專利名稱：含有水溶性纖維素衍生物的iressa藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，更明確地，涉及含4-(3′-氯-4′-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉或其藥學(xué)可接受的鹽(下文稱為“活性劑”)的口服組合物。
該活性劑公開于國際專利申請WO 96/33980(實(shí)施例1)中，是表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶諸如erbB1的強(qiáng)效抑制劑。該活性劑具有式I的結(jié)構(gòu) 現(xiàn)被稱為Iressa(注冊商標(biāo))、gefitinib(美國采納的名稱)，其代號為ZD1839，化學(xué)文摘登記號為184475-35-2。
該活性劑具有諸如抗癌活性等抗增殖活性，相應(yīng)的，可用于治療增殖性疾病，諸如人類或動物體內(nèi)的癌癥。該活性劑有希望可用于治療單獨(dú)或部分由EGF(特別是erbB1)受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥，特別是癌癥，諸如肺癌(尤其是非小細(xì)胞肺癌)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、腦癌、頭部與頸部癌癥、膀胱癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、腎癌、皮膚癌、婦科癌癥和甲狀腺癌；以及治療多種白血病、淋巴惡性腫瘤、實(shí)體瘤諸如癌和肉瘤。該活性劑最近處于治療非小細(xì)胞肺癌的三期臨床階段。
該活性劑是一種弱堿性化合物，含有兩個堿性基團(tuán)，其pKa分別為5.3和7.2。這些堿性基團(tuán)的質(zhì)子化作用和去質(zhì)子化作用對于活性劑在水性介質(zhì)中的溶解度有顯著的影響。結(jié)果是，活性劑的溶解度與pH值高度相關(guān)。例如，游離堿形式的活性劑可溶于pH1的環(huán)境中(溶解1g活性劑需要10-30ml水性溶劑)，而在高于pH7下卻不能溶解，溶解度在pH4至pH6之間(pH6時溶解1g活性劑需要≥10000ml的水性溶劑)急劇下降。
具有pH依賴性溶解度的化合物，特別是堿性化合物，可能會展現(xiàn)出不希望的藥動學(xué)性質(zhì)，諸如吸收上的問題，會在不同患者之間和不同劑量之間產(chǎn)生較低或不穩(wěn)定的生物利用度問題。
一個影響口服給藥藥物吸收的因素是藥物通過胃腸道時所經(jīng)歷的不斷變化的pH值。典型地，在口服給藥后，藥物可沿著胃腸道在不同的位點(diǎn)吸收，例如，頰線、胃部、十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸。從胃部(pH1-3.5)至小腸(pH4-8)，在每一吸收位點(diǎn)的pH值有可能會不同。當(dāng)藥物的溶解度隨著pH而變化時，在穿過胃腸道時，藥物可能從溶液中沉淀出來。此可導(dǎo)致不同劑量之間和不同患者之間吸收程度和/或速率的變化，因?yàn)樗幬锸切枰纬扇芤憾笤俦晃盏摹?br> 盡管該活性劑在胃的酸性環(huán)境中具有很高的溶解度，它在此區(qū)域的吸收也不十分顯著。對于活性劑來說吸收最高的位點(diǎn)是腸的上部。然而，在胃腸道的該區(qū)域中，pH對于胃部來說相對要高，而活性劑在較高的pH值下溶解度降低。結(jié)果是，在活性劑從胃的酸性環(huán)境向較高pH環(huán)境的胃腸道上部(諸如小腸上部)穿越時，導(dǎo)致活性劑吸收降低和/或不穩(wěn)定。進(jìn)而，考慮到該活性劑特定的pH敏感性，即使局部pH值發(fā)生極小的變化也會對其藥動學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生顯著的影響。而胃腸道pH值也隨著，例如患者的進(jìn)食或禁食狀態(tài)、胃排空速率的變化而變化?；钚詣┑膒H敏感性溶解度與胃腸道pH值共同作用，將導(dǎo)致病人之間的活性劑的生物利用度和/或血漿濃度產(chǎn)生極大的差異，并且有可能使得一部分患者的治療效果欠佳。因此，人們需要改進(jìn)該活性劑的藥動學(xué)性質(zhì)。
US 4,344,934描述了一種藥物組合物，其含有低水溶性藥物和水溶性聚合物的濕潤混合物，據(jù)稱其能展現(xiàn)提高了的生物利用度。
GB 2,306,885描述了一種局部用組合物，其含有一種pH依賴型溶解度的藥物，其中，隨著pH的變化，當(dāng)組合物施用到皮膚上時，藥物在組合物中變得過飽和。該組合物優(yōu)選地含有一種抗-成核活性劑以抑制藥物從組合物中沉淀出來。
Usui等人(國際藥學(xué)雜志Int.J.Pharmaceutics 154(1997)59-66)發(fā)現(xiàn)，某些水溶性的聚合物可抑制特定化合物RS-8359從過飽和的水性甲醇溶液中沉淀出來。
Loftsson等人(國際藥學(xué)雜志Int.J.Pharmaceutics 127(1996)293-296)描述了水溶性聚合物對于乙酰唑胺、氫化可的松、普拉西泮和磺胺甲惡唑的藥物溶解度的影響。
我們意外地發(fā)現(xiàn)，將活性劑與某種輔料摻在一起，或者一起給藥的時候，此時當(dāng)pH從與胃部相似的pH值上升至與胃腸道上端(諸如小腸上端)相似的pH值時，活性劑從溶液中沉淀出來的速率顯著減慢。這樣，有希望提供改進(jìn)的藥動學(xué)性質(zhì)，例如，吸收增加和/或生物利用度增加，以及患者之間活性劑的生物利用度和/或血漿濃度差異降低；這是因?yàn)樵谖改c道區(qū)域中，該活性劑保留在溶液中的時間較長，同時活性劑的內(nèi)在吸收速率也最大。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種藥物組合物，含有活性劑以及一種水溶性的纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種藥物組合物，其含有活性劑以及一種水溶性纖維素醚。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種藥物組合物，其含有活性劑以及一種水溶性纖維素醚的酯。
“纖維素醚”指的是通過纖維素聚合物中一個或多個脫水葡萄糖重復(fù)單元上存在的一個或多個羥基的轉(zhuǎn)變以在纖維素聚合物上提供一種或多種醚連接的基團(tuán)，從而形成纖維素醚。通過示例，適宜的可在纖維素聚合物的脫水葡萄糖重復(fù)單元上出現(xiàn)的醚連接的基團(tuán)包括(1-4C)烷基，任選地被一種或多種選自羥基、羧基的取代基取代；(1-4C)烷氧基；和羥基(1-4C)烷氧基。特別的醚連接基團(tuán)包括，例如(1-4C)烷基，諸如甲基或乙基；羥基(1-4C)烷基，諸如2-羥乙基、2-羥丙基或3-羥丙基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，諸如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基或2-乙氧基乙基；羥基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基諸如2-(2-羥基乙氧基)乙基或2-(2-羥基丙氧基)丙基；羧基(1-4C)烷基，諸如羧甲基；或者通式為H-[O-(1-4C)烷基-]m的基團(tuán)，其中，m＝1至5，例如，1、2或3，諸如H-[O-CH(CH3)CH2-]m或H-[O-CH2CH2-]m。為了避免引起任何懷疑，術(shù)語“醚-連接的基團(tuán)”指的是一種或多種通過氧原子與纖維素聚合物相連接的上述基團(tuán)。例如，當(dāng)醚連接基團(tuán)是甲基時，脫水葡萄糖的一個或多個羥基基團(tuán)便轉(zhuǎn)換成甲氧基。
水溶性纖維素醚可帶有相同的醚連接基團(tuán)，例如在甲基纖維素中帶有甲基。另外，水溶性纖維素醚可帶有多個不同的醚-連接基團(tuán)。例如羥丙基甲基纖維素指的是同時帶有甲基和羥丙基(例如2-羥丙基)醚連接基團(tuán)的的纖維素。
“水溶性纖維素醚”指的是在低于30℃溫度下(例如從10-20℃)溶于或分散于水中可得到膠體溶液或分散體的纖維素醚。通常，在10-20℃溫度下，水溶性纖維素醚在水中的溶解度至少為20mg/ml，優(yōu)選為至少30mg/ml(溶解度在非-緩沖蒸餾水中測定)。適宜的水溶性纖維素醚包括那些列于美國藥學(xué)聯(lián)合會編纂的《藥物輔料手冊》第三版(Handbook ofPharmaceutical Excipients，3rdEdition American Pharmaceutical Association)之中，例如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥乙基乙基纖維素、羧甲基纖維素的水溶性鹽(例如羧甲基纖維素鈉)以及羧甲基羥乙基纖維素的水溶性鹽(例如羧甲基羥乙基纖維素鈉)。更明確地，適宜的水溶性纖維素醚選自例如，羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素的水溶性鹽(例如羧甲基纖維素鈉)。
