專利名稱：包含埃坡霉素衍生物和烷化劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含(a)烷化劑和(b)式I的埃坡霉素(epothilone)衍生物以及任選地至少一種可藥用載體的藥物組合，用于同時(shí)、分別或相繼使用，特別是用于治療增殖性疾病，特別是腫瘤疾??；包含所述組合的藥物組合物；所述組合在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途；包含所述組合作為用于同時(shí)、分別或相繼使用的組合制劑的商業(yè)包裝或產(chǎn)品；并涉及治療溫血?jiǎng)游?、特別是人的方法。
埃坡霉素的微管穩(wěn)定作用由Bollag等人，Cancer Research 1995，55，2325-33首次描述。包括埃坡霉素給藥的不同類型腫瘤、特別是耐受其它化學(xué)療法治療、尤其是耐受紫杉烷類如TAXOLTM治療的腫瘤的適宜的治療方案在WO 99/43320中描述，其在此引入作為參考。一種雌二醇氮芥綴合物雌莫司汀與β-微管蛋白和與微管有關(guān)的蛋白結(jié)合而發(fā)揮抗腫瘤作用(Scholz等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.1998，17，342a)。
令人驚奇的是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含烷化劑和埃坡霉素的組合對(duì)腫瘤的抗增殖效果大于單獨(dú)用任何一類成分可達(dá)到的最大效果。
本發(fā)明涉及組合，如組合制劑或藥物組合物，其包含(a)烷化劑和(b)式I的埃坡霉素衍生物以及任選地至少一種可藥物載體， 其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，且Z為O或鍵，其中的活性成分(a)和(b)在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽形式存在；用于同時(shí)、分別或相繼使用，特別是用于治療增殖性疾病，特別是實(shí)體瘤疾病。
除非另外說(shuō)明，在本公開(kāi)中，指定為“低級(jí)”的有機(jī)基團(tuán)和化合物含有不超過(guò)7個(gè)、優(yōu)選不超過(guò)4個(gè)碳原子。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“組合制劑”特別定義“組分包”，含義是以上所定義的組合伙伴(a)和(b)可以相互獨(dú)立地給藥或通過(guò)含不同量組合伙伴(a)和(b)的不同固定組合給藥，即同時(shí)或在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥。于是，組分包的各組分可以例如同時(shí)施用或按時(shí)間順序交錯(cuò)施用，即對(duì)于組分包的任一組分在不同的時(shí)間點(diǎn)且以相同或不同的時(shí)間間隔施用。非常優(yōu)選地，所選擇的時(shí)間間隔使組合使用各組分對(duì)所治療疾病的效果大于僅使用組合伙伴(a)和(b)中的任何一種所獲得的效果。在組合制劑中待施用的組合伙伴(a)與組合伙伴(b)的總量的比例可以變化，例如以便滿足待治療的患者亞群的需要或單個(gè)患者的需要，所述的不同需要可由于患者的年齡、性別、體重等不同所致。優(yōu)選地，存在至少一種有益作用，例如組合伙伴(a)和(b)的作用相互增強(qiáng)，特別是協(xié)同作用，例如超過(guò)加合的作用；額外的有利作用、較少的副作用、非有效劑量的組合伙伴(a)和(b)之一或全部的組合治療效果，且非常優(yōu)選組合伙伴(a)和(b)的強(qiáng)協(xié)同作用。
術(shù)語(yǔ)“治療”包括將組合伙伴施用于需要所述治療的溫血?jiǎng)游?，目的在于發(fā)揮延緩疾病進(jìn)展的作用。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“延緩進(jìn)展”意指腫瘤生長(zhǎng)或通常而言的疾病進(jìn)展至少被治療所減慢或牽制，并且與未經(jīng)治療或用單一療法治療的患者相比，患者表現(xiàn)出更高的存活率。
術(shù)語(yǔ)“增殖性疾病”包括但不限于腫瘤和銀屑病。
術(shù)語(yǔ)“腫瘤疾病”意指任何腫瘤性增殖性疾病，例如實(shí)體瘤疾病或液體瘤疾病。
