專利名稱：含有pde4抑制劑作為活性成分和聚乙烯吡咯烷酮作為賦形劑的口服劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，并且描述了用于口服給藥PDE 4抑制劑的劑型，PDE 4抑制劑作為活性成分在片劑或丸劑劑型中用來治療例如哮喘或氣道梗阻的疾病。本發(fā)明另外涉及生產(chǎn)此劑型的方法。
背景技術(shù)：
目前，人們對于環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(特別是4型)作為用于治療炎性疾病特別是氣道炎癥例如哮喘或氣道梗阻(例如，COPD＝慢性梗阻性肺病)的活性成分的新改進(jìn)型有特別的興趣。許多PDE 4抑制劑目前正在進(jìn)行高級臨床試驗(yàn)。
WO00/50011和WO01/32165，它們涉及PDE 4抑制劑的控制或持續(xù)給藥劑型，其指出以較高劑量給藥特定PDE 4抑制劑例如Ariflo(INNcilomilast)時(shí)，不合需要的CNS副作用會(huì)變得明顯。WO00/50011和WO01/32165把這看作活性成分立即釋放劑型的特殊風(fēng)險(xiǎn)，并且因此建議以控制或持續(xù)釋放劑型給藥PDE 4抑制劑Ariflo(INNcilomilast)。
US 5,286,494提出了微溶的PDE 4抑制劑Rolipram的控制或持續(xù)釋放劑型。然而，微溶活性成分的控制或持續(xù)釋放劑型的生產(chǎn)在技術(shù)上很復(fù)雜，此處例如將US5286494作為參考。
可能是取決于化學(xué)結(jié)構(gòu)，PDE 4抑制劑類活性成分在水和含水系統(tǒng)中的溶解度低。因此，發(fā)現(xiàn)PDE 4抑制劑N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN羅氟司特)在水中的溶解度，在WO95/01338中有描述，在21℃時(shí)僅為0.53mg/l。藥物的生物利用度基本上取決于藥物從藥物劑型中的釋放。藥物從制劑中較快的釋放和溶解意味著其較快的吸收。對于在水中微溶的藥物，生物利用度因此經(jīng)常受溶解度或溶出速度的限制。這使得很難生產(chǎn)合適的劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供用于口服給藥微溶的PDE 4抑制劑的劑型，此劑型的生產(chǎn)不需要很高的技術(shù)復(fù)雜性，其考慮到微溶的PDE 4抑制劑的低溶解度，以及其產(chǎn)生微溶的PDE 4抑制劑的快速、可接受的生物利用度，以便獲得需要的血清濃度以快速獲得理想的藥理作用而副作用不明顯。
現(xiàn)在已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，這一目的可以通過使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作為劑型粘合劑的微溶的PDE 4抑制劑的口服給藥劑型獲得。與不使用PVP作為粘合劑的劑型相比，本發(fā)明的劑型顯示明顯改善的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。因此，尤其涉及微溶的PDE 4抑制劑的生物利用度，與不含PVP的劑型相比觀察到了本發(fā)明劑型的較快吸收和因此的藥理作用的較快起效。本發(fā)明的口服劑型優(yōu)選是片劑或丸劑形式的固體劑型。優(yōu)選活性成分立即釋放的固體口服劑型(立即釋放固體口服劑型)。
本發(fā)明因此涉及用于微溶的PDE 4抑制劑口服給藥的片劑或丸劑形式的劑型，其包含微溶的PDE 4抑制劑和作為粘合劑的聚乙烯吡咯烷酮，以及一種或多種其它合適的藥物賦形劑。
按照本發(fā)明優(yōu)選微溶的PDE 4抑制劑，是選自式I化合物的化合物 其中或者R1是3-7C環(huán)烷氧基、3-7C環(huán)烷基甲氧基或芐氧基和R2是完全地或部分地被氟取代的1-4C烷氧基，或者R1是完全地或部分地被氟取代的1-4C烷氧基和R2是3-7C環(huán)烷基甲氧基或芐氧基，和R3是苯基、吡啶基、被R31、R32和R33取代的苯基，或被R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中
R31是羥基、鹵素、氰基、羧基、三氟甲基、1-4C烷基、1-4C烷氧基、1-4C烷氧基-羰基、1-4C烷基羰基、1-4C烷基羰基氧基、氨基、單或二-1-4C烷基氨基或1-4C烷基羰基氨基，R32是氫、羥基、鹵素、氨基、三氟甲基、1-4C烷基或1-4C烷氧基，R33是氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，R34是羥基、鹵素、氰基、羧基、1-4C烷基、1-4C烷氧基、1-4C烷氧基羰基或氨基，R35是氫、鹵素、氨基或1-4C烷基，R36是氫或鹵素和R37是氫或鹵素，這些化合物的鹽和吡啶類化合物的N-氧化物和其鹽。
3-7C環(huán)烷氧基例如是環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基和環(huán)庚氧基，其中環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基和環(huán)戊氧基是優(yōu)選的。
3-7C環(huán)烷基甲氧基例如是環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基和環(huán)庚基甲氧基，其中環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基是優(yōu)選的。
