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.85(t，3H)，1.01(s，3H)，1.18(d，3H)，1.21(d，3H)，1.31(s，3H)，1.51(s，3H)，1,50-1,80(m，3H)，1.91(m，1H)，2.24(s，6H)，2.39(s，3H)，2.40-2.50(m，2H)，2.62(s，1H)，2.90-3.20(m，6H)，3.40-3.55(m，3H)，3.82(q，1H)，4.12(d，1H)，4.26(d，1H)，4.35(s，1H)，5.32(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.72(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.11(d，1H)，8.51(m，1H)，8.77(s寬峰，1H)，9.54(m，1H)。
實施例42制備式I化合物I-42，其中R1為[3-(3-喹啉基氨基)-3-氧代丙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
A]N-3-喹啉基-2-丙烯酰胺將0.39克(3.81毫摩爾)三乙胺加入0.5克(3.47毫摩爾)3-氨基喹啉在5毫升丙酮中的懸浮液。于0℃，在懸浮液中滴加0.35克(3.81毫摩爾)丙烯酰氯。于0℃攪拌黃色懸浮液1小時。用25毫升3％NaHCO3稀釋反應混合物，用25毫升乙酸乙酯萃取兩次。用25毫升水、25毫升鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)MgSO4干燥，減壓下除去溶劑。用10毫升乙酸乙酯研磨結晶物，過濾分離出0.354克(51.5％)米黃色的產(chǎn)物，并于室溫在真空中干燥。MS(ISP)199.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)5.85(dd，1H)，6.34(dd，1H)，6.55(dd，1H)，7.56-7.70(m，2H)，7.90(m，2H)，8.79(m，1H)，8.95(m，1H)。
B]按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和N-3-喹啉基-2-丙烯酰胺。MS(ISP)842.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.85(t，3H)，0.90(s，3H)，1.14(d，3H)，1.21(d，3H)，1.25(d，3H)，1.29(d，3H)，1.31(d，3H)，1.55(s，3H)，1,50-1,80(m，3H)，1.92(m，1H)，2.24(s，6H)，2.33(s，3H)，2.62(s，1H)，2.85-3.20(m，6H)，3.40-3.55(m，3H)，3.81(q，1H)，4.09(d，1H)，4.23(d，1H)，4.38(s，1H)，5.32(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.98(d，1H)，8.88(m，1H)，8.91(s寬峰，1H)。
實施例43制備式I化合物，其中R1為[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]磺?；?，R2為氫，R3為甲基且Z為氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]磺酰基]-9-[[-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-43)。
A](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)羰基]氨基]乙基]磺?；鵠-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，13(3H，6H，12H)-四酮，非對映異構體的混合物，(XLIV-43)，(方案11，式XLIV)。
于0℃，向150毫克(0.168毫摩爾)XLIII-19的5毫升二氯甲烷溶液中，加入247毫克(2.94毫摩爾)碳酸氫鈉和363毫克(1.47毫摩爾)m-氯代過苯甲酸?；旌衔锷郎刂潦覝夭嚢?天。加入5毫升焦亞硫酸鈉水溶液，劇烈攪拌混合物1小時。用飽和的碳酸鈉水溶液調整溶液的pH值到9，用10毫升二氯甲烷萃取兩次。用10毫升3％NaHCO3水溶液、10毫升鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到148毫克淡黃色固體。MS(ISP)923.3(MH+)。
B](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[(2-氨基乙基)磺?；鵠-9-[[2-O-苯甲?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XLV-43)(方案11，式XLV，p＝2)
按照實施例19步驟H描述的方法制備該化合物，采用XLIV-43。MS(ISP)823.2(MH+)412.5([MH2]++)。
C](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]磺酰基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XII-43)(方案11，式XII)按照實施例19步驟I描述的方法制備該化合物，采用XLV-43和3-吡啶碳酰氯。MS(ISP)928.3(MH+)。
D](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]磺?；鵠-9-[[-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-43)(方案11，式Ik)。
