專(zhuān)利名稱(chēng)：包含子囊霉素的眼用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含子囊霉素的局部眼用組合物，例如用于治療炎性疾病如瞼緣炎。
“子囊霉素”應(yīng)理解為子囊霉素本身或其衍生物、拮抗劑、激動(dòng)劑或類(lèi)似物，例如FK 506類(lèi)化合物。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的子囊霉素包括FK 506或FK 506的衍生物、拮抗劑、激動(dòng)劑或類(lèi)似物，它們保留了FK 506的基本結(jié)構(gòu)并調(diào)節(jié)FK 506的至少一種生物學(xué)性質(zhì)(例如免疫學(xué)性質(zhì))，如在例如EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP 423714、EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP 532088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059等中所述；EP 427680實(shí)施例66a中所公開(kāi)的33-表-氯-33-脫氧-子囊霉素(下文中稱(chēng)為化合物A)；EP 569337實(shí)施例6d和71中所公開(kāi)的{[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羥基-4-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧雜-22-氮雜-三環(huán)[18.6.1.0(1，22)]二十七碳-10-烯-2，8，21，27-四酮(下文中稱(chēng)為化合物B)；和EP 626385實(shí)施例8中所公開(kāi)的{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮，又稱(chēng)為5，6-脫氫-子囊霉素(下文中稱(chēng)為化合物C)；WO 97/08182實(shí)施例1中和作為式I化合物公開(kāi)的咪唑基甲基氧基子囊霉素(下文中稱(chēng)為化合物D)；Transplantation 65(1998)10-18，18-26，11頁(yè)，

圖1中所公開(kāi)的32-O-(1-羥乙基吲哚-5-基)子囊霉素，又稱(chēng)為吲哚基-ASC或L-732531(下文中稱(chēng)為化合物E)；或J.Inv.Derm.112(1999)，729-738，730頁(yè)圖1中所公開(kāi)的(32-脫氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素，又稱(chēng)為ABT-281(下文中稱(chēng)為化合物F)。
FK 506、化合物A、B、C、D、E和F為優(yōu)選的子囊霉素，更優(yōu)選的是化合物A、B和C，特別是化合物A。特別優(yōu)選的是化合物A。
子囊霉素具有多種有用的藥理學(xué)作用，例如治療瞼緣炎，并且可以局部施用。但是，特別是因?yàn)樗鼈兊奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)，例如高分子量和親油性，子囊霉素為局部施用造成了難題。此外，由于嬌嫩的眼組織的敏感性，僅可眼用的成分可在眼用組合物使用。
包含子囊霉素、應(yīng)用于皮膚的制劑，例如軟膏劑形式的制劑已經(jīng)例如在EP 474126或EP 1135163中述及。但是，由于所用的一些成分的刺激潛能，這些軟膏劑不能局部應(yīng)用于眼。
申請(qǐng)人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)包含子囊霉素和含有中鏈脂肪酸甘油三酯和/或肉豆蔻酸異丙酯的載體的眼用組合物非常有效，并且眼組織對(duì)其耐受性良好。
所述種類(lèi)的優(yōu)選組合物包含33-表-氯-33-脫氧-子囊霉素。
活性劑可處于混懸劑中，例如部分混懸于賦形劑中。但是活性劑優(yōu)選溶于例如部分溶于賦形劑中。
若活性劑是混懸的，則它可優(yōu)選以微粉化形式使用。混懸劑可含有直徑為5、例如10至約90、優(yōu)選至約25微米的子囊霉素微粒。子囊霉素微粒可以以常規(guī)方法制備，例如通過(guò)研磨或粉碎制備。當(dāng)活性劑以不同的多晶型形式或假多晶型形式存在時(shí)，在混懸類(lèi)制劑中優(yōu)選使用熱力學(xué)穩(wěn)定的形式。