可以提及的完全地或部分地被氟取代的1-4C烷氧基的例子是1，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、高氟乙氧基且尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和二氟甲氧基基團(tuán)。
用于本發(fā)明目的的鹵素是溴、氯和氟。
1-4C烷基代表具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基?？梢蕴峒暗睦邮嵌』?、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基基團(tuán)。
1-4C烷氧基是除氧原子外包含一個(gè)前述的1-4C烷基基團(tuán)的基團(tuán)。可以提及的例子是甲氧基和乙氧基基團(tuán)。
1-4C烷氧基羰基是與一個(gè)前述的1-4C烷氧基基團(tuán)結(jié)合的羰基，可以提及的例子是甲氧基羰基(CH3O-CO-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-CO-)基團(tuán)。
1-4C烷基羰基是與一個(gè)前述的1-4C烷基基團(tuán)結(jié)合的羰基?？梢蕴峒暗睦邮且阴；?CH3CO-)。
1-4C烷基羰基氧基除氧原子外包含一個(gè)前述的1-4C烷基羰基?？梢蕴峒暗睦邮且阴Ｑ趸?CH3CO-O-)。
可以提及的單-或二-1-4C烷基氨基的例子是甲基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
可以提及的1-4C烷基羰基氨基的例子是乙酰氨基(-NH-CO-CH3)。
可以提及的被R31、R32和R33取代的苯基的例子是基團(tuán)2-乙?；交?、2-氨基苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、4-二乙氨基-2-甲基苯基、4-溴-2-三氟甲基苯基、2-羧基-5-氯苯基、3，5-二氯-2-羥基苯基、2-溴-4-羧基-5-羥基苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三氟苯基、2，6-二溴苯基、2-氰基苯基、4-氰基-2-氟苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-羥基苯基、2-羥基-4-甲氧基苯基、2，4-二羥基苯基、2-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-二甲基氨基苯基、2-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-三氟甲基苯基、2，6-二氯-4-甲氧基苯基、2，6-二氯-4-氰基苯基、2，6-二氯-4-氨基苯基、2，6-二氯-4-甲氧基羰基苯基、4-乙?；被?2，6-二氯苯基和2，6-二氯-4-乙氧基羰基苯基。
可以提及的被R34、R35、R36和R37取代的吡啶基的例子是基團(tuán)3，5-二氯吡啶-4-基、2，6-二氨基吡啶-3-基、4-氨基吡啶-3-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-羥基吡啶-2-基、4-氯吡啶-3-基、3-氯吡啶-2-基、3-氯吡啶-4-基、2-氯吡啶-3-基、2，3，5，6-四氟吡啶-4-基、3，5-二氯-2，6-二氟吡啶-4-基、3，5-二溴吡啶-2-基、3，5-二溴吡啶-4-基、3，5-二氯吡啶-4-基、2，6-二氯吡啶-3-基、3，5-二甲基吡啶-4-基、3-氯-2，5，6-三氟吡啶-4-基和2，3，5-三氟吡啶-4-基。
適合于式I化合物的鹽一取決于取代—是所有酸加成鹽，但是尤其是所有與堿形成的鹽。尤其提及的是由無機(jī)酸和有機(jī)酸與通常在制藥技術(shù)中使用的堿形成的藥理可接受的鹽構(gòu)成的。藥理學(xué)上不可接受的鹽，例如可能是以工業(yè)規(guī)模制備本發(fā)明的化合物的過程的最初產(chǎn)物，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法被轉(zhuǎn)變成藥理學(xué)上可接受的鹽。那些適合的一方面是與酸形成的水溶性和水不溶性酸加成鹽，所述酸為例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、檸檬酸、D-葡糖酸、安息香酸、2-(4-羥基苯甲酰)安息香酸、丁酸、硫代水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、embonic acid、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，被使用來制備鹽的酸是等摩爾量比率的量，或與其不同的量-取決于酸是一元的或是多元的且取決于需要得到的鹽。
另一方面，與堿形成的鹽也是尤其適用的?？梢蕴峒暗膲A式鹽的例子有鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、銨鹽、甲葡銨鹽或胍鹽，再次被使用來制備鹽的堿是等摩爾比率的量，或與其不同于從那里的量。
強(qiáng)調(diào)的式I化合物是那些，其中或者R1是3-5C環(huán)烷氧基、3-5C環(huán)烷基甲氧基或芐氧基和R2是完全地或部分地被氟取代的1-4C烷氧基，或者R1是完全地或部分地被氟取代的1-4C烷氧基和R2是3-5C環(huán)烷基甲氧基或芐氧基，和R3是苯基、吡啶基、被R31、R32和R33取代的苯基，或被R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中R31是鹵素、氰基、羧基、1-4C烷基、1-4C烷氧基或1-4C烷氧基羰基，R32是氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，R33是氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，R34是鹵素或1-4C烷基，R35是氫或鹵素，R36是氫或鹵素和R37是氫或鹵素，這些化合物的鹽和吡啶類化合物的N-氧化物和其鹽。