按照實施例19步驟K描述的方法制備該化合物。MS(ISP)824.5(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.87(t，3H)，0.92(d，3H)，1.08(d，3H)，2.30(s，6H)，2.80(s，3H)，3.29(s，1H)，3.87(q，1H)，4.36(d，1H)，4.37(d，1H)，4.93(s，1H)，5.62(dd，1H)，7.30-7.37(m，1H)，7.65(dd，br，1H)，8.11-8.18(m，1H)，8.68-8.73(m，1H)，9.00-9.06(m，1H)實施例44制備式I化合物I-44，其中R1為[2-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)氨基]乙基]磺?；?，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例43步驟B-D描述的方法制備目標化合物，采用XLV-43和2，1，3-苯并噁二唑-5-碳酰氯。MS(ISP)865.5(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.88(t，3H)，0.99(d，3H)，1.07(d，3H)，1.27(d，3H)，1.30(s，3H)，1.34(d，3H)，1.37(d，3H)，1.60(s，3H)，2.27(s，6H)，2.81(s，3H)，3.87(q，1H)，4.35(d，1H)，4.37(d，1H)，4.97(s，1H)，5.62(dd，1H)，7.80(dd，br，1H)，7.84-7.94(m，2H)，8.36(s，1H)。
實施例45制備式I化合物I-45，其中R1為[2-[2，4-二甲氧基苯基]-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和2-溴-1-(2，4-二甲氧基苯基)-乙酮。MS(ISP)822.38(MH+)。
實施例46制備式I化合物，其中R1為[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]硫代]-15-乙基八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-46)。
A](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]硫代]-15-乙基八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XII-46)。
向130m克(～0.16毫摩爾)粗品XLV-19和75微升(0.54毫摩爾)三乙胺的20毫升乙腈溶液中加入33.8毫克(0.25毫摩爾)6-氯-3-吡啶甲腈。加熱反應混合物至回流保持36小時，加入50毫升乙酸乙酯，用10毫升飽和的NaHCO3水溶液洗滌有機層，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH398∶2∶0.01)，得到81毫克(55％)泡沫狀XII-46。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.83(t，3H)，2.26(s，6H)，2.72(s，3H)，3.71(q，1H)，4.56(d，1H)，5.04(dd，1H)，5.29(dd，1H)，6.20(s，br，1H)，6.50(d，1H)，7.39-7.61(m，4H)，7.99-8.07(m，2H)，8.35(d，1H)。
B](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]硫代]-15-乙基八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-46)。
將步驟A的產(chǎn)物(23毫克，0.027毫摩爾)溶解于5毫升甲醇并于室溫攪拌4天。減壓下除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH398∶2∶0.01)，得到44毫克(62％)I-46，為單一非對映異構體形式。MS(ISP)789.5(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.87(t，3H)，1.10(d，3H)，1.15(d，3H)，1.26(d，3H)，1.32(d，3H)，1.33(s，3H)，1.36(d，3H)，1.50(s，3H)，1.64-1.84(m，3H)，1.86-1.98(m，1H)，2.26(s，6H)，2.41-2.51(m，1H)，2.54-2.64(m，2H)，2.74(s，3H)，2.92-3.02(m，1H)，3.02-3.13(m，2H)，3.18(dd，1H)，3.22-3.31(m，1H)，3.48(s，br，1H)，3.52-3.61(m，2H)，3.47-3.91(m，3H)，4.24-4.30(m，2H)，4.33(d，1H)，5.31(dd，1H)，6.22(s，br，1H)，6.51(d，1H)，7.50(dd，1H)，8.36(d，1H)。
實施例47制備式I化合物I-47，其中R1為[2-[(6-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例27步驟A-B描述的方法制備目標化合物，采用XLV-19和6-喹啉甲酸。MS(ISP)842.5(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.86(t，3H)，2.35(s，6H)，2.49(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.54(s，1H)，3.82(q，1H)，4.12-4.22(m，2H)，4.28(d，1H)，4.33(s，1H)，5.33(dd，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.69(dd，br，1H)，8.09-8.29(m，3H)，8.45(s，1H)，8.93-8.99(m，1H)。
實施例48制備式I化合物I-48，其中R1為[2-[[[6-(1H-咪唑-1-基)-3-吡啶基]羰基]氨基]乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例27步驟A-B描述的方法制備目標化合物，采用XLV-19和6-(1H-咪唑-1-基)-3-吡啶甲酸。MS(ISP)858.6(MH+)。