在本發(fā)明的一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中，水溶性的纖維素醚是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。正如在上文中所提及的，HPMC的纖維素聚合物主鏈同時帶有甲氧基和羥基丙氧基(特別是2-羥基丙氧基)基團(tuán)?？梢允褂酶鞣N級別的HPMC，例如動態(tài)粘度＜60cP的，諸如為2-18，適宜的為5-7cP，其中，動態(tài)粘度在20℃下的2％w/v水性HPMC溶液中測定。適宜的HPMC具有的取代度為10-35％(適宜的從25-35％)的甲氧基基團(tuán)和3-30％(適宜的為5-15％)的羥基丙氧基基團(tuán)。除非另有說明，此處所使用的術(shù)語“％取代度”指的是基于水溶性纖維素醚(如HPMC)的干燥重量的甲氧基和羥基丙氧基基團(tuán)的平均重量％。特別的HPMC級別包括如美國藥學(xué)聯(lián)合會編纂的《藥物輔料手冊》第三版第252頁(Handbook of Pharmaceutical Excipients，3rdEdition 2000 American Pharmaceutical Association p 252.)中所描述的2910、1828、2208和2906(其中，前兩個數(shù)字表示甲氧基取代基的平均水平，后兩個數(shù)字表示羥基丙氧基取代基的平均水平)。更明確的，上述HPMC級別的動態(tài)粘度為2-18 cP(例如5-7cP)。更為明確的，2910級的HPMC的動態(tài)粘度為5-7cP，其中的動態(tài)粘度在20℃下的2％w/vHPMC水性溶液中測定。
除非另有說明，本文所使用的術(shù)語“動態(tài)粘度”指的是在飲用溫度下使用適宜裝置所測定的粘度，諸如，使用Brookfield粘度計，用#2針頭，旋轉(zhuǎn)速率為60rpm來測定。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中，水溶性纖維素醚不是羥丙基甲基纖維素。
在本發(fā)明進(jìn)一步的具體實(shí)施方式
中，水溶性的纖維素醚選自羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。當(dāng)水溶性纖維素醚是羥丙基纖維素時，適宜的取代度為大于16％，例如20-40％。適宜的，羥丙基纖維素的動態(tài)粘度為100-600cP(例如150-450cP)，其中，粘度在25℃下，在2％w/v羥丙基纖維素水性溶液中測定。另外，羥丙基纖維素的取代度為約5-16％羥基丙氧基基團(tuán)。所述羥丙基纖維素作為“低取代”羥丙基纖維素是商業(yè)可得的。盡管低取代羥丙基纖維素通常被描述為水不溶性的，我們還是意外地發(fā)現(xiàn)低取代的羥丙基纖維素足夠的親水從而能阻止活性劑從溶液中沉析出來，因此對于本發(fā)明的目標(biāo)而言，低取代羥丙基纖維素被認(rèn)為是水溶性的纖維素醚。當(dāng)纖維素醚是羥乙基纖維素時，適宜的，是一種分子量為例如150,000至350,000，諸如約220,000至270,000的水溶性羥乙基纖維素。通常，適宜的水溶性羥乙基纖維素包括那些動態(tài)粘度在50-250cP，諸如80-125cP的化合物，其中，粘度是在25℃下的2％w/v羥乙基纖維素水性溶性中測定的。適宜的羥乙基纖維素的取代度約為0.8-2.5，諸如0.8-1.5，例如約為1，其中，此處的取代度指的是纖維素中每個脫水葡萄糖環(huán)上羥乙基基團(tuán)的平均數(shù)量。
在進(jìn)一步的具體實(shí)施方式
中，水溶性纖維素醚是甲基纖維素，特別是低粘度的甲基纖維素，例如動態(tài)粘度為5-100cP，諸如10-25cP(按照ASTMD2363使用Ubbelohde粘度計在20℃下的25w/v水溶液中測定)。適宜的，甲基纖維素的取代度為1-2，例如1.64-1.92，諸如約為1.8，其中，此處的取代度指的是纖維素中每個無水葡萄糖環(huán)上的甲氧基的平均數(shù)量。適宜的，甲基纖維素的分子量約為10,000-50,000，例如10,000-35,000。適宜的甲基纖維素是商業(yè)可得的，例如以商品名MethocelTM，諸如MethocelTMA和MethocelTMMC，Dow Inc出品。
在本發(fā)明的另一具體實(shí)施方式
中，水溶性纖維素醚是羧甲基纖維素的水溶性堿金屬鹽，特別是羧甲基纖維素鈉。適宜的，羧甲基纖維素水溶性堿金屬鹽的平均取代度約為0.7-1.2，例如0.8-0.95，其中，此處的取代度指的是纖維素中每個脫水葡萄糖環(huán)上的羧甲基的平均數(shù)量。通常，羧甲基纖維素水溶性堿金屬鹽是低粘度的，動態(tài)粘度約為10-2500cP，例如10-1500cP，諸如10-15cP或900-1500cP，其中，粘度是在25℃下的1％w/v羧甲基纖維素水性溶液中測定的。
本文所使用的“水溶性纖維素醚的酯”指的是由水溶性纖維素中一個或多個羥基與一個或多個適宜的有機(jī)酸或其反應(yīng)性衍生物之間形成的酯，由此形成位于水溶性纖維素醚上的酯連接基團(tuán)。適宜的水溶性纖維素醚如上文中所定義的。適宜的有機(jī)羧酸包括脂肪族或芳香族羧酸。適宜的脂族羧酸可以是非環(huán)狀的(直鏈或非直鏈的)或環(huán)狀的，并可以是飽和或不飽和的。
特別的非環(huán)狀脂肪族羧酸包括那些含有2-8個碳原子的諸如2-5個碳原子的化合物。適宜的飽和非環(huán)狀脂肪族羧酸的例子包括醋酸、丙酸、丁酸或戊酸。非環(huán)狀的脂肪酸可任選地被一個或多個(例如1、2或3個)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是相同或不同的，選自羧基和羥基。適宜的取代的非環(huán)狀脂肪酸包括例如非環(huán)狀脂肪族二羧酸，諸如丙二酸、丁二酸、戊二酸、富馬酸或馬來酸；非環(huán)狀脂肪族羥基取代羧酸，例如乙醇酸或乳酸；以及非環(huán)狀脂肪族羥基取代的二-或三-羧酸，例如羥基丙二酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸。
適宜的芳香族羧酸包括含有至多14個碳原子的芳香基羧酸。適宜的芳香基羧酸包括芳香基，例如帶有一個或多個羧基(例如1，2或3個羧基)的苯基或萘基。芳香基任選地被一個或多個基團(tuán)(例如1、2或3個基團(tuán))所取代，這些基團(tuán)可以是相同或不同的，選自羥基、(1-4C)烷氧基(例如甲氧基)和磺?；?。適宜的芳香基羧酸的例子包括鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸或苯三酸(1，2，4-苯三羧酸)。
當(dāng)有機(jī)酸攜帶超過一個羧酸基團(tuán)時，適宜地，只用一個羧基來形成與水溶性纖維素醚相連的酯基。例如，在HPMC琥珀酸酯中，每一琥珀酸酯中只有一個羧基形成與纖維素相連的酯，另一個羧基則作為游離酸存在。當(dāng)水溶性纖維素醚的酯含有游離酸基團(tuán)，諸如羧基時，該酯可以游離酸形式或其藥學(xué)可接受的鹽的形式(例如鈉鹽)使用。
明確地說，水溶性纖維素醚中的酯連接可以通過纖維素或纖維素醚與適宜的上文所述的有機(jī)酸或有機(jī)酸的反應(yīng)性衍生物發(fā)生反應(yīng)而形成。適宜的反應(yīng)性衍生物包括，例如酸酐諸如鄰苯二甲酸酐。
水溶性纖維素的酯可以攜帶相同的酯連接的基團(tuán)，例如HPMC醋酸酯中含有醋酸酯基團(tuán)。另外的，水溶性纖維素醚的酯可以攜帶各種不同的酯連接基團(tuán)(例如2個或多個基團(tuán)，諸如丁二酸酯和鄰苯二甲酸酯基團(tuán))。例如HPMC醋酸酯丁二酸酯指的是同時帶有丁二酸酯和醋酸酯基團(tuán)的HPMC的混合酯，而HPMC醋酸酯丁二酸酯1，2，4苯三酸酯是一種同時帶有醋酸酯、丁二酸酯和1，2，4苯三酸酯基團(tuán)的HPMC混合酯。
在本發(fā)明的一個特別的具體實(shí)施方式
中，水溶性纖維素醚的酯是HPMC或羥丙基纖維素(HPC)的酯，其帶有一個或多個選自醋酸酯、丁二酸酯、鄰苯二甲酸酯、間苯二甲酸酯、對苯二甲酸酯和苯三酸酯的基團(tuán)。特別的水溶性纖維素醚的酯的例子包括但不限于HPMC醋酸酯、HMPC丁二酸酯、HPMC醋酸酯丁二酸酯、HPMC鄰苯二甲酸酯(作為，例如HP-55和HP 55-S商業(yè)可得)、HPMC苯三酸酯、HPMC醋酸酯鄰苯二甲酸酯、HPMC醋酸酯苯三酸酯、HPC醋酸酯鄰苯二甲酸酯、HPC丁酸酯鄰苯二甲酸酯、HPC醋酸酯鄰苯二甲酸酯丁二酸酯和HPC醋酸酯苯三酸酯丁二酸酯。更特定的水溶性纖維素醚的酯選自HPMC醋酸酯丁二酸酯(作為Shin-Etsu Chemical Co.公司的商品Aqoat而商業(yè)可得，例如Aqoat AS-LG)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中，水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯選自羥丙基纖維素、HPMC、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素水溶性堿金屬鹽以及HPMC或羥丙基纖維素的酯，它們帶有一個或多個選自醋酸酯、丁二酸酯、鄰苯二甲酸酯、間苯二甲酸酯、對苯二甲酸酯和1，2，4苯三酸酯的酯基團(tuán)。在此具體實(shí)施方式
中，特定的水溶性纖維素醚和/或水溶性纖維素醚的酯選自羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和HPMC醋酸酯丁二酸酯。更特定的，本發(fā)明的藥物組合物含有活性劑以及選自羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉的水溶性纖維素醚。一種特定的水溶性纖維素醚是羥丙基纖維素，更特別的是取代度超過16％的水溶性羥丙基纖維素。該具體實(shí)施方式
中，另一個特別適宜的水溶性纖維素醚是甲基纖維素。上述提及的水溶性纖維素醚的適宜級別如上文中所述。
本發(fā)明組合物可含有單個水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯或兩個或多個此類化合物。
水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯以在溶液pH值增加時足以抑制活性劑從酸性水溶液中沉淀出來的速率的量存在于組合物中。特別是，水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯以當(dāng)活性劑穿過胃的酸性環(huán)境至胃腸道中較高pH值的區(qū)域(也是活性劑的吸收區(qū)域)諸如小腸上端之時能足以抑制活性劑從體內(nèi)溶液中沉淀出來的速率存在于組合物中。適宜地，活性劑對水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯的重量比為50∶1至1∶5，例如35∶1至1∶1，更特別的為40∶1至2∶1，更為特別的是33∶1至2∶1，諸如33∶1至10∶1。在進(jìn)一步的具體實(shí)施方式
