專利名稱：Cox－2抑制劑與抗病毒劑的組合在治療乳頭瘤病毒感染中的用途的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種由病毒引起的疾病的治療，更具體地涉及乳頭瘤病毒(PV)引起疾病的治療。
據(jù)估計(jì)有四千萬美國人感染上PV，并且這種疾病的發(fā)生率似乎在不斷地增長。科學(xué)家已經(jīng)確證了90多種PV。在美國，乳頭瘤病毒為性傳染疾病(STD)最常見的病因之一。通常，PV引起的異常組織有兩種濕疣(疣)以及發(fā)育異常(癌前)。濕疣為疣樣生長物。它們通常不痛，但是可引起搔癢、灼痛或輕度出血。發(fā)育異常為在皮膚表面上存在異常的細(xì)胞。發(fā)育異常不是癌癥，但是如果不進(jìn)行治療，數(shù)年過后可能發(fā)生癌變。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種PV的組合治療。所述的組合治療包括對哺乳動(dòng)物施用抗病毒劑和環(huán)加氧酶-2同工酶(COX-2)抑制劑。一方面，特征在于一種包括一或多種抗病毒劑化合物以及一或多種COX-2抑制劑化合物的藥物組合物。該藥物組合物可包括滲透增強(qiáng)劑。滲透增強(qiáng)劑可包括下述物質(zhì)中的一或多種乙醇、異丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚、薄荷醇、香芹酮、香芹醇、檸檬醛、二氫香芹醇、二氫香芹酮、neumenthol、異胡薄荷醇、萜烯-4-醇、薄荷酮、胡薄荷醇、樟腦、香葉醇、α-松油醇、沉香醇、香芹酚、t-茴香烯以及帕瑞考昔。
另一方面，本發(fā)明特征在于治療哺乳動(dòng)物中PV的方法，所述方法通過施用治療有效量的一或多種抗病毒劑化合物和一或多種COX-2抑制劑化合物的組合。所述的抗病毒劑和COX-2抑制劑可單獨(dú)地或同時(shí)給藥。有效量的COX-2抑制劑和抗病毒劑可對哺乳動(dòng)物進(jìn)行局部給藥。
從下述本發(fā)明的詳細(xì)描述，使本發(fā)明的其他方面、優(yōu)點(diǎn)以及新特征將變得更為明顯。
附圖簡述

圖1顯示了COX-2免疫反應(yīng)性主要位于粒狀和棘狀層細(xì)胞中。
圖2顯示了乳頭瘤病毒感染的細(xì)胞和從小鼠模型得到的細(xì)胞移植中的COX-2存在。
縮寫及定義術(shù)語″預(yù)防″包括任一下述含義(1)基本上預(yù)防患者中臨床上明顯的乳頭瘤病毒感染的發(fā)作；(2)預(yù)防患者中乳頭瘤病毒感染臨床前明顯階段的發(fā)作；或(3)基本上預(yù)防患者中乳頭瘤病毒的建群(colonization)。該定義包括預(yù)防性治療。
這里所用的術(shù)語″抑制″指與不應(yīng)用本發(fā)明而發(fā)生的情況下相比，乳頭瘤病毒感染的嚴(yán)重程度降低。這種嚴(yán)重程度的降低可能是由于病毒數(shù)目的下降、病毒復(fù)制的下降、患者體內(nèi)感染病毒的細(xì)胞生長的下降、患者體內(nèi)細(xì)胞復(fù)制的下降、患者體內(nèi)細(xì)胞有絲分裂的下降、病毒建群的下降或它們的任何組合。
術(shù)語″細(xì)胞生長下降″指包括任何細(xì)胞生長下降，包括在一或多種乳頭瘤病毒-感染的細(xì)胞中的細(xì)胞生長的完全停滯，例如引起細(xì)胞凋亡。術(shù)語″乳頭瘤病毒感染″指乳頭瘤病毒在患者中的任何方式的存在，不考慮感染或建群的階段。
術(shù)語″乳頭瘤病毒關(guān)聯(lián)的疾病或相關(guān)病癥″包含由該病毒引起的任何種類的疾病或相關(guān)的病癥，包括癌癥和疣。
術(shù)語″治療有效的″用來限定相對于沒有治療或單用每種藥物治療的各種藥物的用量，所述用量能夠?qū)崿F(xiàn)改善疾病的嚴(yán)重程度以及發(fā)生頻率，同時(shí)避免了通常與替代性治療相關(guān)聯(lián)的副作用。
對于治療或預(yù)防中的術(shù)語″對象″包括易患乳頭瘤病毒建群或感染的任何人或動(dòng)物。對象可為家養(yǎng)牲畜、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物或伴生種動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，對象為哺乳動(dòng)物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物為人類。
術(shù)語″環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑″表示能抑制環(huán)加氧酶-2但不顯著抑制環(huán)加氧酶-1的化合物。優(yōu)選地，包括下述化合物，所述的化合物具有環(huán)加氧酶-2IC50小于約0.2微摩爾，并同時(shí)環(huán)加氧酶-2抑制相對于環(huán)加氧酶-1抑制的選擇性比率為至少50，并更優(yōu)選地為至少100。更優(yōu)選地，為下述化合物，所述的化合物具有環(huán)加氧酶-1 IC50大于約1微摩爾，并更優(yōu)選地大于10微摩爾。用于本發(fā)明的花生四烯酸代謝中的環(huán)加氧酶通路的抑制劑可通過多種機(jī)制抑制酶活性。僅為舉例但非限制性地，用于這里描述方法中的抑制劑可作為酶底物直接地阻滯酶活性。
術(shù)語″氫″表示單個(gè)的氫原子(H)。該氫可與其他基團(tuán)結(jié)合，例如，與氧結(jié)合形成羥基基或兩個(gè)氫原子與碳結(jié)合形成亞甲基(-CH2-)。
當(dāng)使用術(shù)語″烷基″的時(shí)候，無論單獨(dú)使用或是用在其他術(shù)語內(nèi)如″鹵代烷基″、″烷基磺?；濉ⅰ逋檠趸榛搴汀辶u基烷基″，該“烷基”包括線型、環(huán)狀或支鏈的基團(tuán)，具有1～約20個(gè)碳原子或優(yōu)選1～約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基為具有1～約10個(gè)碳原子的″低級烷基″。更優(yōu)選的為具有1～約6個(gè)碳原子的低級烷基。所述基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等。
術(shù)語″鏈烯基″包括具有至少一個(gè)碳碳雙鍵的線性或支鏈基團(tuán)，具有2～約20個(gè)碳原子或，優(yōu)選2～約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基為具有2～約6個(gè)碳原子的″低級鏈烯基″。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基以及4-甲基丁烯基。
術(shù)語″炔基″表示線性或支鏈基團(tuán)，具有2～約20個(gè)碳原子或，優(yōu)選地2～約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的炔基為具有2～約10個(gè)碳原子的″低級炔基″。最優(yōu)選的為具有2～約6個(gè)碳原子的低級炔基。所述基團(tuán)的實(shí)例包括炔丙基、丁炔基等。術(shù)語″鏈烯基″、″低級鏈烯基″包括具有″順式″和″反式″取向，或者″E″和″Z″取向的基團(tuán)。