例如，活性劑在本發(fā)明組合物中的含量為基于組合物總重以重量計(jì)0.01至5％，例如以重量計(jì)0.05至3％，例如以重量計(jì)0.1至2％，例如以重量計(jì)約0.2至約1％。
載體包含肉豆蔻酸異丙酯或中鏈甘油三酯或其混合物。
就本申請(qǐng)而言，肉豆蔻酸異丙酯意指包含不低于90％的十四烷酸異丙酯以及可變量的其它脂肪酸異丙酯的化合物。
肉豆蔻酸異丙酯的用量?jī)?yōu)選為基于組合物總重以重量計(jì)1至20％、更優(yōu)選1至15％，例如約2至約8％。
中鏈脂肪酸甘油三酯優(yōu)選為C6至C12脂肪酸甘油三酯，例如公知且以商品名Acomed、Myritol、Captex、NeobeeM5F、Miglyol810、Miglyol812、Mzaol、Sefsol860、Sefsol870市售可得的脂肪酸甘油三酯。特別優(yōu)選的是產(chǎn)品Miglyol812。這類(lèi)中鏈脂肪酸甘油三酯通常由提取自可可椰子(Cocos nucifera L.)胚乳的硬的經(jīng)干燥的部分或提取自油棕(Elaeis guineensis Jaqu.)的經(jīng)干燥的胚乳的油獲得。它們由飽和脂肪酸、主要是辛酸和癸酸的甘油三酯的混合物組成，且含有不低于95％的具有8和10個(gè)碳原子的飽和脂肪酸。
中鏈脂肪酸甘油三酯的含量可以是基于組合物總重以重量計(jì)1至80％，優(yōu)選以重量計(jì)約10至約55％。
本發(fā)明優(yōu)選的組合物包括軟膏劑形式的組合物和乳劑形式、特別是水包油型乳劑形式的組合物。
因此，本發(fā)明的組合物可包含載體，所述載體還包含軟膏基質(zhì)。適合的軟膏基質(zhì)包括例如可眼用的油和脂肪基質(zhì)，如(a)天然蠟，例如白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、羊毛蠟(羊毛脂)、純化羊毛脂、無(wú)水羊毛脂，(b)石油蠟，例如固態(tài)石蠟、微晶蠟，(c)烴，例如液體石蠟、白凡士林(例如白Protopet)、黃凡士林，或(d)其組合。
以上提及的油和脂肪基質(zhì)例如在英國(guó)藥典2001版或在歐洲藥典第3版中述及。
軟膏基質(zhì)的含量可以為基于組合物總重以重量計(jì)1至約95％，例如以重量計(jì)40至95％。軟膏基質(zhì)的優(yōu)選的百分比范圍是基于全部組合物以重量計(jì)45至90％。
本發(fā)明的軟膏劑組合物還可以包含一些水，優(yōu)選水的量基于組合物總量以重量計(jì)小于10％。
本發(fā)明的軟膏類(lèi)組合物還可以包含可眼用的表面活性劑/乳化劑。
本發(fā)明的眼用組合物還包括其中載體還含有水和乳化劑代替軟膏基質(zhì)的組合物。
在這些組合物中，水的含量可以?xún)?yōu)選為以重量計(jì)60至90％，例如以重量計(jì)70至85％。
乳化劑優(yōu)選為乙氧基化的C16-C18烷基羧酸(CAS登記號(hào)68989-61-7)。相應(yīng)的乳化劑可以以名稱(chēng)如聚乙二醇(Pegoxol)-7-硬脂酸酯、Dion 37、Tefose 63、Tefose 70或Stearox SP9等的產(chǎn)品獲得，并且特別顯示出良好的眼耐受性。乳化劑可以以所需的量使用，例如以重量計(jì)0.5至10％、優(yōu)選以重量計(jì)1至5％。
乳化劑可以伴有適合的乳化劑助劑，例如月桂酰聚乙二醇甘油酯(Lauroyl Macrogolglyceride)，其為甘油的單-、二-和三酯和月桂酸以及平均分子量為例如300至1500的聚乙二醇的單-和二酯的混合物。適合的量為例如以重量計(jì)0.5至10％、優(yōu)選以重量計(jì)1至5％。
本發(fā)明的組合物還可以包含可眼用的防腐劑。適合的防腐劑包括(a)季銨化合物，如苯扎氯銨(氯化N-芐基-N-(C8-C18-烷基)-N，N-二甲基銨)、氯芐羥乙銨、氯化芐乙氧銨、西曲溴銨(溴化十六烷基-三甲基銨)、氯化三苯唑、西吡氯銨、溴化度米芬(Bradosol)等，(b)硫代水楊酸的烷基-汞鹽，如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞或硼酸苯汞，(c)對(duì)羥基苯甲酸酯，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯，(d)醇，如氯代丁醇、苯甲醇或苯乙醇，(e)雙胍衍生物，如氯己定或聚六亞甲基雙胍(polyhexamethylenebiguanide)，(f)過(guò)硼酸鈉，(g)公知且以商品名GermalII市售可得的咪唑烷基脲，(h)山梨酸，(i)穩(wěn)定的氯氧絡(luò)合物(oxychloro complex)，如公知且以商品名Purite市售可得氯氧絡(luò)合物，(k)聚乙二醇-聚胺縮合樹(shù)脂，如公知且例如以Henkel KGaA的商品名Polyquart市售可得的聚乙二醇-聚胺縮合樹(shù)脂，