術(shù)語(yǔ)“實(shí)體瘤疾病”特別意指卵巢癌、結(jié)腸和通常地胃腸道癌、宮頸癌、肺癌例如小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、頭和頸部癌、膀胱癌、前列腺癌和卡波西肉瘤。在此所公開(kāi)的組合也可用于治療白血病。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷化劑”包括但不限于烷基磺酸酯類、氮丙啶類、環(huán)氧衍生物、乙撐亞胺類(ethylenimines)、甲基蜜胺類(methylmelamines)、氮芥類、亞硝基脲類、咪唑并四嗪酮類(imidazotetrazinones)、達(dá)卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、哌酰溴烷、甲基芐肼和泰莫佐羅。
“烷基磺酸酯類”包括但不限于白消胺、二丙胺磺酯和哌泊舒凡。
“氮丙啶類”包括但不限于芐替哌、卡波醌、四甲尿烷亞胺和鳥(niǎo)瑞替哌。
“乙撐亞胺類和甲基蜜胺類”包括但不限于六甲密胺、三乙撐密胺、三乙撐磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三乙撐硫代磷酰胺和三羥甲蜜胺。
“氮芥類”包括但不限于苯丁酸氮芥、萘氮芥、環(huán)磷酰胺、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、氮芥、鹽酸氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、新氮芥、苯芥膽甾醇、松龍苯芥、三芥環(huán)磷酰胺和尿嘧啶氮芥。
“亞硝基脲類”包括但不限于卡莫司汀、氯脲霉素、cytemustine、福泰氮芥、羅氮芥、尼莫司汀和雷諾氮芥。
“咪唑并四嗪酮類”包括但不限于泰莫佐羅和米托佐羅。
所引用的活性劑的結(jié)構(gòu)可以得自現(xiàn)行版的標(biāo)準(zhǔn)匯編“默克索引”或得自數(shù)據(jù)庫(kù)，例如“國(guó)際專利”(例如IMS World Publication)。其相應(yīng)的內(nèi)容在此引入作為參考。基于這些參考文獻(xiàn)，本領(lǐng)域任何技術(shù)人員均完全能夠進(jìn)行制備并在體外和體內(nèi)用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ驮囼?yàn)藥物的適應(yīng)癥和性質(zhì)。
其中A代表O或NRN、其中RN為氫或低級(jí)烷基、R為氫或低級(jí)烷基且Z為O或鍵的式I的埃坡霉素衍生物以及制備這類埃坡霉素衍生物的方法特別地概括和具體地公開(kāi)于專利和專利申請(qǐng)WO 93/10121、US6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中，在每種情況下均特別地公開(kāi)于化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例的最終產(chǎn)物中，因此參考這些公開(kāi)將最終產(chǎn)物的主題、藥物制劑和所述權(quán)利要求在此引入本申請(qǐng)。同樣包括在內(nèi)的是其中所公開(kāi)的相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的結(jié)晶變體，例如溶劑合物和多晶型物。式I的埃坡霉素衍生物，特別是埃坡霉素B可以作為WO 99/39694中所公開(kāi)的藥物組合物的部分被施用。
其中A代表O、R為氫且Z為O的式I化合物被稱為埃坡霉素A；其中A代表O、R為甲基且Z為O的式I化合物稱為埃坡霉素B；其中A代表O、R為氫且Z為鍵的式I化合物稱為埃坡霉素C；其中A代表O、R為甲基且Z為鍵的式I化合物稱為埃坡霉素D。
埃坡霉素B向相應(yīng)的內(nèi)酰胺的轉(zhuǎn)化在WO 99/02514的方案21(31、32頁(yè))和實(shí)施例3(48-50頁(yè))中公開(kāi)。與埃坡霉素B不同的式I化合物向相應(yīng)的內(nèi)酰胺的轉(zhuǎn)化可類似地完成。其中RN為低級(jí)烷基的相應(yīng)的式I的埃坡霉素衍生物可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備如還原性烷基化反應(yīng)由其中RN為氫的埃坡霉素衍生物開(kāi)始制備。
術(shù)語(yǔ)“泰莫佐羅”意指US 5,260,291中所述的化合物。泰莫佐羅的合成是眾所周知的，例如Wang等人，J.Org.Chem.1997，62，7288-7294。泰莫佐羅是市售可得的，例如以商標(biāo)名TEMODALTM、TEMODARTM或TEMOXOLTM市售可得，并且可以例如如US 5,942,247中所述或根據(jù)包裝說(shuō)明書(shū)的信息施用。