術(shù)語″環(huán)烷基″包括具有3～約12個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。更優(yōu)選的環(huán)烷基為具有3～約8個(gè)碳原子的″低級環(huán)烷基″。所述基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語″環(huán)烯基″包括具有3～12個(gè)碳原子的部分不飽和的碳環(huán)基。更優(yōu)選的環(huán)烯基為具有4～約8個(gè)碳原子的″低級環(huán)烯基″。所述基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基以及環(huán)己烯基。
術(shù)語″鹵″指鹵素如氟、氯、溴或碘。
術(shù)語″鹵代烷基″包括其中任何一或多個(gè)烷基碳原子被如上定義的鹵素取代的基團(tuán)。具體包括的基團(tuán)為單鹵代烷基、二鹵代烷基以及多鹵代烷基。單鹵代烷基，例如，可在基團(tuán)中具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵和多鹵代烷基可具有兩個(gè)或多個(gè)同樣的鹵原子或不同鹵原子的組合?！宓图夳u代烷基″包括具有1-6碳原子的基團(tuán)。鹵代烷基的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。
術(shù)語″羥基烷基″包括具有1～約10個(gè)碳原子其中任一碳原子可被一或多個(gè)羥基取代的線性或支鏈烷基。更優(yōu)選的羥基烷基為具有1～6個(gè)碳原子和一或多個(gè)羥基的″低級羥基烷基″。所述基團(tuán)的實(shí)例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和羥基己基。
術(shù)語″烷氧基″和″烷氧基″包括線性或支鏈的含氧基的基團(tuán)，各自具有1～約10個(gè)碳原子的烷基部分。更優(yōu)選的烷氧基為具有1～6個(gè)碳原子的″低級烷氧基″。所述基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧和叔丁氧基。
術(shù)語″烷氧基烷基″包括具有一或多個(gè)與烷基基團(tuán)相連的烷氧基的烷基，即形成單烷氧基烷基和二烷氧基烷基。該″烷氧基″基團(tuán)可進(jìn)一步被一或多個(gè)鹵原子如氟、氯或溴取代，以提供鹵代烷氧基。更優(yōu)選的鹵代烷氧基為具有1～6個(gè)碳原子和一或多個(gè)鹵素基團(tuán)的″低級鹵代烷氧基″。所述基團(tuán)的實(shí)例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
術(shù)語″芳基″，單獨(dú)或組合形式，指包含一、二或三個(gè)環(huán)的碳環(huán)芳香體系，其中這些環(huán)可以是單鍵連接的(pendent)方式連接在一起或者可以是稠合連接。術(shù)語″芳基″包括芳香基團(tuán)如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿以及聯(lián)苯基。芳基部分也可在可取代的位置被一或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羥基、氨基、鹵素、硝基、烷基氨基、?；⑶杌?、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基。
術(shù)語″雜環(huán)″包括飽和的、部分不飽和的以及不飽和的含雜原子的環(huán)形基團(tuán)，其中雜原子可選自氮、硫和氧。飽和的雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括含1～4個(gè)氮原子的飽和3～6-員單雜環(huán)基(例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等)；含1～2個(gè)氧原子和1～3個(gè)氮原子的飽和3～6-員單雜環(huán)基(如嗎啉基等)；含1～2個(gè)硫原子和1～3個(gè)氮原子的飽和的3～6-員單雜環(huán)基(如，噻唑烷基等)。部分不飽和的雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫噻唑。
術(shù)語″雜芳基″包括不飽和的雜環(huán)基團(tuán)。不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，也稱為″雜芳基″基團(tuán)的實(shí)例包括含1～4個(gè)氮原子的不飽和的3～6員單雜環(huán)基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含1～5個(gè)氮原子的不飽和的稠合雜環(huán)基，例如，吲哚基、異吲哚基、吲哚烷基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基(如，四唑并[1，5-b]噠嗪基等)等；含氧原子的不飽和的3～6-員單雜環(huán)基，例如，吡喃基、呋喃基等；含硫原子的不飽和的3～6-員單雜環(huán)基，例如，噻吩基等；含1～2個(gè)氧原子和1～3個(gè)氮原子的不飽和的3-～6-員雜單環(huán)基，例如，噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；含1～2個(gè)氧原子和1～3個(gè)氮原子的飽和的稠合的雜環(huán)基(如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等)；含1～2個(gè)硫原子和1～3個(gè)氮原子的不飽和的3～6-員雜單環(huán)基，例如，噻唑基、噻二唑基(如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等；含1～2個(gè)硫原子和1～3個(gè)氮原子的不飽和的稠合的雜環(huán)基(如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。該術(shù)語也包括其中雜環(huán)基團(tuán)與芳基基團(tuán)稠合的基團(tuán)。所述的稠合的二環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述″雜環(huán)基″可具有1～3取代基，所述的取代基如烷基、羥基、鹵素、烷氧基、氧代、氨基和烷基氨基。
術(shù)語″烷硫基″包括含連接到二價(jià)硫原子的1～約10個(gè)碳原子的線型或支鏈烷基基團(tuán)的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷硫基基團(tuán)為具有1～6個(gè)碳原子的烷基的″低級烷硫基″基團(tuán)。所述低級烷硫基基團(tuán)的實(shí)例為甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。