中，活性劑對纖維素醚或酯的重量比至多為32∶1，例如32∶1至1∶1，更特別的為30∶1至2∶1，更特別的是25∶1至3∶1。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中，活性劑對水溶性纖維素醚、或水溶性纖維素醚的酯的重量比為40∶1至2.5∶1，特別是30∶1至3∶1，更特別是5∶1至3∶1。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通常，增加纖維素醚或其酯的量以使活性劑對纖維素醚或其酯的重量比低于約3∶1(例如1∶1)不會對活性劑的沉淀速率產(chǎn)生任何顯著的進(jìn)一步的減慢，除非當(dāng)重量比約為3∶1時才觀察到減慢沉淀作用的明顯變化。
適宜地，組合物含有以組合物總重量為基礎(chǔ)的例如，0.05-85％，特別為0.5-50％，更特別的為1-30％，尤其是0.5-20％，最為特選的為1-10％(以重量計)的水溶性纖維素醚和水溶性纖維素醚的酯。
組合物可含有0.01mg-1g的活性劑。適宜地，組合物中含有的活性劑的每日劑量足以提供所需的治療效果?；钚詣┑倪m宜量包括例如10、15、25、50、75、100、125、150、200、250、300、350、400、450、500或550mg，這取決于所需劑量和藥物組合物的特定形式。在一具體實(shí)施方式
中，組合物含有100、150、250或500mg的活性劑，特別是250mg的活性劑。
活性劑可以游離堿形式或以藥學(xué)可接受的鹽的形式使用，諸如藥學(xué)可接受的單-或二酸加成鹽，例如，與無機(jī)或有機(jī)酸，例如鹽酸加成的鹽。在一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中，活性劑以游離堿的形式，特別是晶狀游離堿的形式存在。明確的說，術(shù)語“游離堿形式”指的是活性劑不是鹽的形式。
典型地，活性劑可以組合物的1-99％，適宜的為1-70％，例如5-65％，特別的為10-60％(以重量計)的量存在。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中，組合物進(jìn)一步含有一種濕潤劑。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中，組合物含有(a)活性劑；(b)濕潤劑；以及(c)水溶性纖維素醚。
我們發(fā)現(xiàn)，濕潤劑和水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯的結(jié)合存在于組合物中可進(jìn)一步減慢活性劑從與胃腸道區(qū)域(通常認(rèn)為活性劑在此區(qū)域中被吸收)諸如小腸上端相似的pH值的溶液中沉淀出來的速率。
適宜的濕潤劑包括藥學(xué)可接受的表面活性材料，例如藥學(xué)可接受的表面活性劑，其可以是離子的或非離子型的。
適宜的藥學(xué)可接受的非離子型的表面活性劑包括例如，聚乙二醇、聚氧乙烯酯和醚，例如聚乙氧化蓖麻油(例如Cremophor EL)、聚乙氧化氫化蓖麻油、衍生自蓖麻油的聚乙氧化脂肪酸、或衍生自氫化蓖麻油的聚乙氧化脂肪酸；乙氧基化硬脂酸、例如Solutol HS 15；以及氧化乙烯-氧化丙烯共聚物，例如氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物，諸如Pluronic或Tetronic表面活性劑。
適宜的藥學(xué)可接受的離子型表面活性劑可以是陰離子型、陽離子型、或兩性離子型。適宜的陰離子型表面活性劑包括(i)脂肪酸鹽，諸如烷基和芳基磺酸鹽、硫酸鹽或羧酸鹽，諸如(8-22C)烷基堿金屬硫酸鹽、磺酸鹽或羧酸鹽，特別是(8-20C)烷基堿金屬硫酸鹽、磺酸鹽或羧酸鹽，例如，十二烷基硫酸鈉(月桂基硫酸鈉)、豆蔻酸鉀、月桂酸鈉或月桂基磺酸鈉；(ii)二-烷基磺基丁二酸鹽，特別是二-(4-12C)烷基磺基丁二酸鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽諸如鈉、鉀或鈣鹽形式的，特別是鈉鹽形式的。特別的例子包括十六烷基磺化丁二酸鈉、鈣或鉀(例如，多庫酯鈉或AerosolOT)或二戊基磺化丁二酸鈉(Aerosol AY)；(iii)膽酸鹽，諸如去氧膽酸、?；悄懰峄蚋拾蹦懰岬柠}，特別是膽酸的堿金屬鹽，例如膽酸鈉鹽，諸如?；悄懰徕c、去氧膽酸鈉或甘氨膽酸鈉；以及(iv)陰離子型水分散性纖維素衍生物，諸如陰離子型水分散性纖維素醚，例如羧甲基纖維素及其鹽類。
適宜的陽離子型表面活性劑包括例如季銨化合物，諸如(i)烷基銨化合物(例如(8-22C)烷基銨，特別是(8-20C)烷基銨化合物，諸如鹵化物)，包括，例如，月桂基氯化銨。
(ii)烷基三甲銨化合物(例如(8-22C)烷基三甲銨，特別是(8-20C)烷基三甲銨化合物，諸如鹵化物)例如溴化十六烷基三甲銨(Cetramide)、溴化十四烷基三甲銨(Myristamide)或溴化月桂基三甲銨(Lauramide)；(iii)芐烷銨鹵化物(諸如(8-20C)烷基芐基二甲基銨鹵化物，特別是(8-18C)烷基芐基二甲基銨鹵化物和它們的混合物)，例如芐烷銨氯化物；以及(iv)烷基吡啶律化合物諸如(8-20C)烷基吡啶律化合物，例如氯化或溴化十六烷基吡啶律。組合物中可含有單一的濕潤劑或兩種或多種濕潤劑。
在一項(xiàng)
具體實(shí)施例方式
種，濕潤劑是藥學(xué)可接受的陽離子型或陰離子型表面活性劑，例如季銨鹽化合物或(8-22C)烷基堿金屬硫酸鹽。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用水溶性纖維素醚或單獨(dú)使用表面活性劑相比，陽離子型或陰離子型藥學(xué)可接受的表面活性劑(特別是陽離子型表面活性劑)的存在可對減慢活性劑的沉淀速率產(chǎn)生出人意料的協(xié)同效果。
在進(jìn)一步的具體實(shí)施方式
中，濕潤劑是陽離子型表面活性劑，特別是季銨鹽化合物，更特別的是鹵化(8-18C)烷基芐基二甲基銨，例如苯扎氯銨。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中，濕潤劑選自陰離子型和非離子型表面活性劑，或它們的結(jié)合。適宜地，在此項(xiàng)具體實(shí)施方式
中，濕潤劑是陰離子型表面活性劑，特別是(8-20C)烷基堿金屬硫酸鹽，更特別的是十二烷基堿金屬硫酸鹽。更特別的是，此項(xiàng)具體實(shí)施方式
中的濕潤劑是十二烷基硫酸鈉(月桂基硫酸鈉)。
在本發(fā)明組合物中，濕潤劑可以低于其臨界膠束濃度(CMC)的水平存在。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，濕潤劑能抑制活性劑從與胃腸道諸如小腸上端(活性劑在此處被吸收)的pH相似的溶液中沉淀出來。這是意想不到的，因?yàn)闈駶檮┰诘陀贑MC濃度下需要通過形成膠束來保證活性劑的增溶性。
特定濕潤劑的在水性環(huán)境中的CMC可以通過使用標(biāo)準(zhǔn)工藝來容易地確定，例如使用Wilhelmy平板法(參見例如S.A Hagan、A.G.ACoombes、M.C.Garnett、S.E.Dunn，M.C.Davies、L.Illum和S.S.Davis、Langmuir 1996，12，2153-2161)。
適宜的活性劑對濕潤劑的重量比是1∶2-500∶1，特別是1∶1-300∶1，更特別的是100∶1-250∶1，更為特別的是150∶1-200∶1。
適宜地，組合物可含有0.01-10％，例如0.05-5％，特別為0.1-1％，更特別的是0.1-0.5％(以重量計)的濕潤劑。
上文所述的含濕潤劑的適宜水溶性纖維素醚和水溶性纖維素醚的酯以及它們在組合物中的使用量如上文所定義，并與本發(fā)明的第一方面有關(guān)。
考慮到上述內(nèi)容，本發(fā)明的此項(xiàng)具體實(shí)施方式
中特定的組合物中含有(a)1-99(特別的是10-98)份的活性劑；(b)0.01-10(特別是0.05-5)份的濕潤劑(特別是一種陰離子型表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉)；以及(c)0.1-90(特別是0.5-85)份的水溶性纖維素醚(特別是羥丙基甲基纖維素)；其中，所有的份數(shù)都以重量計，并且份數(shù)的總和(a)+(b)+(c)＝100。
本發(fā)明的另一組合物中含有(a)60-99(特別的是70-85)份的活性劑；(b)0-10(特別是0.05-5)份的濕潤劑(特別是一種陰離子型表面活性劑(例如選自(8-20C)烷基堿金屬硫酸鹽，特別的是十二烷基硫酸鈉)或一種陽離子型表面活性劑(例如季銨鹽化合物諸如(8-18C)烷基鹵化芐基二甲銨，例如氯化芐烷銨))；以及(c)0.1-40(特別是0.5-30)份的選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉(特別是選自羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉，尤其為水溶性羥丙基纖維素)的水溶性纖維素醚；其中，所有份數(shù)以重量計，且份數(shù)的總和(a)+(b)+(c)＝100；并且，當(dāng)水溶性纖維素醚是HPMC時，活性劑對HPMC的重量比是32∶1或更低(例如32∶1-1∶1，諸如30∶1-2∶1)。
本發(fā)明組合物中存在的水溶性纖維素醚和/或水溶性纖維素醚的酯可以用作例如填充劑、粘合劑、崩解劑或薄膜包衣，例如，下文所描述的。
任選地，附加的賦型劑可以包括在本發(fā)明藥物組合物中。可以使用的附加的賦型劑包括例如，一種或多種填充劑(稀釋劑)、粘合劑、崩解劑或潤滑劑。
相應(yīng)地，本發(fā)明的進(jìn)一步具體實(shí)施方式