實施例49制備式I化合物I-49，其中R1為[2-[(8-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例27步驟A-B描述的方法制備目標化合物，采用XLV-19和8-喹啉甲酸。MS(ISP)842.5(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.86(t，3H)，2.27(s，6H)，2.41-2.51(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，2.66(s，1H)，2.68(s，3H)，3.00-3.21(m，4H)，3.27-3.36(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.84(q，1H)，3.89-4.06(m，2H)，4.23(d，1H)，4.32(d，1H)，4.37(s，1H)，5.49(dd，1H)，7.43-7.50(m，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.93(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.84(dd，1H)，9.02(dd，1H)，11.51(dd，br，1H)。
實施例50制備式I化合物I-50，其中R1為[2-[[[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]羰基]氨基]乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例27步驟A-B描述的方法制備目標化合物，采用XLV-19和6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶甲酸。MS(ISP)858.6(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.88(t，3H)，2.29(s，6H)，2.44-2.54(m，1H)，2.55(s，1H)，2.56(s，3H)，2.60-2.69(m，1H)，2.88-2.98(m，1H)，3.04-3.13(m，2H)，3.19(dd，1H)，3.33-3.39(m，1H)，3.49-3.58(m，1H)，3.59-3.70(m，1H)，3.84(q，1H)，4.16-4.27(m，2H)，4.28-4.34(m，2H)，5.32(dd，1H)，6.44(s，1H)，7.73(s，1H)，7.77(s，br，1H)，8.02(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.57(d，1H)，9.03(d，1H)。
實施例51制備式I化合物I-51，其中R1為[2-[(1H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例46步驟A-B描述的方法制備目標化合物，采用XLV-19和6-氯-1H-嘌呤。MS(ISP)805.6(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.87(t，3H)，2.27(s，6H)，2.42-2.52(m，1H)，2.59-2.69(m，2H)，2.77(s，br，3H)，3.02-3.16(m，3H)，3.19(dd，1H)，3.31-3.41(m，1H)，3.51-3.62(m，1H)，3.84(q，1H)，3.90-4.04(m，br，1H)，4.15-4.26(m，br，1H)，4.27(d，1H)，4.33(d，1H)，4.39(s，br，1H)，5.37(dd，1H)，6.67(s，br，1H)，7.89(s，br，1H)，8.40(s，br，1H)。
實施例52制備式I化合物I-52，其中R1為[2-[(6-溴-2-甲基-喹唑啉-4-基)氨基]乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例46步驟A-B描述的方法制備目標化合物，采用XLV-19和7-溴-4-氯-2-甲基-喹唑啉(WO0220488)，唯一不同是反應于室溫進行。MS(ISP)909.5(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，僅給出特征信號0.86(t，3H)，2.26(s，6H)，2.41-2.50(m，1H)，2.58(s，3H)，2.59(s，3H)，2.61-2.68(m，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.19(dd，1H)3.34-3.42(m，1H)，3.44-3.52(s，br，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.78-3.89(m，2H)，4.25(d，1H)，4.33(d，1H)，4.34-4.44(m，2H)，5.33(dd，1H)，7.11(dd，br，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.88-7.96(m，2H)。
實施例53制備式I化合物I-53，其中R1為[2-[[2’-甲氧基-(1，1’-聯(lián)苯基)-2-基]氨基]-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和N-[2’-甲氧基-(1，1’-聯(lián)苯基)-2-基]-2-氯-乙酰胺。MS(ISP)883.7(MH+)。
實施例54制備式I化合物I-54，其中R1為[2-苯并[b]噻吩-3-基-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和1-苯并[b]噻吩-3-基-2-溴乙酮。MS(ISP)818.6(MH+)。
實施例55制備式I化合物I-55，其中R1為[2-(3，4-二甲基苯基氨基)-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例4描述的方法制備目標化合物，采用XV-3和N-(3，4-二甲基苯基)-2-氯-乙酰胺。MS(ISP)805.69(MH+)。
實施例56制備式I化合物I-56，其中R1為[2-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫代，R2為氟代，R3為甲基且Z為氧。