術(shù)語″烷硫基烷基″包括包含通過二價(jià)硫原子與1～約10個(gè)碳原子烷基基團(tuán)相連的烷硫基基團(tuán)的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷硫基烷基為具有1～6個(gè)碳原子的烷基的″低級烷硫基烷基″基團(tuán)。所述的低級烷硫基烷基的實(shí)例包括甲硫基甲基。
術(shù)語″烷基亞磺?；灏ê信c二價(jià)-S(＝O)-基團(tuán)相連的線型或支鏈1～10個(gè)碳原子烷基基團(tuán)的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷基亞磺?；鶊F(tuán)為具有1～6個(gè)碳原子烷基的″低級烷基亞磺酰基″基團(tuán)。所述的低級烷基亞磺?；鶊F(tuán)的實(shí)例包括甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；⒍』鶃喕酋；图夯鶃喕酋；?。
術(shù)語″磺?；?，無論其單獨(dú)使用或與其他術(shù)語相連如烷基磺酰基，分別地表示二價(jià)基團(tuán)-SO2-?！逋榛酋；灏ㄅc磺?；鶊F(tuán)連接的烷基，其中烷基如上定義。更優(yōu)選的烷基磺酰基為具有1～6個(gè)碳原子的″低級烷基磺?；寤鶊F(tuán)。所述的低級烷基磺酰基的實(shí)例包括甲基磺?；?、乙基磺?；捅酋；?。″烷基磺?；寤鶊F(tuán)可進(jìn)一步被一或多個(gè)鹵原子，如氟、氯或溴取代，以提供鹵代烷基磺?；?。術(shù)語″氨基磺酰基(sulfamyl)″、″氨基磺酰基(aminosulfonyl)″以及″sulfonamidyl″表示NH2O2S-。
術(shù)語″?；灞硎緩挠袡C(jī)酸去除羥基得到的殘基提供的基團(tuán)。所述?；鶊F(tuán)的實(shí)例包括烷?；头减；鶊F(tuán)。所述的低級烷?；膶?shí)例包括甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊?；愇祯；?、新戊?；?、己?；?、三氟乙?；?。
術(shù)語″羰基″，無論是單用或與其他術(shù)語一起使用，如″烷氧基羰基″，表示-(C＝O)-。
術(shù)語″芳酰基″包括帶有如上定義的羰基基團(tuán)的芳基基團(tuán)。芳酰基的實(shí)例包括苯甲?；⑤良柞；炔⑶以谒龅姆减；械姆蓟€可被取代。
術(shù)語″羧基″，無論是單用或與其他術(shù)語一起使用，如″羧基烷基″，表示-CO2H。
術(shù)語″羧基烷基″包括被羧基基團(tuán)取代的烷基。更優(yōu)選的為包含如上定義的低級烷基的″低級羧基烷基″，并且可進(jìn)一步在烷基基團(tuán)上被鹵素取代。所述的低級羧基烷基的實(shí)例包括羧基甲基、羧基乙基和羧基丙基。
術(shù)語″烷氧基羰基″指含有通過氧原子連接到羰基基團(tuán)的如上定義烷氧基基團(tuán)的基團(tuán)。更優(yōu)選的為具有1～6個(gè)原子的烷基部分的″低級烷氧基羰基″基團(tuán)。所述低級烷氧基羰基(酯)基團(tuán)的實(shí)例包括取代的或未取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧羰基和己氧基羰基。
術(shù)語″烷基羰基″、″芳基羰基″和″芳烷基羰基″包括具有與羰基基團(tuán)相連的如上定義的烷基、芳基和芳烷基的基團(tuán)。所述基團(tuán)的實(shí)例包括取代的或未取代的甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基和芐基羰基。
術(shù)語″芳烷基″包括芳基-取代的烷基如芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基以及二苯基乙基。在所述的芳烷基中的芳基可被鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基進(jìn)一步取代。術(shù)語芐基和苯基甲基可以互換。
術(shù)語″雜環(huán)烷基″包括飽和的和部分不飽和的雜環(huán)-取代的烷基，如吡咯烷基甲基，以及雜芳基-取代的烷基，如吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基乙基以及喹啉基乙基。在所述的雜芳烷基中的雜芳基可進(jìn)一步被鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。
術(shù)語″芳烷氧基″包括通過氧原子與其他基團(tuán)連接的芳烷基。
術(shù)語″芳烷氧基烷基″包括通過氧原子與其他烷基連接的芳烷氧基。
術(shù)語″芳烷硫基″包括與硫原子連接的芳烷基。
術(shù)語″芳烷硫基烷基″包括通過硫原子連接到烷基基團(tuán)的芳烷硫基基團(tuán)。
術(shù)語″氨基烷基″包括被一或多個(gè)氨基取代的烷基。更優(yōu)選的為″低級氨基烷基″基團(tuán)。所述基團(tuán)的實(shí)例包括氨基甲基、氨基乙基等。
術(shù)語″烷基氨基″表示被一或兩個(gè)烷基取代的氨基。優(yōu)選的為具有1～6個(gè)碳原子烷基部分的″低級N-烷基氨基″基團(tuán)。合適的低級烷基氨基可為單或二烷基氨基如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。
術(shù)語″芳基氨基″表示被一或兩個(gè)芳基基團(tuán)取代的氨基，如N-苯基氨基?！宸蓟被寤鶊F(tuán)可進(jìn)一步在基團(tuán)的芳基環(huán)部分被取代。
術(shù)語″芳烷基氨基″包括通過氨基氮原子與其他基團(tuán)相連的芳烷基。術(shù)語″N-芳基氨基烷基″和″N-芳基-N-烷基-氨基烷基″分別表示下述的氨基，所述的氨基被一個(gè)芳基基團(tuán)或一個(gè)芳基以及一個(gè)烷基基團(tuán)，并氨基與烷基基團(tuán)連接。所述基團(tuán)的實(shí)例包括N-苯基氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨基甲基。
術(shù)語″氨基羰基″表示式-C(＝O)NH2的酰胺基團(tuán)。
術(shù)語″烷基氨基羰基″表示在氨基氮原子上被一或兩個(gè)烷基取代的氨基羰基。優(yōu)選的為″N-烷基氨基羰基″″N，N-二烷基氨基羰基″基團(tuán)。更優(yōu)選的為帶有如上定義的低級烷基部分的″低級N-烷基氨基羰基″″低級N，N-二烷基氨基羰基″基團(tuán)。
術(shù)語″烷基氨基烷基″包括具有一或多種連接到氨基烷基基團(tuán)的烷基的基團(tuán)。
術(shù)語″芳氧基烷基″包括通過二價(jià)氧原子連接到烷基基團(tuán)的芳基基團(tuán)的基團(tuán)。
術(shù)語″芳硫基烷基″包括通過二價(jià)硫原子連接到烷基基團(tuán)的芳基基團(tuán)的基團(tuán)。
發(fā)明詳述用于治療PV的組合治療包括給哺乳動(dòng)物施用抗病毒劑和COX-2選擇性抑制劑。