提供了一種藥物組合物，其含有活性劑、水溶性纖維素醚和/或水溶性纖維素醚的酯、濕潤劑以及一種或多種填充劑、粘合劑、崩解劑或潤滑劑。本發(fā)明的另一具體實(shí)施方式
提供了一種用于口服給藥的固態(tài)藥物組合物，其含有活性劑、水溶性纖維素醚和/或水溶性纖維素醚的酯、濕潤劑以及一種或多種填充劑、一種或多種粘合劑、一種或多種崩解劑以及一種或多種潤滑劑。
適宜的填充劑包括，例如，乳糖(可以是無水或水化形式的，例如乳糖單水合物)、糖、淀粉(例如玉米、小麥、玉黍、土豆淀粉)、改性淀粉(例如可以是熱、機(jī)械或化學(xué)改性的淀粉水解產(chǎn)物或預(yù)膠化淀粉)、微晶淀粉、甘露醇、山梨醇、海藻糖、麥芽糖、無機(jī)鹽(例如，碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸氫鈣(無水/二水合物)、磷酸鈣、纖維素、纖維素衍生物(例如，微晶纖維素)、硫酸鈣、木糖醇和拉克替醇。
適宜的粘合劑包括，例如，聚乙烯吡咯烷酮(例如聚維酮K25-32，特別是K29-32，其中的“K值”是一種平均分子量范圍的指征，由美國藥學(xué)聯(lián)合會編纂的《藥學(xué)輔料手冊》第三版2000第433頁(Handbook ofPharmaceutical Excipients，3rd Edition 2000 American PharmaceuticalAssociation p 433)中記載的Fikentscher方程式計算而得)、乳糖(可以是無水或水合物形式的，例如乳糖單水合物)、淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓜兒膠、果膠、蠟質(zhì)粘合劑、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素以及其鹽類(例如羧甲基纖維素鈉)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮(copolyvidone)、明膠和海藻酸鹽(例如海藻酸鈉)。
適宜的崩解劑包括例如，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羥乙酸鈉、淀粉、微晶纖維素羧甲基纖維素及其鹽(例如羧甲基纖維素鈉或鈣)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素(特別是低取代的羥丙基纖維素，即羥丙基纖維素，含約5-16％(以重量計)的羥基丙氧基基團(tuán))或海藻酸。
適宜的潤滑劑包括，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和硬脂酰醇富馬酸鈉。
可以加入的進(jìn)一步的附加賦型劑包括防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、硅石流動調(diào)節(jié)劑(silica flow conditioners)、抗粘著劑或助流劑。
其它可以使用的適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑以及附加的賦型劑都描述于《藥學(xué)輔料手冊》2000年第三版(Handbook ofPharmaceutical Excipients，3rdEdition 2000 American PharmaceuticalAssociation)；Lachman等人編纂的《工業(yè)藥劑學(xué)理論和實(shí)踐》1986年第三版(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，3rdEdition)；Lieberman、Hebert A.等人編纂的《藥物劑型片劑卷》1989年第一、二版(Pharmaceutical Dosage FormsTablets Volume 1，2ndEdition，)；Banker、Gilbert和Rhodes、Christopher T編纂的《現(xiàn)代藥劑學(xué)》(ModernPharmaceutics)1995年第三版；以及《雷鳴頓藥物科學(xué)》2000年第二十版(Remington′s Pharmaceutical Sciences，20th Edition，2000)。
適宜地，一種或多種填充劑存在的量為10-90％(以重量計)，例如30-50％(以重量計)。
適宜地，一種或多種粘合劑存在的量為0.5-50％(以重量計)，例如0.5-10％(以重量計)。
適宜地，一種或多種崩解劑存在的量為0.5-20％，例如1-10％(以重量計)。
適宜地，一種或多種潤滑劑存在的量為0.1-5％(以重量計)，例如0.5-3％(以重量計)。
可以理解，一種特定的賦型劑可以同時作為粘合劑和填充劑使用，或同時作為粘合劑、填充劑及崩解劑使用。典型地，填充劑、粘合劑和崩解劑的結(jié)合量占組合物的例如40-80％(以重量計)。
在進(jìn)一步的具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明組合物含有(a)10-80份的活性劑；(b)0.05-5份的選自陰離子型表面活性劑(特別是十二烷基硫酸鈉)的濕潤劑；
(c)10-60份的選自乳糖(特別是乳糖單水合物)、甘露醇和微晶纖維素的一種或多種填充劑；(d)1-10份的選自羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和淀粉羥乙酸鈉的一種或多種崩解劑；(e)1-20份的選自聚乙烯吡咯烷酮(特別是聚維酮(更為特別的是K29-32)和羥丙基甲基纖維素(如前文所述，特別是1828、2208、2906級別，且更為特別是2910級別的，其動態(tài)粘度為2-18 cP)的粘合劑；以及(f)0-3份的潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)；其中，所有的份數(shù)均以重量計，且份數(shù)的總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)＝100，其中，至少一種選自(d)或(e)的組分含有水溶性纖維素醚，其選自羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。
在此項(xiàng)
具體實(shí)施例方式
中，優(yōu)選地，組合物的組分(e)含有羥丙基甲基纖維素。
本發(fā)明藥物組合物適宜地以含有活性劑和水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯的物理混合物的形式制備。另選地，活性劑和水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯可以分別或同時給予患者。當(dāng)活性劑和水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯是分別給予時，組合物的組分可以任意順序給藥，例如在給予纖維素后給予活性劑，或者相反。當(dāng)采用分別給藥時，組合物兩個組分的給藥間隔必須保證抑制活性劑沉淀的效果不被影響。典型地，少于20分鐘，例如少于10分鐘的給藥是足夠的。通常，然而，本發(fā)明組合物的組分基本上是同時給藥的，便利地，作為一個單一的含有所有組合物成分的制劑給藥，諸如片劑或膠囊。
在一優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明藥物組合物制成口服劑型，例如作為粉末混合物或一種液體制劑，諸如一種在適宜液體介質(zhì)中的溶液或混懸液。然而，藥物組合物通常作為適于口服給藥的固體制劑制備，特別是一種適于每日口服給藥的固態(tài)單元劑型。適宜的固態(tài)劑型的例子包括片劑、小丸、顆?；蚰z囊制劑。
當(dāng)本發(fā)明藥物組合物是固態(tài)劑型諸如片劑、小丸或顆粒時，任選地，該固態(tài)組合物進(jìn)一步含有一種適宜的包衣，例如薄膜包衣。包衣可用于預(yù)防潮氣的進(jìn)入和光降解、并為制劑著色、或調(diào)整或控制活性劑從制劑中的釋放。
適宜的包衣包括，諸如可用于本發(fā)明組合物的薄膜包衣，其含有一種薄膜-形成劑，例如糖，或者，更為特別是一種薄膜-形成聚合物。適宜的糖衣是公知的，并含有例如蔗糖或乳糖。適宜的薄膜-形成劑包括，例如薄膜-形成聚合物，諸如纖維素醚、酯以及混合的醚和酯，包括水溶性纖維素醚的酯，例如羥丙基甲基纖維素，羥丙基乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯丁二酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；薄膜-形成丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；以及，薄膜-形成烯基聚合物，例如聚乙烯醇或聚乙烯醋酸酯鄰苯二甲酸酯。適宜地，薄膜-形成聚合物是水溶性的薄膜-形成聚合物，特別是水溶性纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素(特別是動態(tài)粘度為2-18cP的羥丙基甲基纖維素(在20C的2％w/v溶液中測定)，并且可選自，例如如前文所定義的1828、2208、2906級別的，尤其是2910級別的)。薄膜-形成劑的使用量根據(jù)所需的薄膜包衣的性質(zhì)來確定。通常，薄膜形成劑的存在量為薄膜包衣的40-90％(以重量計)，例如薄膜包衣的50-80％。典型地，薄膜-形成劑的量為本發(fā)明制劑的0.5-5％，適宜的為1-3％(以重量計)。
任選地，薄膜包衣含有其它組分，諸如增塑劑、著色劑、分散助劑和遮光劑。增塑劑可用于改進(jìn)薄膜包衣的薄膜彈性、耐受性和粘附性。適宜的增塑劑包括例如甘油、乙酰化甘油單酯、檸檬酸酯(例如檸檬酸三乙基酯)、丙二醇、聚乙二醇(例如分子量為200-500的，特別是300的聚乙二醇)、三醋汀(甘油三醋酸酯)、甘油三酯(例如蓖麻油)、或鄰苯二甲酸酯(例如鄰苯二甲酸二乙酯)。通常，當(dāng)使用增塑劑時，其使用量為1-20％，例如5-15％(以重量計)，以薄膜包衣的重量為基礎(chǔ)計。
適宜的遮光劑和著色劑是公知的，包括例如二氧化鈦、三價氧化鐵(例如三氧化二鐵)。