A]9-(2-碘乙基)-6-氨基-9H-嘌呤在氬氣下，將1克(5毫摩爾)9-(2-氯代乙基)-6-氨基-9H-嘌呤(Journal ofHeterocyclic Chemistry 1994，31(2)，375-376)和0.84克碘化鉀在40毫升n-丁醇中的懸浮液回流27小時。在真空中除去n-丁醇，固體殘留物懸浮于40毫升水，得到的淤漿攪拌15分鐘。過濾分離出產(chǎn)物，用40毫升水洗滌并于室溫在真空中干燥。產(chǎn)量0.67克(45.8％).MS(ISP)290.0(MH+)。1H-NMR(DMSO-d6)3.69(t，2H)，4.50(t，2H)，7.25(s寬峰，2H)，8.15(s，1H)，8.17(s，1H)。
B](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基-12-氟代八氫-8-甲氧基-3-甲基二硫代-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮，(XV-56)。
于室溫，在化合物XIV-1(0.225克，0.273毫摩爾)的5毫升二氯甲烷溶液中加入二甲基(甲硫基)锍四氟代硼酸鹽(0.107克，0.546毫摩爾)。于室溫攪拌反應混合物30分鐘。將硫基乙酸(0.075克，0.82毫摩爾)加入深棕色混合物，攪拌反應混合物15分鐘。將反應混合物溶于20毫升二氯甲烷，用25毫升5％Na2CO3水溶液洗滌兩次，用25毫升水、25毫升鹽水各洗滌一次并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到0.19克(94％)目標化合物，為淡黃色泡沫狀。MS(ISP)750.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.90(t，3H)，1.09(d，3H)，1.16(d，3H)，1.30(s，3H)，1.35(d，3H)，1.49(s，3H)，1,55-1,75(m，2H)，1.78(d，3H)，2.06(s，3H)，2.26(s，6H)，2.59(s，1H)，2.61(s，1H)，2.65(s，3H)，2.98-3.15(m，3H)，3.53(m，2H)，4.06(d，1H)，4.31(s，1H)，4.38(d，1H)，4.74(dd，1H)，5.21(dd，1H)。
按照實施例4，采用9-(2-碘乙基)-6-氨基-9H-嘌呤和XV-56獲得目標化合物。MS(ISP)823.2(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.89(t，3H)，1.18(d，3H)，1.27(d，3H)，1.31(d，3H)，1.37(s，3H)，1.54(s，3H)，1.77(d，3H)，1.86-2.00(m，2H)，2.28(s，6H)，2.38(s，1H)，2.45(m，1H)，2.54(s，3H)，2.65(m，1H)，3.00-3.25(m，3H)，3.45-3.65(m，3H)，4.09(d，1H)，4.23(s，1H)，4.32(d，1H)，4.46(m，1H)，4.67(m，1H)，5.29(dd，1H)，5.53(s寬峰，2H)，8.28(s，1H)，8.34(s，1H)。
實施例57制備式I化合物I-57，其中R1為[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]亞磺?；?，R2為氟代，R3為甲基且Z為氧。
A]制備(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-3-[[2-[6-乙酰氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]硫代-9-[[2-O-乙?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基-12-氟代八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XVIII-57)
將100毫克(0.12毫摩爾)硫化物XII-13溶解于5毫升二氯甲烷中，用50微升(0.48毫摩爾)乙酸酐和70微升(0.48毫摩爾)三乙胺處理。于室溫攪拌反應混合物115小時。用25毫升二氯甲烷稀釋后，混合物用25毫升5％NaHCO3洗滌兩次、用25毫升水和25毫升鹽水各洗滌一次。蒸發(fā)產(chǎn)生108毫克(98％)XVIII-57，為淡黃色泡沫狀。MS(ISP)903.3(MH+)。
B]制備(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-9-[[2-O-乙?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[6-乙酰氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]亞磺酰-15-乙基-12-氟代八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，1 1，13(3H，6H，12H)-四酮(XXXVIII-57)將55毫克(0.06毫摩爾)化合物XVIII-57乙酰胺溶解于5毫升二氯甲烷，于0℃，用51毫克(0.21毫摩爾)m-氯代過苯甲酸和35毫克碳酸氫鈉處理1小時。加入5毫升10％焦硫酸鈉水溶液，于室溫攪拌兩層體系1小時。用飽和的碳酸鈉溶液調整溶液的pH值到9，用25毫升二氯甲烷萃取兩次。用25毫升3％NaHCO3和25毫升鹽水洗滌合并的有機萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到54毫克(96％)XXXVIII-57，為淡黃色泡沫狀。MS(ISP)937.4(MH+)。
于室溫，將54毫克粗XXXVIII-57用5％氨水的甲醇溶液處理48小時制備目標化合物。蒸發(fā)溶劑，殘留物用二氯甲烷/甲醇/氨水90∶10∶1洗脫經(jīng)快速層析純化，得到28毫克(55％)I-59無色固體。MS(ISP)853.4(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.91(t，3H)，1.16(d，3H)，1.21(d，3H)，1.27(d，3H)，1.32(s，3H)，1.58(s，3H)，1.76(d，3H)，1.86-2.00(m，2H)，2.28(s，6H)，2.40-2.60(m，3H)，2.66(s，3H)，2.67(s，1H)，2.89(m，1H)，2.95-3.25(m，3H)，3.48-3.70(m，3H)，4.05(d，1H)，4.13(d，1H)，4.32(d，1H)，4.43(t，1H)，5.46(dd，1H)，5.56(s寬峰，2H)，7.92(s，1H)，8.36(s，1H)。