PV指癌前病癥。已經(jīng)對超過90種不同類型的PV進(jìn)行了分類。這些類型包括″皮膚的″和″粘膜的″PV類型。通常，皮膚型感染角質(zhì)化上皮細(xì)胞，并且引起多種皮膚疣。粘膜型感染非-角質(zhì)化上皮細(xì)胞包括口腔粘膜、結(jié)膜、呼吸道，以及陰肛部區(qū)域。數(shù)種類型，包括PV6、11和42，與凸起的、粗糙的、易見的生殖器的疣相關(guān)聯(lián)。其他類型與扁平疣有關(guān)。更重要的是，一些類型與宮頸的惡性變化前以及惡性變化相關(guān)聯(lián)(異常的Papanicolaou或Pap涂片)。這些類型包括第16、18、31、33、35、39、45、51和52型。生殖道PV感染在美國被認(rèn)為是最常見的性傳播疾病(STD)。生殖器和肛門區(qū)域的PV感染會(huì)在陰莖、陰戶、尿道、陰道、子宮頸以及肛門周圍引起疣(陰肛部濕疣)?？梢匀菀椎刈R別外陰部的損傷。與女性生殖器或任一種性別肛門周圍的疣相比，在陰莖上的生殖器疣傾向更干燥以及更受限。其在損傷部位為凸起的、粗糙的、肉色″疣″，可單獨(dú)或成簇出現(xiàn)。肛門和陰戶周圍的疣可快速擴(kuò)大，顯示出″菜花樣″外形。在婦女中，通過陰道鏡的方法的盆腔檢查可發(fā)現(xiàn)在陰道壁或子宮頸處的生長。陰道和子宮頸的組織可用乙酸處理以使扁平疣可見。檢測并診斷PV疾病的更好的途徑是進(jìn)行PAP檢測，其涉及子宮頸涂片中脫落細(xì)胞樣品的顯微檢查。在子宮頸表面出現(xiàn)異常細(xì)胞被描述為子宮頸發(fā)育異常。發(fā)育異常為認(rèn)為是癌前疾病。如果不進(jìn)行治療，發(fā)育異常有時(shí)會(huì)在原位發(fā)展成子宮頸癌癌癥的早期形式，并最終發(fā)展成侵入性子宮頸癌。除了PAP測試，更先進(jìn)的方法涉及PVDNA的檢測和分型。這可以通過多種技術(shù)實(shí)現(xiàn)，包括有或無靶PVDNA的預(yù)先擴(kuò)增(PCR)的DNA雜交。
PV關(guān)聯(lián)的疣和發(fā)育異常利用Bethesda系統(tǒng)(National Cancer Institute)或CIN評級系統(tǒng)(Sherman ME，2001.Critical view on morphological methods toassess PV infections，Abstract，pages54-55，19 International PapillomavirusConference)對疾病進(jìn)行分期，將其與癌癥區(qū)分開。Bethesda體系是由CDC和NIH開發(fā)的，為了獲得對Pap涂片結(jié)果進(jìn)行分類的全面和標(biāo)準(zhǔn)化的方法。該系統(tǒng)使用術(shù)語鱗片狀上皮內(nèi)損傷(SIL)來描述子宮頸表面的細(xì)胞的異常改變。鱗片狀指處于子宮頸外表面上的薄的扁平細(xì)胞。當(dāng)異常細(xì)胞層替換子宮頸表面上的正常細(xì)胞的時(shí)候，就發(fā)生上皮內(nèi)損傷，并且這些變化可分類為高等級或低等級。CIN評級系統(tǒng)使用術(shù)語子宮頸上皮內(nèi)瘤形成(CIN)來描述子宮頸表面層上細(xì)胞的新的異常生長。CIN系統(tǒng)用數(shù)字的形式對細(xì)胞異常進(jìn)行評級，CIN1最低并且CIN3為最高。PV損傷的疣和癌前階段兩者包括低和高的如Bethesda系統(tǒng)定義的SIL，或由CIN評級或WHO系統(tǒng)定義的CIN1～CIN3。這些評級系統(tǒng)的總結(jié)顯示在下表中。
子宮頸細(xì)胞學(xué)中的命名
術(shù)語″抗病毒劑″指對由病毒引起的疾病顯示出活性的化合物。一些抗病毒劑，如抗有絲分裂劑，通過抑制或預(yù)防患者細(xì)胞的有絲分裂或核分裂對病毒引起的疾病顯示出活性。一般而言，這些藥物通過預(yù)防PV感染的患者細(xì)胞的分裂減緩病毒復(fù)制并復(fù)制以及伴隨地病毒生長。除了減緩病毒復(fù)制和生長外，這些藥物也有利地引起病毒感染導(dǎo)致的損傷發(fā)生大小實(shí)質(zhì)上的減小。
合適的抗病毒劑的實(shí)例包括，但不限于，鬼臼脂(Podophyllotoxins)；核苷類似物；免疫調(diào)節(jié)劑(干擾素、咪喹莫特、細(xì)胞因子)；反義寡核苷酸；預(yù)防性疫苗和治療性疫苗；以及非核苷類抑制劑?？共《緞┛蓮纳虡I(yè)的途徑得到或根據(jù)在PHYSICIANS′DESK REFERENCE，the 54th Edition(2000)以及USFDA′s Orange book中引用的文獻(xiàn)制備得到。其他的抗病毒劑可見于，例如，PHYSICIANS′DESK REFERENCE，MERCK Manual或MERCK Index。
鬼臼脂(Podophyllotoxins)是化學(xué)的細(xì)胞復(fù)制阻滯劑，如普達(dá)非洛或鬼臼脂，并且一般地用于去除現(xiàn)有疣的治療。當(dāng)單獨(dú)給藥的時(shí)候，化學(xué)細(xì)胞復(fù)制阻滯劑一般地提供暫時(shí)的癥狀減輕。包括COX-2抑制劑和化學(xué)細(xì)胞復(fù)制阻滯劑的藥物組合物提供延長的癥狀減輕。鬼臼毒素選擇性抑制感染皮膚細(xì)胞的中期的有絲分裂，引起感染細(xì)胞的壞死。在該特殊階段選擇性抑制有絲分裂的能力是非常有利的，因?yàn)榭梢灾苯訉?dǎo)致消除乳頭瘤病毒引起的損傷。鬼臼毒素可從多種途徑獲得。例如，在一種實(shí)施方案中，鬼臼毒素可從以商品名稱進(jìn)行銷售的多種商業(yè)途徑得到，如普達(dá)非洛(商標(biāo)名″Condylox_″，OclassenPharmaceuticals，Inc.供貨)，其為化學(xué)合成的葡糖苷提取物或從植物松柏科和小檗科中純化得到。在另一種實(shí)施方案中，鬼臼毒素可從鬼臼根樹脂(商標(biāo)名″Pod-Ben-25″或″Podofin_″)得到，后者為從鬼臼根peltatum(更常見地稱為盾葉鬼臼或美洲曼德拉草)從提取的樹脂的粉末混合物，其為小檗科常年生植物并且于加拿大以及美國東部。兩種藥劑特別適合用于從生殖器區(qū)域的皮膚外面去除一些類型的疣，包括尖銳濕疣(通常稱為ano-生殖器疣)，因?yàn)樗鼈儗ζつw有害作用。
其他的抗有絲分裂藥物為4-碘苯基氨基苯氧肟酸的氧化酯或其衍生物，如在WO/00206213中公開的，其在這里以其整體引入作為參考。這些試劑抑制MAP激酶，它為細(xì)胞增殖的關(guān)鍵酶。該酶的抑制完全抑制有絲分裂的發(fā)生。這些試劑的給藥方法和方式可見于WO/00206213。
核苷類似物作用于病毒聚合酶并代表了目前使用的具體抗病毒藥物的主體。這些藥物的大多數(shù)作為聚合酶底物(即核苷/核酸)類似物。已經(jīng)顯示出抑制皰疹病毒科成員的核苷類似物的實(shí)例為阿昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、BVDU、broavir、HPMPA、FIAC、FIAU以及西多福韋(HPMPC)。包括齊多夫定(AZT)、扎西他濱(ddC)、地達(dá)諾新(ddl)、拉米夫定(3TC)和司他夫定(d4T)的其他核苷類似物已經(jīng)顯示出抗HIV感染有活性。已經(jīng)顯示出抗PV活性的核苷類似物的實(shí)例是阿糖腺苷、HPMPC和利巴韋林。阿糖腺苷，一種DNA聚合酶抑制劑，在人子宮頸PV永生化角化細(xì)胞或在子宮頸癌細(xì)胞系中抑制生長以及PV基因的表達(dá)。利巴韋林(三唑羧酰胺)抑制許多DNA和RNA病毒的復(fù)制。西多福韋(HPMPC)抑制廣泛的DNA病毒。一些化學(xué)試劑已經(jīng)顯示出廣譜的抗許多不同病毒的活性。例如膦甲酸(PFA，膦甲酸三鈉)為一種非核苷抑制劑，阻滯許多DNA和RNA病毒的DNA和RNA聚合酶的功能。