適宜的分散助劑包括，例如滑石。
在本發(fā)明的一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中，薄膜包衣包括(i)50-100(適宜地，50-80份)的水溶性纖維素醚(適宜地，選用羥丙基甲基纖維素，特別是動態(tài)粘度為2-18cP的羥丙基甲基纖維素(在20℃的2％w/v溶液中測定)，例如上文所定義的動態(tài)粘度為5-7cP的級別為2910、1828、2208或2906的化合物)；(ii)0-25(特別是5-20)份的增塑劑(適宜的是聚乙二醇、特別是分子量為200-500的聚乙二醇)；以及(iii)總量為0-50(特別是0-30)份的遮光劑(適宜的為二氧化鈦)、著色劑(適宜的是三氧化二鐵)以及分散助劑；其中，所有的份數(shù)都是以重量計的，且份數(shù)的總和(i)+(ii)+(iii)＝100。
包衣可占組合物的，例如，0.5-10％(以重量計)，特別是1-6％，優(yōu)選2-3％。適宜的薄膜包衣可以濃縮物的形式商業(yè)可得，在摻入組合物之前可以用水以及任選的纖維素醚諸如HPMC和增塑劑諸如聚乙二醇進(jìn)行稀釋。所述濃縮物包括Colorcon出品的OpasprayTM包衣，例如OpasprayTMBrown M-1-25092和Opaspray Yellow M-1-22842。
在本發(fā)明的一項(xiàng)特別的具體實(shí)施方式
中，藥物組合物包括固體藥物組合物(諸如片劑、小丸或顆粒劑)，該組合物包括(i)含有活性劑的芯核；以及(ii)含水溶性纖維素醚的酯或(優(yōu)選的)水溶性纖維素醚的包衣。
在此
具體實(shí)施例方式
中，適宜的水溶性纖維素醚如前文所描述的，尤其是羥丙基甲基纖維素(特別是級別為1828、2208、2906的物質(zhì)，尤其是動態(tài)粘度為2-18cP的級別為2910的物質(zhì))。適宜的用于此具體實(shí)施方式
中的水溶性醚的酯是如前文所述的，與本發(fā)明的第一方面有關(guān)。適宜地，如本文所述的，包衣用作薄膜包衣。含活性劑的芯核可含有前文所述的任一項(xiàng)含水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯(以及任選的，前文所述的賦型劑)的組合物。另外可選地，芯核可含有不含水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯的活性劑。相應(yīng)地，在此項(xiàng)具體實(shí)施方式
中，，水溶性纖維素醚、或水溶性纖維素醚的酯可全部存在于包衣中。另外可選地，水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯可同時存在于芯核和包衣中。
在本發(fā)明的一項(xiàng)進(jìn)一步的具體實(shí)施方式
中，提供了一種固態(tài)藥物組合物(諸如片劑、小丸或顆粒劑)，其含有(i)含活性劑的芯核；以及(ii)包衣(特別是薄膜包衣)，其中，水溶性纖維素醚和/或水溶性纖維素醚的酯存在于芯核或包衣中的至少一項(xiàng)之中。在此具體實(shí)施方式
中，水溶性纖維素醚、或水溶性纖維素醚的酯可全部存在于包衣中、全部存在于芯核中，或同時存在于芯核或包衣中。
在另一項(xiàng)特定的具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明組合物是用于口服給藥的片劑、小丸或顆粒劑，它們含有用薄膜包衣的芯核，其中，芯核含有
45-55％的活性劑(特別是游離堿形式的)；25-40％乳糖(特別是乳糖單水合物)；5-15％微晶纖維素；2-6％崩解劑(特別是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)；1-5％聚維酮(特別是K29-32)；0.05-1％(特別是0.1-0.5％)十二烷基硫酸鈉；以及0.1-4％潤滑劑(特別是硬脂酸鎂)；并且，其中薄膜包衣中含有0.5-3％水溶性纖維素醚(特別是羥丙基甲基纖維素，更為特別的是動態(tài)粘度在5-7cP的2910級別化合物)；0-0.5％(特別是0.05-0.5％)增塑劑(特別是聚乙二醇，更為特別是分子量為200-500，特別是300的聚乙二醇)；0-0.5％(特別是0.1-0.4％)分散助劑(適宜的是滑石)；0-0.5％(特別是0.1-0.4％)遮光劑(適宜的是二氧化鈦)；以及0-0.5％，(特別是0.001-0.4％)著色劑(特別是三氧化二鐵)；其中，所有的％都以重量計，以組合物的總重量為基礎(chǔ)計。
本發(fā)明藥物組合物可以通過本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)工藝和制備方法來制備，諸如通過干燥混合組分，或者，特別是，濕法制粒工藝后通過壓制成片劑，或者填充入適宜的膠囊中制得。適宜的濕法制粒工藝包括，例如，將以下組分一同混合在一起活性劑、一種或多種填充劑、所有或一部分的崩解劑；以及任選的水溶性纖維素醚和/或水溶性纖維素醚的酯、濕潤劑和/或一種或多種粘合劑；以及，其它所需的附加賦型劑，例如顆粒劑。所得混合粉末然后用少量體積的純凈水制粒；任選地，純凈水中含有濕潤劑和/或一種或多種粘合劑(其可以是水溶性纖維素醚)。將顆粒過篩，打碎結(jié)塊顆粒，干燥并用磨處理。向研磨后的顆粒中加入剩下的崩解劑和潤滑劑，并在混合后，將所得的均勻混合物壓制成片劑。另外可選地，研磨顆?？商畛淙脒m宜的膠囊中得到膠囊制劑。
適宜的干燥混合工藝包括例如，將以下物質(zhì)一起混合活性劑、水溶性纖維素醚和/或水溶性纖維素醚的酯，以及任選的，濕潤劑、一種或多種填充劑、一種或多種粘合劑和一種或多種崩解劑，以及其它所需的附加賦型劑?；旌衔锝M分在混合或自身混合之前，可先過篩，例如400-700μm的篩。也可對潤滑劑進(jìn)行過篩，并在之后加入到混合物中并繼續(xù)混合直至獲得均勻的混合物。然后將混合物壓制成片劑。另外可選地，混合物可填充入適宜的膠囊中得到膠囊制劑。
可以理解，改進(jìn)的干燥混合與濕法制粒工藝，包括組分加入的順序以及壓片之前過篩和混合順序的改變，都可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的準(zhǔn)則而實(shí)施。
當(dāng)組合物進(jìn)行包衣，例如用薄膜包衣時，可以使用常規(guī)方法進(jìn)行，例如使用薄膜包衣制劑，特別是以水為基礎(chǔ)的薄膜包衣制劑來包衣。薄膜-包衣制劑可以通過例如，噴霧、包衣或流化床包衣技術(shù)應(yīng)用到本發(fā)明組合物上。使用包含水溶性纖維素醚和/或水溶性纖維素醚的酯的薄膜包衣以方便地提供本發(fā)明組合物的水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯。
當(dāng)組合物以膠囊制劑的形式制備時，首先，將組合物制成粉末或顆粒，并將其填充到膠囊中以制得一種膠囊制劑，適宜的膠囊是本領(lǐng)域公知的。例如，硬明膠、水溶性纖維素醚(例如羥丙基甲基纖維素)和淀粉膠囊。當(dāng)膠囊中含有水溶性纖維素醚時，膠囊可用于提供本發(fā)明組合物中的水溶性纖維素醚。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面提供了一種制備藥物組合物的方法，該方法包括混合活性劑、水溶性纖維素醚和/或水溶性纖維素醚的酯以及任選的其它輔料，其中，活性劑、水溶性纖維素醚、水溶性纖維素醚的酯以及任選輔料如前文涉及本發(fā)明第一方面的內(nèi)容中所述。適宜的混合組分的方法也如前文所述。
活性劑具有抗增殖活性，因此，本發(fā)明組合物用于治療諸如描述于國際專利申請WO 96/33980中的病癥。例如，本發(fā)明組合物用于治療許多常見人類癌癥，諸如肺癌(包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、腦癌(包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤和垂體腺瘤)、頭和頸部瘤、膀胱癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、腎臟癌、皮膚癌(包括惡性黑色素瘤)、婦科癌(包括頸部癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、外陰癌和子宮癌)以及甲狀腺癌；還可以用于治療白血病、淋巴惡性腫瘤和固體腫瘤，諸如癌癥和肉瘤。我們期望，本發(fā)明組合物可進(jìn)一步的用于治療涉及到細(xì)胞過度增生諸如良性皮膚增生，例如牛皮癬、良性前列腺肥大(BPH)的其它疾病。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面提供了前文所定義的用作藥物的本發(fā)明藥物組合物。
本發(fā)明組合物中的活性劑具有抗增殖性質(zhì)，諸如抗-癌癥性質(zhì)，這被認(rèn)為是源于其erbB1受體酪氨酸激酶抑制活性。因此，本發(fā)明組合物被期望用于治療僅僅或者部分由受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥，即本發(fā)明組合物可用于在需要此治療的溫血動物體內(nèi)產(chǎn)生erbB1受體酪氨酸激酶抑制活性。由此，本發(fā)明組合物提供了一種特征為抑制erbB1受體酪氨酸激酶的治療惡性細(xì)胞增殖的方法，即本發(fā)明組合物可用于產(chǎn)生一種單獨(dú)或部分由對erbB1受體酪氨酸激酶的抑制所介導(dǎo)的抗增殖效果。相應(yīng)地，本發(fā)明活性物質(zhì)被期望可通過提供抗增殖效果來用于治療牛皮癬和/或癌癥，特別是用于治療erbB1受體酪氨酸激酶敏感性疾病，諸如前文所描述的癌癥。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方式