在此所公開(kāi)的用作組合伙伴(a)和(b)的化合物可以分別如所引用文獻(xiàn)中所述進(jìn)行制備和施用。
應(yīng)理解的是對(duì)組合伙伴(a)和(b)的指代意指也包括可藥用鹽。如果這些組合伙伴(a)和(b)具有例如至少一個(gè)堿性中心，則它們可形成酸加成鹽，例如琥珀酸鹽。如果需要，也可以形成具有另外存在的堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如COOH)的組合伙伴(a)和(b)也可以與堿成鹽。組合伙伴(a)或(b)或其可藥用鹽也可以以水合物形式使用或包含用于結(jié)晶的其它溶劑。
在下文中被稱為“本發(fā)明的組合”的組合包含(a)烷化劑和(b)其中A代表O或NRN、其中RN為氫或低級(jí)烷基、R為氫或低級(jí)烷基且Z為O或鍵的式I的埃坡霉素衍生物以及任選地至少一種可藥用載體，其中的活性成分在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽形式存在。
本發(fā)明的組合不僅抑制實(shí)體瘤而且抑制液體瘤的生長(zhǎng)。此外，本發(fā)明的組合在治療與血管生成失控相關(guān)的疾病中表現(xiàn)出有益作用。在本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，用本發(fā)明的組合所治療的增殖性疾病為前列腺癌，特別是前列腺的腺癌，特別是在已經(jīng)經(jīng)歷用雙側(cè)睪丸切除術(shù)或黃體素釋放激素激動(dòng)劑的現(xiàn)有治療、具有治療失敗跡象的患者中。
更加令人驚奇的是這樣的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與僅應(yīng)用本發(fā)明的組合中所用的藥學(xué)活性成分之一的單一治療相比，體內(nèi)施用本發(fā)明的組合不僅例如在延緩增殖性疾病進(jìn)展方面或在腫瘤體積的變化方面產(chǎn)生更有益的、特別是協(xié)同的、例如抗增殖作用，而且產(chǎn)生其它令人驚奇的有益作用，例如更少的副作用和死亡率和發(fā)病率降低。此外，根據(jù)腫瘤類型和所用的具體組合，當(dāng)在應(yīng)用單一治療不能實(shí)現(xiàn)腫瘤體積減小的情況下使用本發(fā)明的組合時(shí)可獲得腫瘤體積的減小。本發(fā)明的組合還適于預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散和微轉(zhuǎn)移的生長(zhǎng)或發(fā)展。
另一個(gè)益處是可以使用較低劑量的本發(fā)明的組合的活性成分，例如，所需要?jiǎng)┝坎粌H通常更小而且應(yīng)用的頻率更低，或者可用于以減少副作用例如單獨(dú)使用組合伙伴之一所觀察到的腹瀉或惡心的發(fā)生率。這符合待治療患者的期望和要求。
通過(guò)既定的試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢宰C明本發(fā)明的組合產(chǎn)生了此前所述的有益作用。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)的試驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵宰C明所述的有益作用。本發(fā)明的組合的藥理學(xué)活性可以例如在臨床研究中或基本上在下文中所述的試驗(yàn)方法中證實(shí)。
適宜的臨床研究具體為在患有晚期疾病的癌癥患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行研究。所述研究特別適用于比較使用活性成分進(jìn)行的單一治療和使用本發(fā)明的組合進(jìn)行的治療的效果，并且適用于特別是證明本發(fā)明的組合的活性成分的協(xié)同作用。該研究中的主要終點(diǎn)(primaryendpoint)可以是對(duì)疼痛評(píng)分、止痛劑的使用、性能狀態(tài)、生活質(zhì)量評(píng)分或疾病進(jìn)展時(shí)間的效果。定期例如每8周用螺旋計(jì)算機(jī)輔助體層攝影(CT)掃描和磁共振成像(MRI)進(jìn)行腫瘤評(píng)價(jià)是測(cè)定本發(fā)明的組合的效果的適宜方法。