在本發(fā)明的另一方面，抗病毒劑為抗腫瘤劑。這些藥物減緩細(xì)胞增殖從而抑制良性或惡性的新細(xì)胞或組織的生長。盡管過去用作化療藥物，抗腫瘤劑對廣譜的乳頭瘤病毒高度有效。在一種實(shí)施方案中，所述的抗腫瘤劑為5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶(Efudex_、Adrucil_、Fluoroplex_)通過阻滯脫氧尿苷酸的甲基化干擾DNA的合成，并抑制胸苷酸的合成，從而減少細(xì)胞增殖。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的抗腫瘤劑為4-碘苯基氨基苯氧肟酸的氧化酯。這些化合物進(jìn)一步記載在WO/0206213中，這里以其整體引入作為參考。在該實(shí)施方案的另一種替代方案中，抗腫瘤劑為博來霉素(商標(biāo)名″Blenoxane_″)。本發(fā)明的其他方面包括為干燥劑的抗乳頭瘤病毒劑。干燥劑使乳頭瘤病毒引起的損傷脫水。用干燥劑治療數(shù)天到數(shù)周后，損傷最終干化，并很容易去除。例如，在一種實(shí)施方案中，干燥劑為三氯乙酸(TCA)。TCA為高度腐蝕性的干燥劑，引起皮膚、角蛋白以及其他組織的燒灼，它的商品名為Tri-Chlor。
數(shù)種非核苷抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療HIV感染(Buckheit RW.2001.Non-nucleoside reversetranscriptase inhibitorsperspectives on novel therapeuticcompounds and strategies for the treatment of HIV infection.Expert Opinion onInvestigational Drugs.10(8)1423-1442。一些實(shí)例為奈韋拉平(Viramune(TM)Boehringer Ingelheim)、地拉韋啶(Rescriptor(TM)Pharmacia and Upjohn)以及依法韋侖(Sustiva(TM)Dupont Pharmaceuticals)。對于PV感染，目前沒有可用的非核苷抑制劑，但是有幾種具有抗PV活性的化合物正在開發(fā)中(HajdukPJ.Dinges J.Miknis GF.Merlock M.Middleton T.Kempf DJ.Egan DA.WalterKA.Robins TS.Shuker SB.Holzman TF.Fesik SW.1997.NMR-based discoveryof lead inhibitors that Block DNA binding of the human papillomavirus E2 protein.Journal of Medicinal Chemistry.403144-3150)。
免疫調(diào)節(jié)劑或免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(干擾素、咪喹莫特、細(xì)胞因子)為對病毒或病毒復(fù)制機(jī)制沒有直接作用的藥物，但是能夠增強(qiáng)宿主抗感染的抵抗力。一般而言，免疫調(diào)節(jié)劑或免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑通過實(shí)質(zhì)上增加患者的免疫反應(yīng)使肌體擺脫病毒的侵害。實(shí)例包括多種干擾素、細(xì)胞因子以及影響干擾素和細(xì)胞因子產(chǎn)生的小分子。咪喹莫特為具有免疫調(diào)節(jié)特性的合成分子，其通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合導(dǎo)致分泌干擾素-α以及其他的促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子包括TNF-α、IL-12，從而激活單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞。
用作抗病毒劑的干擾素為重組蛋白。重組干擾素可從多種途徑得到。例如，在一種實(shí)施方案中，該干擾素為干擾素α-2a(Roferon_-A)、干擾素α-2d(Intron_，Shering Corp提供)或干擾素β-1b(Betaseron)，所有這三種可通過重組DNA技術(shù)產(chǎn)生，該技術(shù)利用含編碼人蛋白的DNA基因工程Escherichia coli細(xì)菌。在另一種實(shí)施方案中，重組干擾素為干擾素γ-1b(Actimmune_)，通過刺激一類公知為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞激活免疫系統(tǒng)。
在另一種實(shí)施方案中，使用的干擾素為從任何合適的資源純化得到的天然存在的蛋白。例如，適合用于本發(fā)明的天然干擾素為干擾素α-n3(AlferonN_)。Alferon N_，其為部分糖基化，人血白細(xì)胞合成以及從人血白細(xì)胞純化得到。并且，Alferon N_特別適合用于本發(fā)明，因?yàn)槠浯嬖谠S多不同的同工型，因此，其具有廣譜的抗廣泛類型乳頭瘤病毒的活性。
還應(yīng)該預(yù)見到除干擾素以外的免疫刺激劑可用作本發(fā)明實(shí)施中的抗病毒劑。在一種這樣的實(shí)施方案中，所述的免疫刺激劑為咪喹莫特。咪喹莫特(商標(biāo)名″Aldara_″)為免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，刺激免疫系統(tǒng)釋放大量的調(diào)節(jié)多種免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子。具體地，咪喹莫特引起多種細(xì)胞因子的釋放，從而基本上抑制乳頭瘤病毒的復(fù)制。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫刺激劑為西米替丁。西米替丁，通常稱為″Tagamet_″，為組胺H2-受體拮抗劑。這種藥物抑制見于抑制T細(xì)胞上的H2受體。H2-受體給身體信號以分泌組胺，后者反過來抑制免疫反應(yīng)。相應(yīng)地，通過抑制抑制T細(xì)胞，西米替丁刺激免疫系統(tǒng)以構(gòu)建更有效的抗乳頭瘤病毒感染反應(yīng)。