尤其強(qiáng)調(diào)的式I化合物是那些，其中R1是3-5C環(huán)烷氧基、3-5C環(huán)烷基甲氧基或芐氧基和R2是完全地或部分地被氟取代的1-4C烷氧基，
或者R1是完全地或部分地被氟取代的1-4C烷氧基和R2是3-5C環(huán)烷基甲氧基或芐氧基，和R3是2-溴苯基、2，6-二氯-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟-苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二氯吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯吡淀-3-基、3，5-二溴吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟吡啶-4-基、3-氯-2，5，6-三氟吡啶-4-基、3，5-二氯-2，6-二氟吡啶-4-基或2，6-二氯吡啶-3-基，這些化合物的鹽和吡啶類化合物的N-氧化物和其鹽。
優(yōu)選的式I化合物是那些，其中R1是二氟甲氧基，R2是環(huán)丙基甲氧基和R3是2-溴苯基、2，6-二氯-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二氯吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯吡啶-3-基、3，5-二溴吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟吡啶-4-基、3-氯-2，5，6-三氟吡啶-4-基、3，5-二氯-2，6-二氟吡啶-4-基或2，6-二氯吡啶-3-基，這些化合物的鹽，和吡啶類化合物的N-氧化物和其鹽。
尤其優(yōu)選的式I化合物是一個(gè)這樣的化合物，其中R1是二氟甲氧基，R2是環(huán)丙基甲氧基和R3是3，5-二氯吡啶-4-基，這些化合物的鹽，和吡啶類化合物的N-氧化物和其鹽。
這一化合物的化學(xué)名稱是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN羅氟司特)。
微溶的PDE 4抑制劑優(yōu)選在15-25℃溫度，尤其在21℃溫度，在水中溶解度低于或等于100毫克/升，尤其優(yōu)選在水中溶解度低于或等于1毫克/升的PDE 4抑制劑。這一化合物尤其優(yōu)選的一個(gè)式I化合物。
上面提及的式I化合物和這些化合物作為磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑的應(yīng)用在國際專利申請WO95/01338中有描述。
可以在本發(fā)明劑型中使用的進(jìn)一步合適的藥用賦形劑是例如填充劑、另外的粘合劑、片劑崩解劑或別的潤滑劑和釋放劑的藥用賦形劑?？梢栽诒景l(fā)明劑型中存在的其它合適的賦形劑是例如調(diào)味物質(zhì)(例如調(diào)味劑和甜味劑)、緩沖物質(zhì)、防腐劑、著色物質(zhì)(例如鐵黃或鐵紅)或其它乳化劑。調(diào)味劑通常以0.05％-1％重量的比例加入。作為例子的其它調(diào)味物質(zhì)是酸例如檸檬酸、甜味劑例如糖精、阿斯巴甜、環(huán)己磺酸鈉或麥芽酚，它們按照需要得到的結(jié)果被加入。
按照本發(fā)明使用的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)尤其是平均分子量高于2000，優(yōu)選高于20000的水溶性PVP?？梢蕴峒暗睦邮荎ollidon 12PF(分子量2000-3000)、Kollidon 17 PF(分子量7000-11000)、Kollidon 25(分子量28000-34000)、Kollidon 30(分子量44000-54000)、Kollidon 90F(分子量1000000-1500000)。具有較高分子量的PVP，例如Kollidon 25、Kollidon 30和Kollidon 90 F可以被提及作為優(yōu)選。
如果需要，可以使用除PVP之外的其它粘合劑，例如聚醋酸乙烯酯(例如KollidonVA64)、明膠、玉米淀粉膠漿、預(yù)溶脹淀粉(淀粉1500)、羥丙甲基纖維素(HPMC)或羥丙基纖維素(L-HPC)。
本發(fā)明合適的填充劑是填充劑例如碳酸鈣(例如MagGranCC或Destab95)和碳酸鈉，糖醇例如甘露糖醇(例如Perlitol或ParteckM)、山梨糖醇(例如Karlon)、木糖醇或麥芽糖醇，淀粉例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和小麥淀粉，微晶纖維素，糖類例如葡萄糖、乳糖(例如乳糖一水合物)、果糖、蔗糖和右旋糖。如果需要，也可以使用它們的混合物。玉米淀粉、微晶纖維素和乳糖可以被提及作為優(yōu)選。
可以提及的合適的潤滑劑和釋放劑的例子是硬酯酰延胡索酸鈉(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石和膠態(tài)無水二氧化硅(Aerosil)。
按照本發(fā)明合適的崩解劑尤其是不溶性聚乙烯吡咯烷酮(不溶性PVP，交聚維酮)、羧甲基淀粉鈉[＝羥基乙酸淀粉鈉]、羧甲基纖維素鈉、海藻酸和能夠?qū)崿F(xiàn)崩解功能的淀粉(例如淀粉1500)。