實施例58制備式I化合物I-58，其中R1為[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]磺?；?，R2為氟代，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例59，步驟A和B制備目標化合物，采用化合物XVIII-57作為原料，唯一不同的是氧化步驟采用10當量m-氯代過苯甲酸進行。
MS(ISP)869.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)僅給出特征信號0.94(t，3H)，1.11(d，3H)，1.18(d，3H)，1.26(d，3H)，1.29(d，3H)，1.62(s，3H)，1.77(d，3H)，1.86-2.00(m，2H)，2.29(s，6H)，2.40-2.70(m，3H)，2.65(s，1H)，2.66(s，3H)，3.11(m，1H)，3.15-3.25(m，3H)，3.35-3.70(m，3H)，4.09(d，1H)，4.31(d，1H)，4.40-4.55(m，2H)，4.70(m，1H)，5.50(dd，1H)，5.51(s寬峰，2H)，7.93(s，1H)，8.35(s，1H)。
實施例59制備式I化合物，其中R1為[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]羰基，R2為氫，R3為甲基且Z為氧，(3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基十六氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-9-[[-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-3-甲酰胺(I-59)。
A]3-氧代-3-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-丙酸苯基甲基酯將2.0克(10.3毫摩爾)丙二酸單芐酯溶于20毫升二氯甲烷，保持在氬氣下，在此冰冷溶液中加入2.37克(12.36毫摩爾)EDC*HCl和3.7克DMAP，隨后加入1.27克(10.4毫摩爾)2-吡啶乙胺。反應混合物升溫至室溫，并于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘留物溶解于50毫升乙酸乙酯。用20毫升5％NaHCO3水溶液和20毫升鹽水各洗滌有機層兩次，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH398∶2∶0.01)，得到1.9克(62％)目標化合物，為白色固體形式。MS(ISP)299.2(MH+)。1H-NMR(CDCl3)2.97-3.03(m，2H)，3.33(s，2H)，3.60-3.75(m，2H)，5.15(s，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.29-7.39(m，5H)，7.52(s，br，1H)，7.55-7.63(m，1H)，8.50-8.56(m，1H)。
B]3-氧代-3-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-丙酸將900毫克(3.03毫摩爾)3-氧代-3-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-丙酸苯基甲基酯溶解于25毫升THF，加入15毫克披鈀炭(10％)。用氣囊保持反應在氫氣氛下10小時。混合物經(jīng)過濾涂料(dicalite)過濾，用THF和甲醇洗滌固體，蒸發(fā)合并的濾液并在高真空下干燥。粗產(chǎn)品(300毫克)不需純化用于下一步反應。1H-NMR(CDCl3)2.82-2.90(m，2H)，3.08(s，2H)，3.38-3.47(m，2H)，7.19-7.28(m，2H)，7.65-7.74(m，1H)，8.16-8.24(m，br，1H)，8.47-8.51(m，H)。
C](10E)-10，1 1-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基-紅霉素2’，4”-二苯甲酸酯12-[[[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]羰基]乙酸酯](VIII-59)將300毫克(1.44毫摩爾)3-氧代-3-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-丙酸、450毫克(0.48毫摩爾)化合物VI-19和18毫克(0.15毫摩爾)DMAP懸浮于10毫升二氯甲烷。用4小時滴加300毫克(1.45毫摩爾)DCC的5毫升二氯甲烷溶液。于室溫繼續(xù)攪拌反應物4小時，加入10毫升飽和的NaHCO3水溶液。用10毫升二氯甲烷萃取混合物兩次，合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH398∶2∶0.01)，得到449毫克(83％)目標化合物。MS(ISP)1128.6(MH+)，565.4([MH2]++)。
D](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-11-[[4-O-苯甲?；?2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，13-三氧-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-3-甲酰胺(IX-59)將250毫克(0.22毫摩爾)化合物VIII-59溶于5毫升無水THF，保持在氬氣下，在此冰冷溶液中加入0.28毫升(0.28毫摩爾)KOtBu的THF(1M)溶液。于0℃攪拌反應物2小時。混合物用50毫升二氯甲烷稀釋。用10毫升NaHCO3水溶液、10毫升鹽水洗滌有機層兩次，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH398∶2∶0.01)，得到160毫克(64％)目標化合物。MS(ISP)1128.6(MH+)，565.3([MH2]++)。