中，提供了前文所定義的用于在溫血動物(特別是人類)中產(chǎn)生抗增殖效果的本發(fā)明藥物組合物。在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中，提供了前文所定義的用于治療癌癥的藥物組合物。在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中，提供了用于預(yù)防或治療對erbB1受體酪氨酸激酶的抑制敏感的腫瘤的本發(fā)明藥物組合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面提供了如前文所定義的本發(fā)明組合物在制備用于在溫血動物(尤其是人類)體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖活性的藥物中的用途。
本發(fā)明的進(jìn)一步方面提供了如前文所定義的本發(fā)明組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的進(jìn)一步方面提供了一種抑制活性劑從處于需要此活性劑的患者的胃腸道的溶液中沉淀速率方法，包括，向所述患者口服給予如前文所定義的本發(fā)明第一方面的組合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步方面提供了如前文所定義的本發(fā)明第一方面的組合物在制備用于抑制活性劑從處于溫血動物(優(yōu)選人類)胃腸道內(nèi)的溶液中沉淀速率的藥物中的用途。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面提供了水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯在制備含有活性劑的用于抑制活性劑從溫血動物(優(yōu)選人類)胃腸道內(nèi)溶液中沉淀速率的藥物中的用途。
本發(fā)明的進(jìn)一步方面提供了一種減少對活性劑有所需要患者之間的活性劑生物利用度和/或血漿濃度差異的方法，該方法包括向所述患者口服給予如前文所述的本發(fā)明第一方面的藥物組合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步方面提供了如前文所述的本發(fā)明第一方面的藥物組合物在制備減少患者之間的活性劑生物利用度和/或血漿濃度差異的藥物中的用途。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面提供了水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯在制備含活性劑的用于減少患者之間的活性劑生物利用度和/或血漿濃度差異的藥物中的用途。
在本發(fā)明的上述方面，活性劑可以與水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯一同給藥，另外可選地，活性劑和纖維素醚或其酯可以作為各自含活性劑和纖維素的獨(dú)立劑型分別給藥。然而，活性劑和水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯通常是一同以適宜的口服劑型，諸如片劑、顆粒劑或膠囊劑的形式作為一種物理混合物給藥的。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了一種藥盒，其含有含活性劑的單元劑型和含水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯的單元劑型，任選地，含有藥盒使用的說明書。在藥盒中的單元劑型可如上文所描述的，同時或連續(xù)向患者給藥。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面提供了使用水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯以抑制活性劑從水性溶液中沉淀出來的應(yīng)用。更特別地，與活性劑從相同但是不含水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯的水性溶液中沉淀出來的速率相比，本發(fā)明此方面的應(yīng)用減慢了由溶液pH變化，特別是pH的增加而導(dǎo)致的活性劑從水性溶液中沉淀出來的速率。同樣更特別的是，當(dāng)活性劑穿過患者的胃部達(dá)到胃腸道中pH較高的藥物吸收區(qū)域(其主要位點(diǎn)被認(rèn)為是小腸上端)時，本發(fā)明此方面的應(yīng)用抑制了活性劑從體內(nèi)水性溶液中的沉淀。如本文所述，適宜地，水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯與活性劑相混合來提供本文所述的藥物組合物。相應(yīng)地，在本發(fā)明的具體實(shí)施方式
中，提供了水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯在用于口服給藥的藥物組合物(適宜的是固體藥物組合物諸如片劑或膠囊)中用以抑制向患者給藥物組合物后活性劑從體內(nèi)水性溶液中沉淀出來的應(yīng)用。
用于治療性或預(yù)防性處理特定的增殖性疾病的本發(fā)明組合物的所需劑量，可必要地根據(jù)，例如治療對象、疾病嚴(yán)重度的來進(jìn)行調(diào)整。優(yōu)選地，活性劑的每日劑量例如0.5-15mg每kg體重是可接受的，更優(yōu)選地，含活性劑的組合物的每日劑量1-10mg每kg體重是可接受的。含活性劑的組合物的單位劑量范圍為例如，1-1000mg，合適的是100-750mg，更為合適的是200-600mg，優(yōu)選的約為250mg是合理的。單元劑型中，活性劑對水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯的適宜比例如前文所定義的。
通過隨后的非限制性實(shí)施例在下文中舉例闡述本發(fā)明，其中的活性劑是以式I的游離堿的形式存在。
在實(shí)施例中，使用以下縮寫HPLC高效液相色譜ACN乙腈。
HPMC羥丙基甲基纖維素。


圖1顯示在含活性劑的薄膜包衣片劑溶出后，在酸性介質(zhì)中，后來又將pH改變成6.5的介質(zhì)中活性劑的沉淀速率。方形數(shù)據(jù)點(diǎn)指的是實(shí)施例1中描述的薄膜包衣片劑，三角形數(shù)據(jù)點(diǎn)指的是實(shí)施例2中的薄膜包衣片劑，而菱形數(shù)據(jù)點(diǎn)表示只有活性劑時的沉淀。
圖2顯示與單獨(dú)的活性劑沉淀相比，在溶出后，隨著pH的變化(i)含活性劑和甲基纖維素混合物的組合物(實(shí)施例3-菱形數(shù)據(jù)點(diǎn))和(ii)含活性劑和羥丙基纖維素的混合物的組合物(實(shí)施例5-方形數(shù)據(jù)點(diǎn))中活性劑從溶液沉淀出來的速率。
圖3顯示溶出后，隨著pH變至6.5，HPMC對活性劑的量的增加對活性劑的沉淀速率的影響。菱形數(shù)據(jù)點(diǎn)表示實(shí)施例9的組合物(75mgHPMC)，方形數(shù)據(jù)點(diǎn)表示實(shí)施例7的組合物(8.16mg HPMC)，三角形數(shù)據(jù)點(diǎn)表示僅為活性劑的對照樣品。在圖3的每種情況中，均使用250mg活性劑。
圖4顯示在pH變成6.5后濕潤劑與水溶性纖維素醚一起對活性劑的沉淀速率的影響。三角形數(shù)據(jù)點(diǎn)顯示pH改變后，在含活性劑和HPMC(8.16mg)的組合物中，活性劑在溶液中的％。菱形數(shù)據(jù)點(diǎn)表示在pH改變后，含活性劑、HPMC(8.16mg)和苯扎氯銨(1.5mg)的組合物對活性劑的沉淀速率的影響。方形數(shù)據(jù)點(diǎn)表示僅含活性劑的對照樣品。在圖4的每一項(xiàng)中，組合物含有250mg活性劑。
實(shí)施例1包衣片劑片劑芯核活性劑250.0mg乳糖單水合物2163.5mg微晶纖維素450.0mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉520.0mg聚維酮310.0mg月桂基硫酸鈉61.5mg硬脂酸鎂75.0mg片劑包衣羥丙基甲基纖維素18.16mg聚乙二醇30081.60mg滑石91.18mg二氧化鈦91.18mg黃色三氧化二鐵90.04mg實(shí)施例制劑通過常規(guī)的濕法制粒、壓片和薄膜包衣步驟來制備?；钚詣?、乳糖單水合物、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在高速剪切制粒機(jī)中混合得到均勻的混合物。然后，將聚維酮和月桂基硫酸鈉的水性溶液在攪拌條件下加入到粉末中直至獲得適宜的濕物料。濕顆粒過篩以除去大顆粒，然后干燥。干燥的顆粒進(jìn)一步過篩，并與預(yù)研磨的硬脂酸鎂混合。所得顆粒壓制成片劑芯核，然后使用常規(guī)的包衣鍋包衣。薄膜包衣可通過在片劑芯核上噴霧含羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇300、滑石、二氧化鈦和黃色三氧化二鐵的水性混懸液來進(jìn)行。
使用以下詳細(xì)介紹的pH改變沉淀法來測定片劑。
實(shí)施例2包衣片劑片劑芯核活性劑250.0mg乳糖單水合物2163.5mg微晶纖維素450.0mg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉520.0mg聚維酮310.0mg月桂基硫酸鈉61.5mg硬脂酸鎂75.0mg片劑包衣羥丙基甲基纖維素17.65mg聚乙二醇30081.5mg二氧化鈦100.50mg黃色三氧化二鐵100.90mg紅色三氧化二鐵100.90mg腳注以下輔料用于實(shí)施例1和2之中[1]HPMC 606級別2910，6cP動態(tài)粘度(在20℃的2％w/v水中測定，Shin Etsu出品)。
乳糖單水合物-Pharmatose(DMV International出品，Veghel，荷蘭)。
Plasdone聚維酮K29-K32(International Speciality Products，Wayne，新澤西，美國)。
Avicels微晶纖維素(FMC International出品，費(fèi)城，賓夕法尼亞，美國)。