本發(fā)明劑型中PDE 4抑制劑的比例(為基于最終劑型重量的百分比)通常取決于PDE 4抑制劑的性質(zhì)，為0.01-50％重量。PDE 4抑制劑的比例優(yōu)選最高至20％重量。
按照本發(fā)明粘合劑(PVP和如合適其它粘合劑)的比例(為基于最終劑型重量的百分比)優(yōu)選為0.5-20％重量。PVP的比例優(yōu)選為1-5％重量，尤其優(yōu)選2-3％重量。
本發(fā)明片劑中填充劑的比例(為基于最終劑型重量的百分比)優(yōu)選為40-99％重量。填充劑的比例優(yōu)選為60-97％重量。
在快速崩解片劑中崩解劑的比例(為基于最終劑型重量的百分比)通常會(huì)最高至35％重量。崩解劑的比例優(yōu)選2-20％重量。崩解劑的比例尤其優(yōu)選5-10％重量。
快速崩解片劑中潤滑劑或釋放劑的比例(為基于最終劑型重量的百分比)通常為0.1-5％重量。潤滑劑或釋放劑的比例優(yōu)選為0.3-3％重量。潤滑劑或釋放劑的比例尤其優(yōu)選0.5-2％重量。
在本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，劑型是片劑。優(yōu)選對于片劑，除了微溶的PDE 4抑制劑和PVP外，還包含作為另外的藥物賦形劑的至少一種填充劑和至少一種潤滑劑或釋放劑。
本發(fā)明的藥物制劑可以通過對于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的生產(chǎn)片劑和丸劑的方法生產(chǎn)。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物形式通過生產(chǎn)微溶的PDE 4抑制劑在作為載體的粘合劑PVP中的固溶體來生產(chǎn)。這例如可以通過溶劑方法進(jìn)行，在其中將PVP、PDE4抑制劑和若合適其它藥用賦形劑溶解在合適的溶劑中，并隨后通過噴霧干燥、普通干燥、真空干燥或冷凍干燥再次除去溶劑。已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，通過混合方法也可以生產(chǎn)固溶體，其中將微溶的PDE 4抑制劑和如果合適其它藥物賦形劑與PVP劇烈地一起混合。
本發(fā)明也進(jìn)一步涉及在作為載體的粘合劑PVP中的微溶的PDE 4抑制劑的固溶體。按照本發(fā)明，在作為載體的粘合劑PVP中的PDE 4抑制劑的固溶體指具有無定形結(jié)構(gòu)的固溶體，其中PDE 4抑制劑以分子分散體形式存在于載體材料中。
在進(jìn)一步將固溶體加工成片劑或丸劑的情況中，固溶體可以作為活性成分與填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑成分一起被加工，通過對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言熟悉的生產(chǎn)方法，來得到本發(fā)明的口服劑型。
因此本發(fā)明也涉及生產(chǎn)用于口服給藥PDE 4抑制劑的片劑或丸劑形式的劑型的方法，包括步驟(a)生產(chǎn)微溶的PDE 4抑制劑在PVP中的固溶體形式的活性成分制劑，(b)生產(chǎn)活性成分制劑和藥物賦形劑的混合物，和(c)將在(b)中獲得的混合物與PVP水溶液制粒。
在本發(fā)明的劑型是片劑形式的情況下，在(c)中獲得的顆粒，在干燥和與潤滑劑或釋放劑混合后，可以在壓片機(jī)中被壓片。在本發(fā)明的劑型是丸劑的情況下，在(c)中獲得的濕顆?？梢酝ㄟ^擠出劑/球化機(jī)過程被加工成合適的丸劑。二者擇一地，活性成分制劑的分散體/混懸體可以以在PVP中的微溶的PDE 4抑制劑的固溶體形式在合適的溶劑中被應(yīng)用于類似丸的載體中(例如獨(dú)丸或包含HPMC的丸劑)。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型的生產(chǎn)是通過將活性成分和藥物賦形劑的混合物與水性PVP溶液制粒，干燥顆粒，并且如果需要，與其它藥物賦形劑混合。在制粒后獲得的濕制劑然后可以被進(jìn)一步加工成丸劑，隨后可以被充填入膠囊。如果需要在與其它藥物賦形劑混合后，在與釋放劑混合后，干燥的顆粒可在壓片機(jī)中被壓片。制粒優(yōu)選在合適的條件下，在流化床制粒機(jī)中進(jìn)行。此外，如果需要，對于要使與其它藥物賦形劑混合的活性成分可以以研制形式與藥物賦形劑(特別是填充劑)混合。當(dāng)活性成分在劑型中的含量低于5％重量時(shí)，這是尤其優(yōu)選的。這種研制物通常可以通過將活性成分與藥物賦形劑(特別是填充劑)研磨獲得。
本發(fā)明因此也涉及生產(chǎn)用于口服給藥PDE 4抑制劑的片劑或丸劑形式的劑型的方法，包括步驟(a)生產(chǎn)活性成分和藥物賦形劑的混合物，和(b)將在(a)中獲得的混合物與PVP的水溶液制粒。
本發(fā)明的劑型尤其優(yōu)選地通過將下面的混合物與水性PVP溶液制粒(a)微溶的PDE 4抑制劑，或微溶的PDE 4抑制劑與玉米淀粉的研制物，(b)玉米淀粉，和(c)乳糖一水合物干燥顆粒，將顆粒與釋放劑混合并在壓片機(jī)中壓片來生產(chǎn)。在此情況下，微溶的PDE 4抑制劑尤其優(yōu)選羅氟司特、其鹽、吡啶的N-氧化物和其鹽。
二者擇一地，本發(fā)明的劑型尤其優(yōu)選通過將下面的混合物與水性PVP溶液制粒(a)微溶的PDE 4抑制劑，或微溶的PDE 4抑制劑與玉米淀粉的研制物，(b)玉米淀粉(c)微晶纖維素，和(d)羧甲基淀粉鈉干燥顆粒，將顆粒與釋放劑混合并在壓片機(jī)中壓片來生產(chǎn)。在此情況下，微溶的PDE 4抑制劑尤其優(yōu)選羅氟司特、其鹽、吡啶的N-氧化物和其鹽。