(l)由用于提供有效痕量的過(guò)氧化氫產(chǎn)物的過(guò)氧化氫源例如過(guò)硼酸鈉四水合物產(chǎn)生的穩(wěn)定的過(guò)氧化氫，和/或(m)任何成分(a)至(l)的混合物。
優(yōu)選的防腐劑是季銨化合物，特別是苯扎氯銨、西曲溴銨和苯乙醇。適宜時(shí)，向眼用組合物中加入足夠量的防腐劑以確保在使用過(guò)程中防止由細(xì)菌和真菌引起的二次污染，例如苯扎氯銨和/或西曲溴銨的含量為約0.001-0.02％，或苯乙醇的含量約0.05至1％。
本發(fā)明的組合物，特別是乳劑型組合物還可以包含適量的、例如以重量計(jì)1至10％的增稠劑，例如適合的單硬脂酸甘油酯或主要的單硬脂酸甘油酯以及可變量的二-和三酰基甘油的混合物，例如單硬脂酸甘油酯40-50，例如Geleol，其為以重量計(jì)40至55％的單酰基甘油、以重量計(jì)30至45％的二?；视秃鸵灾亓坑?jì)5至15％的三?；视偷幕旌衔?，其通過(guò)將主要包含棕櫚酸和/或硬脂酸的三酰基甘油的植物油進(jìn)行部分甘油醇解獲得。
本發(fā)明的組合物還可包含可眼用的絡(luò)合劑如(a)乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸(EDTA)，(b)具有膦酸或膦酸酯基團(tuán)的螯合劑，優(yōu)選有機(jī)膦酸酯，特別是氨基三(低級(jí)亞烷基膦酸)，如公知且以Monsanto公司，St.Louis的商品名Dequest市售可得的那些有機(jī)膦酸酯等，(c)環(huán)糊精，例如α-、β-或γ-環(huán)糊精，例如烷基化的、羥基烷基化的、羧基烷基化的或烷氧基羰基-烷基化的衍生物，或單-或二糖基-α-、β-或γ-環(huán)糊精，單-或二麥芽糖基-α-、β-或γ-環(huán)糊精或4-α-葡糖基麥芽糖基-環(huán)糊精，例如公知且以Wacker Chemie的商品名Cavamax或Cavasol市售可得的那些環(huán)糊精，或(d)成分a)至c)的混合物。
本發(fā)明的組合物還可以包含抗氧劑，如抗壞血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、丁化羥基苯甲醚、丁化羥基甲苯或α-生育酚醋酸酯。
本發(fā)明的組合物還可以包含可眼用的穩(wěn)定劑，如硫脲、硫代山梨醇、琥珀酸二辛酯磺酸鈉或單硫甘油。
本發(fā)明的組合物還可以包含緩沖劑如醋酸鹽、抗壞血酸鹽、硼酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽和TRIS(氨丁三醇)緩沖劑。氨丁三醇和硼酸鹽緩沖劑為優(yōu)選的緩沖劑。所加入的緩沖劑的量為例如確保和維持生理可耐受的pH范圍所必需的量。pH范圍通常為5至9、優(yōu)選6至8.5且更優(yōu)選6.5至8.2。
應(yīng)該理解盡管以上已經(jīng)根據(jù)具體作用對(duì)賦形劑進(jìn)行了描述，但是任何一種具體的賦形劑均可具有交替或多樣的作用，例如環(huán)糊精或環(huán)糊精混合物可以作為例如穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑和/或增溶劑。
關(guān)于賦形劑的性質(zhì)、規(guī)格和特點(diǎn)的信息例如在標(biāo)準(zhǔn)著作如Fiedler，H.P.，1996，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik undangrenzende Gebiete，Cantor Verlag Aulendorf編輯(德國(guó))和Kibbe，A.H.，2000，“藥物賦形劑手冊(cè)”，Pharmaceutical Press，倫敦(英國(guó))和美國(guó)藥學(xué)會(huì)，華盛頓(美國(guó))聯(lián)合出版，以及制造商的手冊(cè)中述及，其內(nèi)容在此引入作為參考。
優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物不含如香料或著色劑這樣的成分。
優(yōu)選的本發(fā)明組合物基本上由子囊霉素、中鏈甘油三酯、軟膏基質(zhì)和防腐劑組成。
本發(fā)明的組合物是穩(wěn)定的，如在應(yīng)力狀態(tài)下的常規(guī)試驗(yàn)所示，如在5至酌情30℃或40℃，或在30℃下數(shù)月例如1至12個(gè)月的溫度循環(huán)試驗(yàn)。適合的溫度循環(huán)試驗(yàn)可以例如以如下方式進(jìn)行將樣品在5℃下保持12小時(shí)，然后酌情優(yōu)選在30℃或40℃下(取決于供試軟膏劑的熔點(diǎn))保持12小時(shí)，持續(xù)數(shù)月。裝置的類(lèi)型是例如溫度試驗(yàn)箱CTS T-40/25。