Ac-Di.Sols(FMC International，費(fèi)城，賓夕法尼亞，美國)。
月桂基硫酸鈉，Albright and Wilson，Oldbury，英國。
硬脂酸鎂，Mallinckrodt出品，St Louis，Missouri，美國。
聚乙二醇300，Reagent Chemical Services Ltd(Runcorn英國)。
黃色三氧化二鐵、二氧化鈦、滑石和一部分HPMC 606由OpasprayYellow M-1-22842，Colorcon Ltd，Dartford，Kent，英國提供。
紅色和黃色三氧化二鐵、二氧化鈦和一部分HPMC 606由Opaspray Brown M-1-25092，Colorcon Ltd，Dartford，Kent，英國提供。
上文所述的制劑使用實(shí)施例1中描述的類似的濕法制粒方法、壓片和薄膜包衣方法來制備。薄膜包衣使用含紅色三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵和二氧化鈦(Opaspray Brown M-1-25092，Colorcon出品)的濃縮液進(jìn)行。濃縮液在含水、聚乙二醇300和HMPC的基質(zhì)中稀釋，以得到接下來在包衣鍋中包覆在片劑芯核上的薄膜包衣。
片劑使用以下詳述的pH變化沉淀方法進(jìn)行測定。
pH變化的溶出方法在37℃下，將上述實(shí)施例中描述的制劑在含500ml 0.07N HCl(約pH1.5)和氯化鈉(0.2％w/v)的介質(zhì)中溶出1小時(攪拌器轉(zhuǎn)速為100rpm)。在第60分鐘取出5ml樣品并改變介質(zhì)。此樣品的HPLC分析(在下文中詳述)證實(shí)在溶液中的活性劑為100％。
然后，加入10ml的2.5M KH2PO4/16.72％(w/v)NaOH溶液以改變pH至6.5。在pH調(diào)節(jié)和介質(zhì)改變后，在每一個取樣點(diǎn)之后，在2、5、15、30、45和60分鐘，用塑料注射器取出5ml樣品。每一樣品在室溫下離心(14,000rpm)15分鐘，并使用以下條件進(jìn)行HPLC分析洗脫劑38％ACN/62％水/0.6％醋酸銨柱10cm×3mm(內(nèi)徑)INERTSIL ODS-311(with guard)檢測波長247nm流速0.9ml/min注射體積20μl保留時間約6分鐘腳注[11]柱Hichrom出品，含3μm珠子。
對照實(shí)施例1在單獨(dú)使用250mg活性劑的時候，重復(fù)上文所述的pH改變沉淀方法。
結(jié)果圖1顯示了實(shí)施例1和2以及對比實(shí)施例1的制劑的pH變化沉淀情況。結(jié)果表明，在pH改變至6.5后，本發(fā)明組合物(實(shí)施例1和2)的活性劑的沉淀速率要慢于單獨(dú)使用活性劑，顯示，當(dāng)活性劑摻入到本發(fā)明組合物中時，其過飽和狀態(tài)可維持較長的時間。
pH變化沉淀測試模擬了活性劑從胃部酸性環(huán)境向小腸上端(通常認(rèn)為是活性劑內(nèi)部吸收最多的位點(diǎn))堿性環(huán)境轉(zhuǎn)移時，pH由低到高的變化效果。圖1清楚地顯示了當(dāng)pH變化至5時，本發(fā)明組合物能顯著的減慢活性劑從溶液中的沉淀速率。這可以被期望使藥動學(xué)性質(zhì)獲得改善，例如，增加吸收和/或生物利用度、減少患者之間活性劑生物利用度和/或血漿濃度的差異。
實(shí)施例3至13以下描述的組合物是通過以下方法制備的，稱取所需活性劑和賦型劑的量至研缽中，然后用研棒混合組分直至獲得肉眼可見的均勻混合物。
實(shí)施例3活性劑250mg甲基纖維素8.16mg實(shí)施例4活性劑250mg羧甲基纖維素鈉8.16mg實(shí)施例5活性劑250mg羥丙基纖維素8.16mg實(shí)施例6活性劑250mg羥乙基纖維素8.16mg實(shí)施例7活性劑250mg羥丙基甲基纖維素8.16mg實(shí)施例8活性劑250mg羥丙基甲基纖維素100mg實(shí)施例9活性劑250mg羥丙基甲基纖維素75mg實(shí)施例10活性劑250mg羥丙基甲基纖維素25mg實(shí)施例11活性劑250mg羥丙基甲基纖維素醋酸酯丁二酸酯8.16mg
實(shí)施例12活性劑250mg羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯8.16mg實(shí)施例13活性劑250mg羥丙基甲基纖維素8.16mg月桂基硫酸鈉1.5mg實(shí)施例14一種含有以下組分的組合物活性劑250mg；羥丙基甲基纖維素8.16mg；以及苯扎氯銨1.5mg在pH改變的溶出測試(如上文實(shí)施例1和2所述的)的酸性介質(zhì)中，通過使用上文實(shí)施例7所述的方法制備含活性劑(250mg)和羥丙基甲基纖維素(8.16mg)的組合物來原位制備本實(shí)施例的組合物。然后向pH溶出測試中的酸性溶出介質(zhì)中加入組合物，并且，為了方便，向含活性劑和羥丙基甲基纖維素的溶出介質(zhì)中加入苯扎氯銨。上文所述的組合物也可通過將苯扎氯銨直接加入到活性劑和羥丙基甲基纖維素的混合物中而制備。該方法特別是適于大批量的組合物的制備。
對照實(shí)施例2至4以下含活性劑的對照組合物作為混合物按照實(shí)施例3至13所描述的同樣的方法制備。
對照實(shí)施例2活性劑250mg纖維素醋酸酯鄰苯二甲酸酯8.16mg對照實(shí)施例3活性劑250mg乙基纖維素8.16mg對照實(shí)施例4活性劑250mg纖維素醋酸酯8.16mg
對照樣品制備由250mg活性劑單獨(dú)組成的對照樣品用于與上述實(shí)施例3至13的組合物進(jìn)行比較。
實(shí)施例3至14和對照實(shí)施例2至4中所使用的賦型劑都是商業(yè)可得的，且具有以下特性羥丙基甲基纖維素是Pharmacoat 606，Shin-Etsu出品，粘度6cP(通過USP方法(USP 24，NF 19，2000，p843-844和USP 24，NF 19，2000p2002-2003)在20℃下的2w/v％水性溶液中測定)。
苯扎氯銨是Fluka出品。
甲基纖維素是Methocel MC，粘度10-25cP(20℃的2％w/v水溶液中)，F(xiàn)luka出品。
羥丙基纖維素是Aldrich出品，平均MW 370 000。粘度150-400cP(25℃的2％w/v水溶液中使用Brookfield#2號針頭，60rpm測定)。
羧甲基纖維素鈉是Luxara 1316PA(Arthur Branwell & Co Ltd出品)。取代度為0.8-0.95。粘度900-1500cP(1％w/v溶液)。
纖維素醋酸酯鄰苯二甲酸酯由Aldrich出品，在25℃下粘度規(guī)格45-90cP，25℃下真實(shí)樣品粘度66.20cP。
乙基纖維素由Fisher出品。
纖維素醋酸酯由Fisher出品，粘度75-100cP(25℃下6％w/v溶液溶于95％丙酮/水中測定)。
HPMC醋酸酯丁二酸酯是Aqoat AS-LG，Shin-Etsu出品。動力粘度2.4-3.6mm2/s(使用《日本藥學(xué)賦型劑》(Japanese Pharmaceutical Excipients1993)中記載的方法測定)。
HPMC鄰苯二甲酸酯是HP55，Shin-Etsu出品。粘度Viscosity 4x10-5m2s-1(在等重量的甲醇和二氯甲烷混合物中濃度為10wt％，采用USP24，NF 19，2000 p2002-2003中所描述的USP/NF方法測定)。
羥乙基纖維素由Aldrich出品。特性粘度80-125cP(25℃下2％w/v水溶液中)，實(shí)際粘度107cP。Mw約為250000。
實(shí)施例3至14和對照實(shí)施例2至4的組合物使用與實(shí)施例1和2中描述的相似pH改變?nèi)艹鲈囼?yàn)進(jìn)行測試，以下除外(i)將每一組合物稱量到燒瓶中，并加入450ml酸性溶出介質(zhì)。然后用另外50ml新鮮酸性介質(zhì)清洗燒瓶，并將洗滌物加入到主要溶出介質(zhì)中以保證組合物轉(zhuǎn)移完全(酸性介質(zhì)總體積＝500m1)。
(ii)在實(shí)施例7和13中，實(shí)施例組合物溶于處于容量瓶中的50ml酸性介質(zhì)中，所得溶液轉(zhuǎn)移到含400ml酸性溶出介質(zhì)的溶出容器中。容量瓶用另外的50ml酸性介質(zhì)洗滌以保證組合物向溶出容器中轉(zhuǎn)移完全。該方法還可用于測定僅含250mg活性劑的對照樣品的pH變化溶出情況。
(iii)在實(shí)施例14中，為了方便，向含有溶于酸性溶出介質(zhì)(參見實(shí)施例14說明)的活性劑和HPMC的溶出容器中加入苯扎氯銨。
(iv)對于實(shí)施例3、5、9和14以及對照樣品(僅含活性劑)，在60分鐘時從中取出溶出介質(zhì)的樣品(pH約為1.5的酸性介質(zhì)，以確定在pH改變前活性劑在溶液中的量)。如實(shí)施例1、2所示，在pH調(diào)節(jié)后60分鐘時，再取出進(jìn)一步的樣品。對于剩余的實(shí)施例和對照實(shí)施例，取樣在pH從1.5改變至6.5后5分鐘時結(jié)束。
結(jié)果水溶性纖維素醚的影響表1顯示了上述含有活性劑(250mg)和8.16mg水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯的實(shí)施例在pH改變?nèi)艹鲈囼?yàn)的結(jié)果。同樣在表1中還顯示了僅含活性劑的對照樣品的結(jié)果以及對照實(shí)施例2、4的數(shù)據(jù)。在表1中，第三欄指示活性劑在酸性溶出介質(zhì)中60分鐘后溶出的％(其中指數(shù)＞100％是由與HPLC分析相關(guān)的試驗(yàn)誤差造成的)。第4欄和第5欄顯示了在pH改變成6.5后第2、5分鐘時活性劑在溶液中的％。
表1


表1清楚地顯示，與僅含活性劑的對照樣品相比，在pH改變至6.5時，本發(fā)明實(shí)施例3-7抑制了活性劑從溶液中的沉淀。在實(shí)施例3(甲基纖維素+活性劑)中，在pH轉(zhuǎn)變成6.5后5分鐘時，71.3％活性劑仍留在溶液中，而對照樣品中僅有6.9％留下。表1也顯示，與僅含活性劑的對照樣品相比，含水不溶性纖維素衍生物的實(shí)施例2至4對于抑制活性劑沉淀沒有顯著的影響。