反義寡核苷酸為短的合成寡核苷酸，具有與病毒mRNA互補(bǔ)的序列，已經(jīng)顯示出可以抑制病毒基因表達(dá)。通過用定制設(shè)計(jì)能與選擇的RNA序列牢固結(jié)合的DNA片段封閉相應(yīng)RNA模板的部分區(qū)域，反義抑制劑可抑制特定病毒蛋白的產(chǎn)生。反義藥物的實(shí)例為福米韋生，其用來治療AIDS病人中巨細(xì)胞病毒引起的眼睛感染。已經(jīng)報(bào)道反義抑制劑具有抗人乳頭瘤病毒的活性。參見，例如，Antisense & Nucleic Acid Drug Development.9(5)441-450(1999)；以及Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America.95(3)1189-1194(1998)，作者都是Alvarez-Salas等。
預(yù)防性疫苗用來增加抗體的產(chǎn)生，從而防止乳頭瘤病毒感染。治療性疫苗增加細(xì)胞毒性T-細(xì)胞反應(yīng)。這些疫苗當(dāng)與COX-2抑制劑組合給藥的時(shí)候，減小PV感染的靶細(xì)胞數(shù)目。
PV治療包括對哺乳動(dòng)物施用治療有效量的一或多種COX-2抑制劑或其可藥用鹽。
可以互換的術(shù)語″環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑、″″COX-2選擇性抑制劑″，以及COX-2抑制劑指一種治療性化合物，其選擇性地抑制環(huán)加氧酶的COX-2同工型。實(shí)際上，COX-2選擇性隨測試進(jìn)行的條件以及測試的抑制劑而不同。但是，對于本專利來說，COX-2選擇性可測量為體外或體內(nèi)COX-1抑制的IC50值除COX-2抑制的IC50值的比率。COX-2選擇性抑制劑為COX-1IC50與COX-2IC50之比大于1，優(yōu)選地大于5，更優(yōu)選地大于10，更優(yōu)選地大于50，并且更優(yōu)選地大于100的任何一種抑制劑。
術(shù)語″前藥″指在患者體內(nèi)通過代謝或簡單的化學(xué)方法轉(zhuǎn)化成治療化合物的化合物。例如，一類COX-2抑制劑的前藥記載在美國專利5,932,598中，這里引入作為參考。
環(huán)加氧酶抑制劑本發(fā)明公開了用一或多種環(huán)加氧酶抑制劑對患者進(jìn)行治療相對以前公開的治療方案產(chǎn)生有效的PV治療。所述方法包括用一定量的環(huán)加氧酶抑制劑或可藥用鹽或衍生物或前藥治療患者，其中環(huán)加氧酶抑制劑的量由PV-疾病有效量的環(huán)加氧酶抑制劑組成。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，COX-2選擇性的抑制劑為美洛昔康、式A-1(CAS登記號71125-38-7)或其可藥用鹽或衍生物或前藥。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑為COX-2選擇性抑制劑RS-57067，6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮，式A-2(CAS登記號179382-91-3)或其可藥用鹽或衍生物或前藥。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑為COX-2選擇性抑制劑ABT-963，2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-(9Cl)-3(2H)-噠嗪酮，式A-3(CAS登記號266320-83-6或其可藥用鹽或衍生物或前藥。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑為COX-2選擇性抑制劑COX-189，式A-4(CAS登記號346670-74-4)或可藥用鹽或衍生物或其前藥。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑為COX-2選擇性抑制劑NS-398，N-(2-環(huán)己基-4-硝基苯基)甲磺酰胺，式A-5(CAS登記號123653-11-2)或其可藥用鹽或衍生物或前藥。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑為苯并吡喃結(jié)構(gòu)類型的COX-2選擇性抑制劑。對于本發(fā)明來說，苯并吡喃類COX-2選擇性抑制劑為取代的苯并吡喃或取代的苯并吡喃化合物，選自取代的苯并噻喃、二氫喹啉，或二氫萘，具有下列通式II的結(jié)構(gòu)。一些用作本發(fā)明的COX-2選擇性抑制劑的苯并吡喃化合物可顯示在表3中，包括其非對映體、對映體、外消旋體、互變體、鹽、酯、酰胺以及前藥。
表3.苯并吡喃COX-2選擇性抑制劑實(shí)施方案的實(shí)例


下表4中引述的單個(gè)專利文件描述了表3中COX-2抑制劑的制備并且這些專利文件每一篇在此均作為參考文獻(xiàn)引入。
表4.苯并吡喃COX-2抑制劑制備參考
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶抑制劑選自通式III表示的三環(huán)類環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑， 其中A為取代基，選自部分不飽和的或不飽和的雜環(huán)基以及部分不飽和或不飽和的碳環(huán)；其中R1為選自雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基的至少一個(gè)取代基，其中R1在可取代的位置任選被一或多個(gè)選自下列的取代基取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；Ⅺu素、烷氧基以及烷硫基；其中R2為甲基或氨基；以及其中R3為選自下列的基團(tuán)氫、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)烷基、?；⑼榱蚧榛⒘u基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；?、N-芳基氨基磺?；?、芳基磺?；?、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基；或其可藥用鹽。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述通式III表示的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自表5舉例說明的一組化合物，塞來考昔(A-21)、伐地考昔(A-22)、地拉考昔(A-23)、羅非考昔(A-24)、艾托考昔(MK-663；A-25)、JTE-522(A-26)、帕瑞考昔(A-27)，或可藥用鹽或衍生物或其前藥。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，COX-2選擇性抑制劑選自塞來考昔、羅非考昔和艾托考昔。
表5.三環(huán)類COX-2選擇性抑制劑實(shí)施方案的實(shí)例