E](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氫-11-羥基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，13-三氧-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-3-甲酰胺(XI-59)在165毫克(0.146毫摩爾)化合物IX-59的5毫升乙醇溶液中加入1.54毫升2N的HCl。用24小時將反應混合物加熱至45℃。加入1.54毫升2N的NaOH，然后加入20毫升水，用50毫升乙酸乙酯萃取溶液兩次。合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH398∶2∶0.01)，得到66毫克(52％)目標化合物。MS(ISP)866.6(MH+)。1H-NMR(CDCl3)0.71(d，3H)，0.82(t，3H)，0.95(d，3H)，1.00(s，3H)，1.08(d，3H)，1.13(d，3H)，1.29(s，3H)，2.25(s，6H)，2.46-2.55(m，1H)，2.74-2.88(m，2H)，2.90-3.06(m，4H)，3.18(s，3H)，3.19-3.26(m，1H)，3.50-3.63(m，2H)，3.64-3.81(m，3H)，3.87(d，1H)，4.66(d，br，1H)，4.78(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.99(dd，1H)，6.83(dd，br，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.51-7.64(m，2H)，8.02-8.09(m，2H)，8.50-8.56(m，1H)。
F](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲?；?3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，1 1，13-四氧-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-3-甲酰胺(XII-59)按照實施例1步驟E描述的方法，采用30毫克(0.035毫摩爾)XI-59制備該化合物。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH398∶2∶0.01)，得到23毫克(78％)XII-59，為異構體混合物形式。MS(ISP)864.5(MH+)。
G](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基十六氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-9-[[-3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-3-氨甲酰(I-59)將步驟F的產(chǎn)物(23毫克，0.027毫摩爾)溶解于5毫升甲醇并于室溫攪拌5天。減壓下除去溶劑，殘留物經(jīng)HPLC RP-C18(用10-50％乙腈的水/甲酸99.9∶0.1溶液梯度洗脫)純化。MS(ISP)760.5(MH+)。
實施例60制備式I化合物I-60，，其中R1[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]羰基，R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
按照實施例59步驟A-G描述的方法制備目標化合物，采用丙二酸單芐酯、3-吡啶乙胺和VI-19。MS(ISP)760.5(MH+)。
實施例A按常規(guī)方法，制備具有下列成分的片劑毫克/片活性成分500-1000乳糖玉米淀粉微晶纖維素硬脂酸鎂片重1000-1500實施例B按常規(guī)方法，制備具有下列成分的膠囊毫克/膠囊活性成分500-1000乳糖玉米淀粉滑石粉膠囊填充重量1000-1500首先將活性成分、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后置入粉碎機。使混合物返回到混合器中，再加入滑石粉并徹底混合。將混合物填入硬明膠膠囊。
實施例C按常規(guī)方法制備具有下列成分的栓劑毫克/栓劑活性成分500栓劑基質總重量 1300
將栓劑基質在玻璃或鋼制器皿中融化，徹底混合并冷卻至45℃。然后向其中加入細粉狀活性成分并攪拌直至徹底分布均勻。將混合物倒入適當大小的栓劑模具中并放涼，然后從模具中取出栓劑并用蠟紙或錫紙獨立包裝。
權利要求
1.具有下面的通式大環(huán)內酯抗生素 其中R1為氫、氰基或-Y-X-Q基團；Y 為S、SO、SO2、NH、NCH3、CH2O、CH2NH、CH2NCH3或CO；X 為鍵或由C、N、O和/或S組成的至多9個原子的線性基團，其中2個原子可為N，一個原子可為O或S，一個碳原子可以CO基團的形式出現(xiàn)，一個硫原子可以SO2基團的形式出現(xiàn)，兩個相鄰的C原子可以-CH＝CH-或-C≡C-形式出現(xiàn)，Q 為氫、烷基、雜環(huán)基或芳基，其中雜環(huán)基和芳基可被進一步取代；R2為氫或氟；R3為甲基、-(CH2)3-R5、-CH2CH＝CH-R5或-CH2C≡C-R5；R5為雜環(huán)基或芳基，其中雜環(huán)基和芳基可被進一步取代；Z 為氧或NOR4；R4為氫、烷基、雜環(huán)基、芳基，雜環(huán)基烷基或芳烷基；* 表示手性中心，為(R)型或(S)型，即包括非對映體混合物和單獨的立體異構形式，以及這些化合物的藥學上可接受的酸加成鹽或其可在體內裂解的酯，前提是當同時發(fā)生下列情況時R1為氫、氰基、-S(L)mR6、-S(O)(L)mR6或-S(O)2(L)mR6；L 代表-(CH2)n-或-(CH2)nZ1(CH2)n′-；m 為0或1，n 為1、2、3或4；n′ 為0、1、2、3或4；Z1為O、S或NH，且R6為氫、烷基、雜環(huán)基或芳基，其中雜環(huán)基和芳基可被進一步取代，那么下列情況不同時發(fā)生R2為氫，R3為甲基且Z為氧。