在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型的生產(chǎn)是通過將藥物賦形劑與活性成分在水性PVP溶液中的混懸液的混合物制粒，干燥顆粒，并且如果需要，與另外的藥物賦形劑混合。然后以此方式獲得的制劑，在與釋放劑混合后，可以在壓片機(jī)中被壓片。制粒優(yōu)選在合適的條件下在流化床制粒機(jī)中進(jìn)行。
本發(fā)明因此也涉及生產(chǎn)用于口服給藥PDE 4抑制劑的片劑或丸劑形式的劑型的方法，包括步驟(a)生產(chǎn)藥物賦形劑的混合物，和(b)將在(a)中獲得的混合物與在PVP水溶液中的活性成分的混懸液制粒。
本發(fā)明的劑型尤其優(yōu)選通過將玉米淀粉和乳糖一水合物的混合物與在PVP水溶液中的微溶的PDE 4抑制劑的混懸液制粒，干燥顆粒，將顆粒與釋放劑混合并在壓片機(jī)中壓片來生產(chǎn)。
已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，使用物理混合物或微溶的PDE 4抑制劑與填充劑的研制物(例如通過碾磨、強(qiáng)烈混合或擠壓成形)，隨后用水性PVP溶液制粒生產(chǎn)的本發(fā)明的劑型，或使用制粒在水性PVP溶液中的PDE 4抑制劑的混懸液生產(chǎn)的本發(fā)明的劑型，正如與通過第一次生產(chǎn)PVP和PDE 4抑制劑的固溶體生產(chǎn)的劑型那樣，與微溶的PDE 4抑制劑的生物利用度相比，具有相似的有利性質(zhì)。這暗示著，在基于物理混合物或微溶的PDE 4抑制劑與填充劑的研制物，其隨后與水性PVP溶液制粒的本發(fā)明劑型的生產(chǎn)中，或者在它們的制備中使用制粒PDE 4抑制劑在水性PVP溶液中的混懸液，出乎意料地，在PVP和微溶的PDE4抑制劑中的相互作用與在PVP和PDE 4抑制劑的固溶體中發(fā)生的相互作用相似。在本發(fā)明劑型的生產(chǎn)中，因此也可以通過溶劑方法免去固溶體生產(chǎn)技術(shù)上更加精細(xì)的變體。


圖1顯示與不包含PVP的劑型相比，在口服給藥來自本發(fā)明劑型的羅氟司特0.5mg(2片，每片包含0.25mg)后，羅氟司特的平均血清濃度的時(shí)間過程。
本發(fā)明片劑和制劑的生產(chǎn)通過下面的實(shí)施例來描述。下面的實(shí)施例更詳細(xì)地解釋了本發(fā)明而不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例本發(fā)明片劑的生產(chǎn)實(shí)施例A基于包含0.1mg羅氟司特的片劑的重量1.羅氟司特(微粉化的)0.100mg2.乳糖一水合物 49.660mg3.玉米淀粉 13.390mg4.聚維酮K90 1.300mg5.硬脂酸鎂(植物)0.650mg總計(jì)65.100mg生產(chǎn)將(1)與部分(3)混合，并在行星式軋機(jī)中生產(chǎn)研制物。將研制物與(2)和剩余量的(3)一起放在流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，并噴霧上在純水中的(4)的5％制粒溶液并在合適的條件下干燥。將(5)加入顆粒，并將混合后獲得的混合物在壓片機(jī)中壓成平均重量為65.1mg的片劑。
實(shí)施例B基于包含0.125mg羅氟司特的片劑的重量1.羅氟司特 0.125mg2.乳糖一水合物 49.660mg3.玉米淀粉 13.390mg4.聚維酮K90 1.300mg
5.硬脂酸鎂(植物) 0.650mg總計(jì) 65.125mg生產(chǎn)將(1)與部分(3)混合，并在行星式軋機(jī)中生產(chǎn)研制物。將研制物與(2)和剩余量的(3)一起放在流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，并噴霧上在純水中的(4)的5％制粒溶液并在合適的條件下干燥。將(5)加入顆粒，并將混合后獲得的混合物在壓片機(jī)中壓成平均重量為65.125mg的片劑。
實(shí)施例C基于包含0.25mg羅氟司特的片劑的重量1.羅氟司特 0.250mg2.微晶纖維素 33.900mg3.玉米淀粉 2.500mg4.聚維酮K902.250mg5.羧甲基淀粉鈉(A型)20.000mg6.硬脂酸鎂(植物) 0.600mg總計(jì) 59.500mg生產(chǎn)將(1)與部分(3)混合，并在行星式軋機(jī)中生產(chǎn)研制物。將研制磨物與(2)、(5)和剩余量的(3)一起放在流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，并噴霧上在純水中的(4)的5％制粒溶液并在合適的條件下干燥。將(6)加入顆粒，并將混合后獲得的混合物在壓片機(jī)中壓成平均重量為59.5mg的片劑。
實(shí)施例D基于包含0.25mg羅氟司特的片劑的重量1.羅氟司特 0.250mg2.乳糖一水合物 49.660mg3.玉米淀粉 13.390mg4.聚維酮K901.300mg5.硬脂酸鎂(植物) 0.650mg總計(jì) 65.250mg生產(chǎn)將(1)與部分(3)混合，并在行星式軋機(jī)中生產(chǎn)研制物。將研制物與(2)和剩余量的(3)一起放在流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，并噴霧上在純水中的(4)的5％制粒溶液并在合適的條件下干燥。
將(5)加入顆粒，并將混合后獲得的混合物在壓片機(jī)中壓成平均重量為65.25mg的片劑。