在適合的研究設(shè)計(jì)中，例如，每4周的治療周期中，患者接受約10至16mg/kg/天的固定劑量的雌莫司汀，以3或4個(gè)分劑量給藥，每周3天，給藥兩周，然后停用兩周，此外還給予0.5、1.0、1.5、2.0或2.5mg/m2體表面積的式I化合物例如埃坡霉素B或相應(yīng)的安慰劑，其中式I化合物以5分鐘快速濃注施用，每周施用一次，施用三周，然后休息一周。或者式I化合物可每3周施用一次。該研究的最短持續(xù)時(shí)間應(yīng)為約8周。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供包含對(duì)增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明的組合的藥物組合物。在該組合物中，組合伙伴(a)和(b)可以以一個(gè)組合的單位劑量形式或以兩個(gè)單獨(dú)的單位劑量形式一起、相繼或分別施用。單位劑量形式也可以是固定組合。
本發(fā)明的藥物組合物可以以本身已知的方法制備，并且是那些適于經(jīng)腸如口服或直腸和經(jīng)胃腸外施用于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?的藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種單獨(dú)或與一種或多種特別適于經(jīng)腸或經(jīng)胃腸外應(yīng)用的可藥用載體的組合的藥理學(xué)活性組合伙伴。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種活性成分經(jīng)靜脈內(nèi)施用。
新的藥物組合物含有例如約10％至約100％、優(yōu)選約20％至約60％的活性成分。用于組合治療的經(jīng)腸或經(jīng)胃腸外施用的藥物制劑是例如那些單位劑量形式的藥物制劑，如糖衣片、片劑、膠囊劑或栓劑，此外還有安瓿劑。如果沒(méi)有另外說(shuō)明，這些藥物制劑以本身已知的方法制備，例如通過(guò)常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍干方法制備。應(yīng)理解的是每種劑量形式的單劑中所含有的組合伙伴的單位含量本身無(wú)需構(gòu)成有效量，因?yàn)橥ㄟ^(guò)施用多個(gè)劑量單位可達(dá)到必需的有效量。
具體而言，治療有效量的本發(fā)明的組合的各個(gè)組合伙伴可以同時(shí)或相繼且以任何順序施用，且各組分可以分別施用或作為固定組合施用。例如，本發(fā)明的治療增殖性疾病或延緩其進(jìn)展的方法可以包括以聯(lián)合治療有效量、優(yōu)選協(xié)同有效量、例如相當(dāng)于在此所述量的日劑量同時(shí)或以任何順序相繼施用(i)游離或可藥用鹽形式的第一個(gè)組合伙伴和(ii)游離或可藥用鹽形式的第二個(gè)組合伙伴。本發(fā)明的組合的各個(gè)組合伙伴可以在治療過(guò)程中的不同時(shí)間分別施用或以分開(kāi)的或單個(gè)的組合形式并行施用。此外，術(shù)語(yǔ)施用還包括使用在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻M合伙伴自身的組合伙伴的前藥。因此，本發(fā)明應(yīng)理解為涵蓋所有這種同時(shí)或交錯(cuò)治療的方案，并且應(yīng)對(duì)術(shù)語(yǔ)“施用”進(jìn)行相應(yīng)的解釋。
本發(fā)明的組合中所用的每種組合伙伴的有效劑量可以根據(jù)所用的具體化合物或藥物組合物、施用方式、所治療的病癥、所治療病癥的嚴(yán)重性而異。由此，本發(fā)明的組合的給藥方案是根據(jù)多種因素進(jìn)行選擇的，包括施用途徑和患者的腎和肝功能。具有普通技能的內(nèi)科醫(yī)生、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)可容易地確定并開(kāi)具預(yù)防、逆轉(zhuǎn)或阻止病情進(jìn)展所需的單一活性成分的有效量。實(shí)現(xiàn)活性成分濃度在產(chǎn)生功效且無(wú)毒的范圍內(nèi)的最佳精確度需要基于活性成分到達(dá)靶位的動(dòng)力學(xué)的方案。這就涉及考慮活性成分的分布、平衡和消除。
當(dāng)本發(fā)明的組合中所用的組合伙伴以市售的單一藥物形式應(yīng)用時(shí)，如果在此沒(méi)有指明，則它們的劑量和施用方式可以根據(jù)各個(gè)市售藥物的包裝說(shuō)明書(shū)所提供的信息進(jìn)行，以便產(chǎn)生在此所述的有益作用。