2.權利要求1的化合物，其中R3為甲基。
3.權利要求1的化合物，其中R3為 或
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R1為氰基。
5.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R1為-Y-X-Q基團且Q為 或
6.權利要求1-4中任一項的化合物，其中R1為-Y-X-Q基團且X為一有2至5個原子的線形基團。
7.權利要求6的化合物，其中X為(CH2)n、(CH2)mOCH2、(CH2)2NCH3(CH2)2或(CH2)pCOW；其中n和p為1-3，m為0-3且W不存在，或者為O或NH。
8.權利要求1-7中任一項的化合物，其中R1為-Y-X-Q基團且Y為S、SO2或CO。
9.權利要求8的化合物，其中Y為S。
10.權利要求1-7中任一項的化合物，其中R1為-Y-X-Q基團且Y為CH2O、NH或CH2NH。
11.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R1為
12.權利要求1的式I化合物，其中R1為[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代，R2為氟，R3為甲基且Z為氧；R1為[(4-甲氧基苯基)甲基]磺?；?，R2為氟，R3為甲基且Z為氧；R1為[2-(2-氨基-喹啉-8-基)2-氧代-乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧；R1為[2-甲氧基-2-氧代乙基]-硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧；R1為[2-(3，4-二氫-1H-2-氧代-喹啉-6-基)-2-氧代乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧；R1為[2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基]-硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧；R1為3-[3-氧代-3-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基)丙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧；R1為3-[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]甲基氨基]-乙基]硫代，R2為氫，R3為甲基且Z為氧；R1為[3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)-丙基]硫代，R2為氟，R3為甲基且Z為氧；R1為[3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)-丙基]磺?；?，R2為氟代R3為甲基且Z為氧；R1為[2-[[5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]甲氧基]乙基]硫代，R2為氟，R3為甲基且Z為氧；R1為氰基，R2為氫，R3為3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基且Z為氧；R1為(苯基甲氧基)羰基，R2為氫，R3為甲基且Z為氧；及這些化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。
13.權利要求1的式I化合物，其中R1為[2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-氧代乙基]硫代；R1為[2-(1H-2，3-二氫吲哚-1-基)-2-氧代乙基]硫代；R1為[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]硫代；R1為[2-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)氨基]乙基]硫代；R1為[2-[[[5-(2-吡啶基)噻吩-2-基]磺酰基]氨基]乙基]硫代；R1為[2-[[(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)磺?；鵠氨基]乙基]硫代；R1為[3-(4-氰基苯基)丙-2-炔基]硫代；R1為[2-[[(苯基甲基)氨基]磺?；鵠乙基]硫代；R1為[2-(8-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代；R1為[2-(5-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代；R1為[2-[(3-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代；R1為[2-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基]氨基]乙基]硫代；R1為[2-[[(8-喹啉基)磺?；鵠氨基]乙基]硫代；R1為[2-[[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]氨基]-2-氧代乙基]硫代；R1為[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]-2-氧代乙基]硫代；R1為[2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]硫代；R1為[2-[(5-甲基-3-異噁唑基)氨基]-2-氧代乙基]硫代；R1為[2-[(2-苯并噻唑基甲基)氨基]-2-氧代乙基]硫代；R1為[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2-氧代乙基]硫代；R1為[3-(5-喹啉基氨基)-3-氧代丙基]硫代；R1為[2-(2-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代；R1為[2-(6-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代；R1為[2-(3-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代；R1為[2-(5-異喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代；R1為[3-(6-喹啉基氨基)-3-氧代丙基]硫代；R1為[3-(3-喹啉基氨基)-3-氧代丙基]硫代；R1為[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]磺酰基；R1為[2-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)氨基]乙基]磺?