本發(fā)明的眼用組合物可以以常規(guī)方法制備，例如通過(guò)將優(yōu)選經(jīng)γ-照射的子囊霉素粉末和適宜的賦形劑混合，例如通過(guò)將經(jīng)γ-照射的子囊霉素粉末和經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾的中鏈甘油三酯、部分軟膏基質(zhì)例如羊毛脂和/或液體石蠟和(如果存在)其它的油相混合，并在液體介質(zhì)中球磨子囊霉素，然后在無(wú)菌條件下將含子囊霉素的液體介質(zhì)加至含有無(wú)菌防腐劑和其余部分軟膏基質(zhì)例如白凡士林的基質(zhì)中。
也可能例如將子囊霉素溶解于預(yù)熱的中鏈甘油三酯中，并加入含防腐劑的熔化的軟膏基質(zhì)。之后，經(jīng)0.22微米的過(guò)濾器進(jìn)行最終的無(wú)菌過(guò)濾。
備選地，可以將子囊霉素溶解于例如加熱的白凡士林中。該混合物可以經(jīng)0.2微米過(guò)濾器，例如Durapore膜濾器過(guò)濾，并冷卻，然后形成混懸液?？蓪⒃摶鞈乙哼M(jìn)一步球磨以均勻地分散子囊霉素。
乳劑型組合物也可以用常規(guī)方法制備，例如通過(guò)將優(yōu)選經(jīng)γ-照射的子囊霉素粉末與經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾的油相、特別是中鏈甘油三酯混合，加入乳化劑和/或輔助乳化劑并用常規(guī)的乳化裝置例如高速攪拌機(jī)或超聲發(fā)生器等將所述混合物分散于適宜量的無(wú)菌水中。
本發(fā)明的組合物可用于治療炎性疾病、特別是瞼緣炎，例如慢性瞼緣炎，例如脂溢性瞼緣炎或過(guò)敏性瞼緣炎或葡萄球菌瞼緣炎。
另一方面，本發(fā)明提供了如上定義的組合物，用于治療炎性疾病，特別是瞼緣炎，例如慢性瞼緣炎，例如脂溢性瞼緣炎或過(guò)敏性瞼緣炎或葡萄球菌瞼緣炎。
另一方面，本發(fā)明提供了治療炎性疾病、特別是瞼緣炎、例如慢性瞼緣炎、例如脂溢性瞼緣炎或過(guò)敏性瞼緣炎或葡萄球菌瞼緣炎的方法，包括將如上定義的組合物局部施用于需要其的患者的皮膚。
另一方面，本發(fā)明提供了如上定義的組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于局部施用于需要其的患者的眼、例如眼瞼皮膚或眼睛的眼表面。
再一方面，本發(fā)明提供了如上定義的組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療炎性疾病，特別是瞼緣炎，例如慢性瞼緣炎，例如脂溢性瞼緣炎或過(guò)敏性瞼緣炎或葡萄球菌瞼緣炎。
本發(fā)明組合物的效用可以在標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)如以下列出的試驗(yàn)中觀察到。
一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)包括對(duì)三只白兔進(jìn)行的改進(jìn)的Draize試驗(yàn)，其中顯示了在向眼瞼或眼表面單劑量滴注50微升本發(fā)明的組合物后15分鐘以及隨后的1、2和7天后的眼可耐受性。可耐受性基于視診，考慮以下參數(shù)通過(guò)眨眼或部分/完全閉眼判斷的不適、不適的持續(xù)時(shí)間、流淚(discharge)、結(jié)膜(瞼結(jié)膜和球結(jié)膜)發(fā)紅、結(jié)膜水腫(腫脹)、角膜混濁的程度和所累及的角膜面積以及對(duì)虹膜的病理學(xué)影響。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物有效、耐受性良好并且可長(zhǎng)期治療患者，例如那些患有慢性瞼緣炎的患者。
所施用的子囊霉素以及組合物的準(zhǔn)確量取決于若干因素，例如所需的治療持續(xù)時(shí)間和子囊霉素的釋放速度。在較大的哺乳動(dòng)物例如人中，向待治療的眼瞼或眼睛的眼表面每天一次或多次局部應(yīng)用以重量計(jì)濃度為0.01至5％的子囊霉素，獲得了令人滿(mǎn)意的結(jié)果。
以下實(shí)施例更為詳細(xì)地闡述了本發(fā)明。
實(shí)施例1至5(軟膏劑)
1)用量以重量百分比表示3)符合美國(guó)藥典的抗微生物效力的標(biāo)準(zhǔn)4)符合歐洲藥典，章節(jié)5.1.3的抗微生物效力的標(biāo)準(zhǔn)“A”