帕瑞考昔(A-27，美國專利5,932,598，CAS號198470-84-7)，其為三環(huán)類環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑伐地考昔，A-22的治療有效的前藥，可有利地用作COX-2抑制劑源藥(US5,932,598，這里引入作為參考)。下表6中引用的各篇專利文獻(xiàn)描述了前述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑A-21～A-27的制備并且每篇在此作為參考文獻(xiàn)引入。
表6.三環(huán)COX-2抑制劑和前藥的制備的參考
美國專利6,180,651描述了可用于本發(fā)明組合的二芳基次甲基呋喃衍生物類COX-2選擇性抑制劑。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，二芳基次甲基呋喃衍生物COX-2抑制劑為BMS-347070。
其他的COX-2抑制劑見下述描述。
具有式B-25的化合物以前已經(jīng)在國際專利申請WO00/24719(其內(nèi)容在此引入作為參考)中記載過，為另一種三環(huán)類環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑，可以有利地進(jìn)行應(yīng)用。
可用于本發(fā)明方法的另一種環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑為N-(2-環(huán)己氧基硝基苯基)-甲磺酰胺(NS-398)，具有下述式B-26的結(jié)構(gòu)。
在本發(fā)明的其他優(yōu)選的實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明方法的環(huán)加氧酶抑制劑可選自通式IIIa表示的苯基乙酸衍生物環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑 或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥；其中
R16為甲基或乙基；R17為氯或氟；R18為氫或氟；R19為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R20為氫或氟；以及R21為氯、氟、三氟甲基或甲基，條件是當(dāng)R16為乙基且R19為H的時(shí)候，R17、R18、R19和R20不全是氟。
可用于本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的苯乙酸衍生物COX-2抑制劑為指定為COX189(B-211)的化合物，其具有式IIIa的結(jié)構(gòu)或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥，R16為乙基；R17和R19為氯；R18和R20為氫；以及R21為甲基。
在另一種實(shí)施方案種，COX-2抑制劑為式(IV)表示的化合物或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥， 其中X為O或S；J為碳環(huán)或雜環(huán)；R22為NHSO2CH3或F；R23為H、NO2或F；以及R24為H、NHSO2CH3或(SO2CH3)C6H4。
根據(jù)另一種實(shí)施方案，用于本發(fā)明方法的COX-2抑制劑具有式式(V)的結(jié)構(gòu)
或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥，其中T和M獨(dú)立地為苯基、萘基、衍生自包括5～6員并具有1～4個(gè)雜原子的雜環(huán)的基團(tuán)或或衍生自具有3～7碳原子的飽和烴環(huán)的基團(tuán)；Q1、Q2、L1或L2獨(dú)立地為氫、鹵素、具有1～6個(gè)碳原子的低級烷基、三氟甲基或具有1～6個(gè)碳原子的低級甲氧基；并且Q1、Q2、L1或L2中至少一個(gè)位于對位且為-S(O)n-R，其中n為0、1或2且R為具有1～6個(gè)碳原子的低級烷基或具有1～6個(gè)碳原子的低級鹵代烷基，或-SO2NH2；或，Q1和Q2為亞甲基二氧基；或L1和L2為亞甲基二氧基；以及R25、R26、R27以及R28獨(dú)立地為氫、鹵素、具有1～6個(gè)碳原子的低級烷基、具有1～6個(gè)碳原子的低級鹵代烷基、或選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基以及吡啶基的芳香基團(tuán)；或，R25和R26為O；或，R27和R28為O；或，R25、R26與其相連的碳原子一起形成具有3～7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)；或，R27、R28與其相連的碳原子一起形成具有3～7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，具有式(V)結(jié)構(gòu)的化合物N-(2-環(huán)己氧基硝基苯基)甲磺酰胺以及(E)-4-[(4-甲基苯基)(四氫-2-氧代-3-呋喃亞基)甲基]苯磺酰胺用作環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。
可用于本發(fā)明方法的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑代表性化合物，其結(jié)構(gòu)顯示在下表3中，包括但不限于
6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-雙(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[(苯基甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(二甲基氨基)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(4-嗎啉代)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(2-甲基丙基)氨基磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基磺?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯基乙?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-芐基磺?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-呋喃甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；3-[(3-氯-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-亞甲基]-二氫-呋喃-2-酮；8-乙?；?3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；?苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-雙(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-芐基氨基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-(1-丙基氨基)噻唑；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；