具體而言，如果溫血?jiǎng)游锸侨?，式I化合物優(yōu)選以單次5至7分鐘輸注、最優(yōu)選5分鐘輸注施用。輸注可以每周施用，施用6周，然后停用3周，或者每周施用，施用3周，然后停用1周，劑量為0.3至2.5mg/m2。式I化合物也可以以每3周單次輸注施用，劑量為0.3至6.0mg/m2。最優(yōu)選地，輸注為快速濃注。
在式I化合物中，優(yōu)選A代表O。R為氫或優(yōu)選地為低級(jí)烷基例如乙基，或最優(yōu)選地為甲基。Z優(yōu)選為O或鍵，更優(yōu)選為O。
在本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，烷化劑選自烷基磺酸酯類、氮丙啶類、環(huán)氧衍生物、乙撐亞胺類、甲基蜜胺類、氮芥類、亞硝基脲類、咪唑并四嗪酮類、達(dá)卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、哌酰溴烷和甲基芐肼，優(yōu)選氮芥。最優(yōu)選地，烷化劑為雌莫司汀。
雌莫司汀以商標(biāo)名Emcyt市售可得。雌莫司汀給藥可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則進(jìn)行。當(dāng)前療法為推薦劑量10至16mg/kg體重，最優(yōu)選14mg/kg體重，每天以3或4個(gè)分劑量給予。在本發(fā)明中，雌莫司汀可以例如每天施用3次，每周施用3天，優(yōu)選每周連續(xù)施用3天，施用2周，然后休息2周。雌莫司汀可以第一天以420mg的劑量施用3次，第二天上午劑量為420mg，然后下午和晚上劑量為280mg，第三天以280mg的劑量每天施用3次。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，雌莫司汀的劑量可以減少50％，以每天150mg至350mg、優(yōu)選每天200mg至300mg的劑量施用雌莫司汀?；蛘叽颇就】梢砸悦恐懿怀^(guò)15克的最大劑量施用，優(yōu)選以3天3克的最大劑量施用。
本發(fā)明的組合可以是組合制劑或藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及治療患有增殖性疾病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，包括向所述?dòng)物施用對(duì)增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明的組合，并且其中的組合伙伴也可以以其可藥用鹽形式存在。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，在所述方法中本發(fā)明的組合與止吐藥共同施用。此外，所述治療可包括手術(shù)、放射療法、冷凍療法和免疫療法。
本發(fā)明還涉及在患有腫瘤疾病的溫血?jiǎng)游镏幸种妻D(zhuǎn)移形成的方法，包括向所述患者施用對(duì)所述腫瘤疾病聯(lián)合治療有效量的藥學(xué)有效量的本發(fā)明的組合，并且其中的化合物也可以以其可藥用鹽形式存在。
此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合在治療增殖性疾病和在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明涉及烷化劑與式I的埃坡霉素衍生物的組合在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，在所述的式I的埃坡霉素衍生物中，A代表O或NRN，其中NRN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，且Z為O或鍵。
此外，本發(fā)明提供了包含作為活性成分的本發(fā)明組合以及用于其在治療增殖性疾病中同時(shí)、分別或相繼使用的說(shuō)明書(shū)的商業(yè)包裝。
實(shí)施例1患有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確證的晚期癌癥(III或IV期)、即可測(cè)量損傷至少2cm的患者入選持續(xù)至少9個(gè)月的研究中。對(duì)于每4周的周期，每周連續(xù)3天口服施用雌莫司汀，施用2周，然后停用兩周，第一天以420mg的固定劑量施用3次，第二天上午的劑量為420mg，然后下午和晚上的劑量為280mg，第三天患者接受3次280mg。如果出現(xiàn)毒性，可將所述劑量減少30％。餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)用水服用雌莫司汀，必須避免富含鈣的產(chǎn)品。對(duì)于每4周的周期，每周在5分鐘內(nèi)以快速濃注施用式I化合物，施用3周，然后停用1周。試驗(yàn)了式I化合物的5個(gè)劑量水平，即0.5、1.0、1.5、2.0或2.5mg/m2，對(duì)應(yīng)于5組患者。在整個(gè)研究期間，對(duì)于任何超過(guò)初始體重10％的體重變化，均對(duì)式I化合物進(jìn)行劑量調(diào)整。施用雌莫司汀的各周中，如上所述在給予上午的口服劑量的雌莫司汀后立即施用式I化合物。