實(shí)施例E基于包含0.5mg羅氟司特的片劑的重量1.羅氟司特 0.500mg2.乳糖一水合物 49.660mg3.玉米淀粉 13.390mg4.聚維酮K901.300mg5.硬脂酸鎂(植物) 0.650mg總計(jì) 65.500mg生產(chǎn)將(1)與部分(3)混合，并在行星式軋機(jī)中生產(chǎn)研制物。將研制物與(2)和剩余量的(3)一起放在流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，并噴霧上在純水中的(4)的5％制粒溶液并在合適的條件下干燥。將(5)加入顆粒，并將混合后獲得的混合物在壓片機(jī)中壓成平均重量為65.500mg的片劑。
實(shí)施例F基于包含0.5mg羅氟司特的片劑的重量1.羅氟司特 0.500mg2.乳糖一水合物 99.320mg3.玉米淀粉 26.780mg4.聚維酮K902.600mg5.硬脂酸鎂(植物) 1.300mg總計(jì) 130.500mg生產(chǎn)將(1)與部分(3)混合，并在行星式軋機(jī)中生產(chǎn)研制物。將研制物與(2)和剩余量的(3)一起放在流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，并噴霧上在純水中的(4)的5％制粒溶液并在合適的條件下干燥。將(5)加入顆粒，并將混合后獲得的混合物在壓片機(jī)中壓成平均重量為130.5mg的片劑。
實(shí)施例G基于包含2.5mg羅氟司特的片劑的重量1.羅氟司特 2.500mg2.微晶纖維素 33.900mg
3.玉米淀粉 2.500mg4.聚維酮K90 2.250mg5.羧甲基淀粉鈉(A型) 20.000mg6.硬脂酸鎂(植物)0.600mg總計(jì)61.750mg生產(chǎn)將(1)與部分(3)混合，并在行星式軋機(jī)中生產(chǎn)研制物。將研制物與(2)、(5)和剩余量的(3)一起放在流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，并噴霧上在純水中的(4)的5％制粒溶液并在合適的條件下干燥。將(6)加入顆粒，并將混合后獲得的混合物在壓片機(jī)中壓成平均重量為61.75mg的片劑。
實(shí)施例H生產(chǎn)包含0.1mg羅氟司特作為活性成分的片劑(對于一批70000片的重量)1.羅氟司特(微粉化的)7.000g2.乳糖一水合物 3476.200g3.玉米淀粉 937.300g4.聚維酮K90 91.000g5.硬脂酸鎂(植物)45.500g總計(jì)4557.000g生產(chǎn)將(1)與70g(3)混合，并在行星式軋機(jī)中生產(chǎn)研制物。將研制物與(2)和剩余量的(3)一起放在流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，并噴霧上在純水中的(4)的5％制粒溶液。(噴霧壓力3巴；生產(chǎn)溫度28-33℃；在噴霧過程的第一個(gè)三分之一中的氣流速度100m3/h；在噴霧過程中接下來的氣流速度150m3/h；進(jìn)口空氣溫度40-70℃；噴霧速度30-40g/min)。在噴霧完成后，進(jìn)行干燥，直到產(chǎn)品溫度到達(dá)34℃。將顆粒通過篩目寬度為0.8mm的不銹鋼篩，測量相對表面濕度并調(diào)整至值在范圍20-50％。將(5)加入顆粒，并將混合后獲得的混合物在壓片機(jī)中壓成平均重量為65.1mg的片劑。
實(shí)施例I生產(chǎn)包含0.25mg羅氟司特作為活性成分的片劑(重量為一批70000片)1.羅氟司特(微粉化的)35.000g
2.乳糖一水合物 3476.200g3.玉米淀粉 937.300g4.聚維酮K9091.000g5.硬脂酸鎂(植物) 45.500g總計(jì) 4585.000g生產(chǎn)將19.25g(1)與192.5g(3)混合，并在行星式軋機(jī)中生產(chǎn)研制物。將研制物與(2)和剩余量的(3)一起放在流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，并噴霧上在純水中的(4)的5％制粒溶液。(噴霧壓力3巴；生產(chǎn)溫度28-33℃；在噴霧過程的第一個(gè)三分之一中的氣流速度100m3/h；在噴霧過程中接下來的氣流速度150m3/h；進(jìn)口空氣溫度40-70℃；噴霧速度30-40g/min)。在噴霧完成后，進(jìn)行干燥，直到產(chǎn)品溫度到達(dá)34℃。將顆粒通過篩目寬度為0.8mm的不銹鋼篩，測量相對表面濕度并調(diào)整至值在范圍20-50％。將(5)加入顆粒，并將混合后獲得的混合物在壓片機(jī)中壓成平均重量為65.5mg的片劑。
實(shí)施例J生產(chǎn)包含0.1mg羅氟司特作為活性成分的片劑(重量為一批70000片)1.羅氟司特(微粉化的) 7.000g2.乳糖一水合物 3476.200g3.玉米淀粉 937.300g4.聚維酮K9091.000g5.硬脂酸鎂(植物) 45.500g總計(jì) 4557.000g生產(chǎn)將(1)均勻地混懸于在純水中的(4)的制粒溶液中。將(2)和(3)放在適宜的流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，并與上述制粒混懸液制粒，然后干燥。將(5)加入顆粒，并將混合后獲得的混合物在壓片機(jī)中壓成平均重量為65.1mg的片劑。
實(shí)施例K生產(chǎn)包含0.25mg羅氟司特作為活性成分的片劑(重量為一批70000片)1.羅氟司特(微粉化的) 35.000g
2.乳糖一水合物3476.200g3.玉米淀粉937.300g4.聚維酮K90 91.000g5.硬脂酸鎂(植物) 45.500g總計(jì) 4585.000g生產(chǎn)將(1)均勻地混懸于在純水中的(4)的制粒溶液中。將(2)和(3)放在流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，并與上述制?；鞈乙褐屏?，然后干燥。將(5)加入顆粒，并將混合后獲得的混合物在壓片機(jī)中壓成平均重量為65.25mg的片劑。