；?；R1為[2-[2，4-二甲氧基苯基]-2-氧代乙基]硫代；R1為[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]硫代；R1為[2-[(6-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代；R1為[2-[[[6-(1H-咪唑-1-基)-3-吡啶基]羰基]氨基]乙基]硫代；R1為[2-[(8-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代；R1為[2-[[[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]羰基]氨基]乙基]硫代；R1為[2-[(1H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]硫代；R1為[2-[(6-溴-2-甲基-喹唑啉-4-基)氨基]乙基]硫代；R1為[2-[[2′-甲氧基(1，1′-聯(lián)苯)-2-基]氨基]-2-氧代乙基]硫代；R1為[2-苯并[b]噻吩-3-基-2-氧代乙基]硫代；R1為[2-(3，4-二甲基苯基氨基)-2-氧代乙基]硫代；R1為[2-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫代；R1為[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]亞磺?；?；R1為[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]磺?；籖1為[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]羰基；R1為[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]羰基；及這些化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。
14.權利要求1的式I化合物，其中R1為[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫代，R2為氟，R3為甲基且Z為氧，即(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-15-乙基-12-氟代八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫代]-9-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮及這些化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。
15.權利要求1的式I化合物，其中R1為[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]硫代，R2為氟，R3為甲基且Z為氧，即(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-3-[[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]硫代]-15-乙基-12-氟代八氫-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-9-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-e]氧雜環(huán)十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮及這些化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。
16.下面通式的化合物 其中R1-R3、Z及*與權利要求1中定義相同，且Rp1為乙?；虮郊柞；?。
17.藥物，該藥物含有權利要求1-15中任一項的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
18.權利要求15的藥物，該藥物用于預防或治療感染性疾病。
19.制備權利要求1-15中任一項的大環(huán)內酯抗生素的方法，該方法包括使下式的化合物脫酰基 其中R1-R3、Z及*與權利要求1中定義相同，且Rp1為乙?；虮郊柞；?，并且如果需要，將獲得的式I化合物轉化為這些化合物的藥學上可接受的酸加成鹽或其可在體內裂解的酯。
20.權利要求1-15中任一項的化合物，是采用權利要求14的方法或其明顯相當?shù)幕瘜W方法制備的。
21.權利要求1-15中任一項的化合物，用于醫(yī)學治療中，特別是用于預防和治療感染性疾病。
22.權利要求1-15中任一項的化合物在預防和治療感染性疾病中的用途。
23.權利要求1-15中任一項的化合物在制備用于預防和治療感染性疾病的含有式I化合物的藥物中的用途。
24.在此描述的本發(fā)明。
25.治療感染性疾病的方法，該方法包括給予感染機體有效量的權利要求1-15中任一項所定義的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供新的具有改進的生物學性質的式I大環(huán)內酯抗生素，在式I中，R
文檔編號A61P31/00GK1630661SQ03803696
公開日2005年6月22日 申請日期2003年2月24日 優(yōu)先權日2002年2月28日
發(fā)明者P·古里, J·L·克倫貝熱, S·布朗夏爾 申請人:巴斯利爾藥物股份公司