圖2闡述，與僅含活性劑的對照樣品相比，實(shí)施例3和5對減少活性劑沉淀有顯著效果。圖2顯示，與僅含活性劑相比，使用相對較小量的水溶性纖維素醚，即使在pH改變至6.5后60分鐘時，仍可顯著地減少活性劑沉淀。在pH改變成6.5后60分鐘時，對于實(shí)施例3和5(含活性劑和甲基纖維素或羥丙基纖維素的組合物)而言，約15％的活性劑留在溶液中，而在僅含活性劑的樣品中，留在溶液中的活性劑低于5％。
表2顯示，在含活性劑的組合物中，增加水溶性纖維素醚、HPMC的量，在pH變成6.5時，對活性劑從溶液中沉淀速率的影響。
表2

表2顯示，隨著組合物中HPMC的量增加，可觀察到活性劑的沉淀速率顯著減慢。當(dāng)采用實(shí)施例9(活性劑對HPMC的重量比約為3.3∶1)的組分時，活性劑沉淀特別顯著地減少。
圖3比較了實(shí)施例7、9和僅含活性劑的對照樣品的pH變化溶出性質(zhì)。圖3清楚地顯示，與僅含活性劑的對照樣品相比，增加HPMC水平顯著的抑制了活性劑的沉淀。
水溶性纖維素醚的酯的影響表3比較了僅含活性劑的對照與含活性劑和實(shí)施例11和12腸溶聚合物水溶性纖維素醚的酯的組合物的pH變化溶出數(shù)據(jù)。表3同樣顯示了從含水不溶性纖維素的比較實(shí)施例2和4中得到的數(shù)據(jù)。在表3的每一組合物中，活性劑含量為250mg，輔料為8.16mg。
表3

表3清楚地顯示，與僅含活性劑的對照品和對照實(shí)施例的組合物相比，本發(fā)明含水溶性纖維素醚的酯的組合物顯著地減慢活性劑的沉淀速率。
濕潤劑的效果表4比較了含濕潤劑和水溶性纖維素醚的實(shí)施例13、14的組合物以及組分相同只是不含濕潤劑的組合物(實(shí)施例7)的pH變化溶出數(shù)據(jù)。表4還顯示了僅含活性劑的對照品的數(shù)據(jù)。在表4的每一組合物中活性劑含量為250mg且羥丙基甲基纖維素含量為8.16mg，實(shí)施例13和14的濕潤劑含量為1.5mg。
表4

圖4顯示，在pH改變成6.5后，組合物中同時含有濕潤劑和水溶性纖維素醚可顯著地減慢活性劑的沉淀速率。特別是在組合物中含有陽離子型表面活性劑諸如苯扎氯銨可導(dǎo)致意想不到地減慢活性劑的沉淀速率。
圖4進(jìn)一步闡明了在本發(fā)明組合物中加入濕潤劑的效果。圖4顯示，與單獨(dú)使用HPMC的組合物或僅含活性劑的對照樣品相比，使用含有HPMC和陽離子型表面活性劑苯扎氯銨的實(shí)施例14的組合物可顯著減少活性劑的沉淀。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，含有4-(3′-氯-4′-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉或其藥學(xué)可接受的鹽(“活性劑”)和一種水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯。
2.權(quán)利要求1的含有活性劑和水溶性纖維素醚的藥物組合物，其中，水溶性纖維素醚選自羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素的水溶性鹽。
3.權(quán)利要求1的含有活性劑和水溶性纖維素醚的酯的藥物組合物，其中，水溶性纖維素醚的酯是羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素的酯，其攜帶有一種或多種選自醋酸酯、丁二酸酯、鄰苯二甲酸酯、間苯二甲酸酯、對苯二甲酸酯和苯三酸酯的酯基團(tuán)。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中，水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯選自羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素醋酸酯丁二酸酯。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，含有活性劑和羥丙基甲基纖維素。
6.權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中，水溶性纖維素醚不是羥丙基甲基纖維素。
7.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求中的藥物組合物，其中，活性劑對水溶性纖維素醚和水溶性纖維素醚的酯的重量比是40∶1-2.5∶1。
8.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求中的藥物組合物，進(jìn)一步含有濕潤劑。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中，濕潤劑選自藥學(xué)可接受的陽離子型或陰離子型表面活性劑。
10.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中，濕潤劑是(8-20C)烷基堿金屬硫酸鹽。
11.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求中的藥物組合物，含有活性劑、水溶性纖維素醚和/或水溶性纖維素醚的酯、濕潤劑和一種或多種填充劑、粘合劑、崩解劑或潤滑劑。
12.一種藥物組合物，其含有(a)10-80份的4-(3′-氯-4′-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉或其藥學(xué)可接受的鹽(活性劑)；(b)0.05-5份的選自陰離子型表面活性劑的濕潤劑；(c)10-60份的一種或多種選自乳糖、甘露醇和微晶纖維素的填充劑；(d)1-10份的一種或多種選自羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和淀粉羥乙酸鈉的崩解劑；(e)1-20份的選自聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素的粘合劑；以及(f)0-3份的的潤滑劑；其中，所有的份數(shù)以重量計，且份數(shù)的總和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)＝100，并且，其中，至少一項(xiàng)選自(d)或(e)的組分含有選自羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉的水溶性纖維素醚。
13.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求中的藥物組合物，其是一種適于口服給藥的固態(tài)藥物組合物。
14.一種固態(tài)藥物組合物，含有(i)一種芯核，含有4-(3′-氯-4′-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉或其藥學(xué)可接受的鹽(活性劑)；以及(ii)一種包衣，含有水溶性纖維素醚的酯或水溶性纖維素醚。
15.權(quán)利要求14的固態(tài)藥物組合物，其是適于口服給藥的片劑、小丸或顆粒，并含有用薄膜包衣的芯核；其中，芯核含有45-55％的活性劑、25-40％的乳糖、5-15％的微晶纖維素、2-6％的崩解劑、1-5％的聚維酮、0.05-1％的十二烷基硫酸鈉和0.1-4％的潤滑劑；并且其中，薄膜包衣含有0.5-3％的水溶性纖維素醚、0-0.5％的增塑劑、0-0.5％的分散助劑、0-0.5％遮光劑和0-0.5％的著色劑；其中，所有的％都以重量計，并以組合物的總重量為基準(zhǔn)。
16.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求中的藥物組合物，其中，活性劑是4-(3′-氯-4′-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
17.一種制備藥物組合的方法，其包括混合4-(3′-氯-4′-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉或其藥學(xué)可接受的鹽和水溶性纖維素醚和/或水溶性纖維素醚的酯。
18.一種抑制活性劑從對活性劑有需要的患者的胃腸道的溶液中沉淀出來的速率的方法，包括，向所述患者口服給予權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的組合物，其中，活性劑是如權(quán)利要求1所定義的。
19.一種減少對活性劑有需要的患者之間的活性劑生物利用度和/或血漿濃度差異的方法，包括，向所述患者口服給予權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的組合物，其中，活性劑是如權(quán)利要求1所定義的。
20.水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯抑制活性劑從水性溶液中沉淀出來的應(yīng)用，其中，活性劑是如權(quán)利要求1所定義的。
全文摘要
一種含4－(3′－氯－4′－氟苯氨基)－7－甲氧基－6－(3－嗎啉代丙氧基)喹啉唑或其藥學(xué)可接受的鹽(活性劑)和水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯的藥物組合物。水溶性纖維素醚或水溶性纖維素醚的酯存在于組合物中以抑制活性劑從溶液中沉淀出來的速率。
文檔編號A61K9/10GK1638805SQ03804616
公開日2005年7月13日 申請日期2003年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月26日
發(fā)明者P·R·格勒爾特, M·D·帕克, M·德馬塔斯 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司