實(shí)施例L基于包含0.25mg羅氟司特的片劑的重量1.羅氟司特0.250mg2.乳糖一水合物49.660mg3.馬鈴薯淀粉 10.000mg4.玉米淀粉3.590mg5.PVP 25 1.500mg6.硬脂酸鎂(植物) 0.650mg總計(jì) 65.650mg生產(chǎn)從(4)和水生產(chǎn)分散體，將(1)均勻地混懸在其中。將(5)溶解在水中并加入到分散體中。在合適的條件下，用分散體將(2)和(3)在合適的流化床制粒系統(tǒng)中制粒。將(6)加入這一混合物，并將混合后獲得的混合物在壓片機(jī)中壓成平均重量為65.650mg的片劑。
實(shí)施例M基于包含0.25mg羅氟司特的片劑的重量1.羅氟司特0.250mg2.乳糖一水合物49.660mg3.玉米淀粉13.390mg4.聚維酮K90 1.300mg5.明膠1.300mg6.硬脂酸鎂(植物) 0.650mg總計(jì) 66.550mg
生產(chǎn)將(1)與部分(3)混合，并在行星式軋機(jī)中生產(chǎn)研制物。將研制物與(2)和剩余量的(3)一起放在流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，并噴霧上在純水中的(4)和(5)的5％制粒溶液并在合適的條件下干燥。將(6)加入顆粒，并將混合后獲得的混合物在壓片機(jī)中壓成平均重量為66.55mg的片劑。
實(shí)施例M1兒科用制劑基于包含0.125mg羅氟司特的片劑的重量1.羅氟司特0.125mg2.乳糖一水合物49.660mg3.玉米淀粉13.390mg4.聚維酮K90 1.300mg5.甘露醇 32.238mg6.調(diào)味劑(Tutti Frutti)0.329mg7.PVP(不溶性) 12.895mg8.硬脂酸鎂(植物) 1.649mg總計(jì) 111.586mg按照上面描述的方法生產(chǎn)制劑。
物理研究以及與其中不含PVP作為粘合劑的劑型的比較實(shí)驗(yàn)實(shí)施例N對于實(shí)施例D的劑型測定活性成分的崩解時(shí)間和釋放。
崩解時(shí)間通過在歐洲藥典中描述的方法利用崩解試驗(yàn)儀測定崩解時(shí)間。
結(jié)果7.08分鐘。
活性成分的釋放如US藥典(USP XXV；儀器2)中的描述的方法測定活性成分的釋放。
結(jié)果在15分鐘后釋放了78％的活性成分，并在60分鐘后觀察定量釋放。
實(shí)施例O生產(chǎn)包含羅氟司特的劑型，其中不使用PVP基于包含0.25mg羅氟司特的片劑的重量1.羅氟司特0.250mg
2.乳糖一水合物70.300mg3.馬鈴薯淀粉 19.475mg4.玉米淀粉3.563mg5.羧甲基淀粉鈉(A型) 1.900mg6.硬脂酸鎂(植物) 0.950mg總計(jì) 96.438mg生產(chǎn)從(4)和水生產(chǎn)分散體，將(1)均勻地混懸在其中。在合適的條件下，用分散體將(2)和(3)在合適的流化床制粒系統(tǒng)中制粒。將(5)加入干顆粒，并生產(chǎn)均勻的混合物。將(5)加入這一混合物，并將混合后獲得的混合物在壓片機(jī)中壓成平均重量為96.438mg的片劑。
比較研究設(shè)計(jì)24名患者，3-周期改變，隨機(jī)的；對于每一病例，劑量是0.5mg(2片，每片包含0.25mg羅氟司特)。在口服給藥0.5mg(2片，每片包含0.25mg)羅氟司特后，研究下面劑型的羅氟司特的血清濃度用PVP做粘合劑實(shí)施例D的片劑，在下文中稱作“治療A”。
實(shí)施例K的片劑，在下文中稱作“治療B”。
不用PVP做粘合劑實(shí)施例O的片劑，在下文中稱作“治療C”。
結(jié)果描繪于圖1中。在口服給藥用PVP作為粘合劑的劑型后，與無PVP的劑型相比，更快地，更顯著地觀察到了較高的血清水平。本發(fā)明劑型的吸收速度因此顯著地增加了。
工業(yè)實(shí)用性可以使用本發(fā)明的劑型來治療和預(yù)防被認(rèn)為通過應(yīng)用PDE 4抑制劑可治療或預(yù)防的所有疾病。選擇性環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(特別是4型)一方面適于作為支氣管治療劑(用于治療由于它們的舒張作用而且也由于它們的增加呼吸速度和呼吸動(dòng)力引起的氣道堵塞)和用于消除由于血管舒張作用引起的勃起機(jī)能障礙，但是另一方面，尤其用于治療疾病，特別是炎性特性，例如氣道的(哮喘預(yù)防)、皮膚的、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的、腸的、眼的和關(guān)節(jié)的炎性特性，它們由下述介質(zhì)促進(jìn)，例如組胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物例如白三烯類和前列腺素、細(xì)胞活素類、白介素、chemokines、α-、β-和γ干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)或氧自由基和蛋白酶類。本發(fā)明的藥物制劑因此可以被用于人類和獸用藥物，例如用來治療和預(yù)防下述疾病各種病因(支氣管炎、過敏性支氣管炎和支氣管哮喘，COPD)的急性和慢性(特別是炎性和過敏原誘導(dǎo)的)氣道疾病；皮膚病(特別是增生性的、炎性的和變應(yīng)性的)例如牛皮癬(尋常性)、毒性和過敏性接觸濕疹、播散性神經(jīng)性皮炎、皮脂溢性皮炎、lichen simplex、曬斑、genitoanal部位的瘙癢癥、簇狀的脫發(fā)、過度生長的疤痕、盤狀紅斑狼瘡、毛囊的和廣泛性膿皮病、內(nèi)源性的和外源性的痤瘡、酒糟鼻和其它增生性的、炎性的和變應(yīng)性皮膚?。