實(shí)施例6至9(軟膏劑)
1)，3)，4)參見(jiàn)實(shí)施例1至5實(shí)施例10(乳劑型組合物)
用量以重量百分比表示將化合物A溶解于包含中鏈甘油三酯的油相中。然后加入水相，將混合物用Ultra Turax均化器在11000rpm下均化約30秒，最后在700rpm下攪拌約15分鐘。
形成的組合物表現(xiàn)出動(dòng)物模型中所顯示的中等眼耐受性，并且符合歐洲藥典(Eur.Ph.)針對(duì)眼用制劑的標(biāo)準(zhǔn)B所規(guī)定的要求。乳劑在室溫下穩(wěn)定至少10個(gè)月(不出現(xiàn)相分離)。
權(quán)利要求
1.眼用組合物，其包含子囊霉素和含有中鏈甘油三酯和/或肉豆蔻酸異丙酯的載體。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述子囊霉素為33-表-氯-33-脫氧-子囊霉素。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述載體還包含軟膏基質(zhì)。
4.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述載體包含中鏈甘油三酯。
5.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述載體包含肉豆蔻酸異丙酯。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中所述載體還包含水和乳化劑。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述乳化劑為乙氧基化的C16-C18烷基羧酸。
8.權(quán)利要求6的組合物，其中所述乳化劑為聚乙二醇-7-硬脂酸酯(Tefose 63)。
9.權(quán)利要求6的組合物，其為水包油型乳劑形式。
10.權(quán)利要求1或2的組合物，其為軟膏劑形式。
11.權(quán)利要求1-10的組合物，其還包含防腐劑。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述防腐劑選自(a)季銨化合物，如苯扎氯銨(氯化N-芐基-N-(C8-C18-烷基)-N，N-二甲基銨)、氯芐羥乙銨、氯化芐乙氧銨、西曲溴銨(溴化十六烷基-三甲基銨)、氯化三苯唑、西吡氯銨、溴化度米芬(Bradosol)等，(b)硫代水楊酸的烷基-汞鹽，如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞或硼酸苯汞，(c)對(duì)羥基苯甲酸酯，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯，(d)醇，如氯代丁醇、苯甲醇或苯乙醇，(e)雙胍衍生物，如氯己定或聚六亞甲基雙胍，(f)過(guò)硼酸鈉，(g)公知且以商品名GermalII市售可得的咪唑烷基脲，(h)山梨酸，(i)穩(wěn)定的氯氧絡(luò)合物，如公知且以商品名Purite市售可得的氯氧絡(luò)合物，(k)聚乙二醇-聚胺縮合樹(shù)脂，如公知且例如以Henkel KGaA的商品名Polyquart市售可得的聚乙二醇-聚胺縮合樹(shù)脂，(l)由用于提供有效痕量的過(guò)氧化氫產(chǎn)物的過(guò)氧化氫源例如過(guò)硼酸鈉四水合物產(chǎn)生的穩(wěn)定的過(guò)氧化氫，和/或(m)任何成分(a)至(l)的混合物。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述防腐劑選自氯芐羥乙銨、過(guò)硼酸鈉、苯乙醇、山梨酸、Purite和/或其混合物。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述防腐劑為氯芐羥乙銨。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含子囊霉素的局部眼用組合物，例如用于治療炎性疾病如瞼緣炎。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1638769SQ03805210
公開(kāi)日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2003年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月4日
發(fā)明者M·巴比奧勒·索尼耶, J-C·比澤克, M·P-H·翁, S－F·嚴(yán) 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司