權(quán)利要求
1.一種組合，其包含(a)烷化劑和(b)式I的埃坡霉素衍生物以及任選地至少一種可藥用載體， 其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，且Z為O或鍵，其中的活性成分(a)和(b)在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽形式存在；用于同時(shí)、分別或相繼使用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中的烷化劑選自烷基磺酸酯類、氮丙啶類、環(huán)氧化物、乙撐亞胺類、甲基蜜胺類、氮芥類、亞硝基脲類、咪唑并四嗪酮類、達(dá)卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、哌酰溴烷和甲基芐肼。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合，其包含(b)式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O，R為低級(jí)烷基或氫，且Z為O或鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的組合，其中(a)為雌莫司汀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的組合，其中化合物(b)為式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O，R為甲基且Z為O。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合在治療腫瘤疾病中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合在制備用于治療腫瘤疾病的藥物中的用途。
8.治療患有增殖性疾病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，其包括向所述?dòng)物施用對(duì)所述增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合，并且其中的化合物也可以以其可藥用鹽形式存在。
9.在患有腫瘤疾病的溫血?jiǎng)游镏幸种妻D(zhuǎn)移形成的方法，其包括向所述患者施用對(duì)所述腫瘤疾病聯(lián)合治療有效量的藥學(xué)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合，并且其中的化合物也可以以其可藥用鹽形式存在。
10.藥物組合物，其包含對(duì)腫瘤疾病聯(lián)合治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的藥物組合以及至少一種可藥用的載體。
11.商業(yè)包裝，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合以及用于其在治療腫瘤疾病中同時(shí)、分別或相繼使用的說(shuō)明書(shū)。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合，包含(a)烷化劑和(b)式(I)的埃坡霉素衍生物，其中A代表O或NR
文檔編號(hào)A61K31/425GK1638767SQ03805530
公開(kāi)日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2003年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月8日
發(fā)明者J·R·安德森, J·D·羅瑟梅爾, P·M·J·麥克希伊, A·博迪 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司, 紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)