换赥NF(一種白三烯)過度釋放的疾病，例如關(guān)節(jié)炎型疾病(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎狀況)、免疫系統(tǒng)疾病(AIDS、多發(fā)性硬化)，休克類型[膿毒性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭氏陰性敗血癥、中毒性休克綜合癥和ARDS(成人呼吸窘迫綜合癥)]和胃腸道部位的全身性炎癥(Crohn′s病和潰瘍性結(jié)腸炎)；在上呼吸道部位(咽部、鼻)和鄰近區(qū)域(鼻旁竇、眼)中的基于炎性和/或慢性異常免疫反應(yīng)的疾病，例如過敏性鼻炎/鼻竇炎、慢性鼻炎/鼻竇炎、過敏性結(jié)膜炎和鼻息肉；而且可以治療通過PDE抑制劑能夠治療的心臟疾病，例如心力衰竭，或由于PDE抑制劑的組織-弛緩作用能夠治療的疾病，例如勃起機(jī)能障礙或與腎結(jié)石相關(guān)的腎與輸尿管的絞痛；或CNS的其它疾病，例如抑郁或動(dòng)脈硬化性癡呆。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療患有上述提及的疾病中的一種的哺乳動(dòng)物包括人的方法。此方法的特征是對哺乳動(dòng)物患者給藥治療有效和藥理合適量的PDE 4抑制劑，PDE 4抑制劑存在于本發(fā)明劑型中。疾病優(yōu)選哮喘或氣道梗塞，特別是COPD(-慢性梗阻性肺病)。
本發(fā)明的劑型以通常用于治療特定疾病的劑量包含PDE 4抑制劑?；钚猿煞值膭┝渴峭ǔＳ糜赑DE抑制劑的量的數(shù)量級，能夠以一個(gè)或多個(gè)劑量單元給予每天劑量。系統(tǒng)治療(口服)的正常劑量在每千克和每天0.001mg-3mg之間。按照本發(fā)明優(yōu)選的劑型，每劑量單元包含0.01mg-5mg羅氟司特，優(yōu)選0.05mg-2.5mg，尤其優(yōu)選0.1mg-0.5mg羅氟司特。本發(fā)明藥物制劑的例子每劑量單元包含0.1mg、0.125mg、0.25mg和0.5mg羅氟司特。通常，本發(fā)明的一種或多于一種劑量單元每天給藥一次。如果需要，本發(fā)明的一種或多種劑量單元可以每天給藥多于一次。
權(quán)利要求
1.用于口服給藥微溶的PDE 4抑制劑的片劑或丸劑形式的劑型，其包含微溶的PDE 4抑制劑和作為粘合劑的聚乙烯吡咯烷酮，和一種或多種其它合適的藥物賦形劑。
2.權(quán)利要求1的劑型，其中藥物賦形劑是來自填充劑、粘合劑和潤滑劑或釋放劑的賦形劑。
3.權(quán)利要求1的劑型，其是立即釋放活性成分的固體口服劑型(立即釋放固體口服劑型)。
4.權(quán)利要求1的劑型，其是片劑。
5.權(quán)利要求1的劑型，其中微溶的PDE 4抑制劑是在溫度15-25℃時(shí)在水中溶解度低于或等于100毫克/升的化合物。
6.權(quán)利要求1的劑型，其中PDE 4抑制劑是選自式I化合物的化合物 其中或者R1是3-7C環(huán)烷氧基、3-7C環(huán)烷基甲氧基或芐氧基和R2是完全地或部分地被氟取代的1-4C烷氧基，或者R1是完全地或部分地被氟取代的1-4C烷氧基和R2是3-7C環(huán)烷基甲氧基或芐氧基，和R3是苯基、吡啶基、被R31、R32和R33取代的苯基，或被R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中R31是羥基、鹵素、氰基、羧基、三氟甲基、1-4C烷基、1-4C烷氧基、1-4C烷氧基羰基、1-4C烷基羰基、1-4C烷基羰基氧基、氨基、單或二-1-4C烷基氨基或1-4C烷基羰基氨基，R32是氫、羥基、鹵素、氨基、三氟甲基、1-4C烷基或1-4C烷氧基，R33是氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，R34是羥基、鹵素、氰基、羧基、1-4C烷基、1-4C烷氧基、1-4C烷氧基羰基或氨基，R35是氫、鹵素、氨基或1-4C烷基，R36是氫或鹵素和R37是氫或鹵素，這些化合物的鹽和吡啶類化合物的N-氧化物和其鹽。
7.權(quán)利要求6的劑型，其包含式I化合物，其中R1是二氟甲氧基，R2是環(huán)丙基甲氧基和R3是3，5-二氯吡啶-4-基，這一化合物的鹽，和吡啶的N-氧化物和其鹽。
8.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1的劑型的方法，其包括步驟(a)生產(chǎn)PDE 4抑制劑和藥物賦形劑的混合物，和(b)將在(a)中獲得的混合物與PVP水溶液制粒。
9.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1的劑型的方法，包括步驟(a)生產(chǎn)藥物賦形劑的混合物，和(b)將在(a)中獲得的混合物與活性成分在PVP水溶液中的混懸液制粒。
10.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1的劑型的方法，其包括生產(chǎn)PVP和微溶的PDE 4抑制劑的固溶體。
11.一種用于治療或預(yù)防被認(rèn)為通過PDE 4抑制劑可治療或可預(yù)防的疾病的方法，其中給藥權(quán)利要求1中所述的劑型。
全文摘要
描述了用于口服給藥微溶的PDE 4抑制劑的劑型。它們包含PVP作為粘合劑。
文檔編號A61K31/166GK1635909SQ03804230
公開日2005年7月6日 申請日期2003年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月20日
發(fā)明者R·迪特里奇, K·埃斯特特, H·內(nèi)伊 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司