1-甲基磺?；?4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-吡啶-3-腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-吡啶-3-腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；乙基[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基-1H-咪唑；4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]苯；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺?；交?-3-苯基異噁唑；4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(2，4-二氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-甲基噻吩基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；
1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(2，3-二氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；乙基2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-芐基-乙酸酯；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基噁唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-甲基磺?；?2(5H)-呋喃酮；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；-乙酸；N-(4-硝基-2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺或尼美舒利；N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-氧代-茚滿-5-基]-甲磺酰胺或氟舒胺；N-[6-(2，4-二氟-苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，鈉鹽；N-[5-(4-氟-苯硫基)-噻吩-2-基]-甲磺酰胺；3-(3，4-二氟-苯氧基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H-呋喃-2-酮；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]-4(5H)-噻唑酮或達(dá)布非酮；N-[3-(甲?；被?-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺；(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-羧酸；4-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]二氫-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮；6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉硅酸(B-231)；4-[4-(甲基)-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)；2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺?；交?-5-氯吡啶；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]；N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺?；?；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸；或其異構(gòu)體可藥用鹽、酯或其前藥。
如上所述，COX-2抑制劑可為可藥用鹽的形式。術(shù)語″可藥用鹽″指從可藥用無毒堿包括無機(jī)堿以及有機(jī)堿制備得到的鹽以及從無機(jī)酸以及有機(jī)酸制備得到的鹽。衍生自無機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、鐵、亞鐵、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等。衍生自可藥用無毒堿的鹽包括與伯、仲以及叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、環(huán)胺，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基-乙醇、乙醇氨、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡(萄)糖胺、組氨酸、hydrabamine、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺等形成的鹽。衍生自無機(jī)酸的鹽包括與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、亞磷酸等形成的鹽。衍生自可藥用有機(jī)的無毒性酸的鹽包括與C1-6烷基羧酸、二羧酸以及三羧酸如乙酸、丙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、馬來酸、己二酸以及檸檬酸，以及芳基和烷基磺酸如甲苯磺酸等形成的鹽。
PV組合治療的劑量和藥物組合物這里提供的化合物″有效量″術(shù)語指無毒性但是足量的一或多種抗病毒劑以及一或多種COX-2抑制劑化合物的組合以提供需要的效果。需要的效果可為預(yù)防、減輕痛苦或改善PV。
正如下面所指出的那樣，治療PV所需的抗病毒劑和COX-2抑制劑化合物的精確量因患者不同而異，取決于人種、年齡以及患者的一般狀況、治療疾病的嚴(yán)重程度、使用的具體的化合物、給藥方式如給藥途徑和頻率、以及應(yīng)用的具體化合物等。因此，指明準(zhǔn)確的“有效量”是不可能的。但是，適當(dāng)?shù)挠行Я靠捎杀绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員按照常規(guī)的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行確定。
藥物組合物可包含抗病毒劑和COX-2抑制劑化合物，對成人而言，各自的范圍為約0.001～100mg/kg/天，優(yōu)選地為約0.1～50mg/kg/天。各種活性成分約1～1000mg的總?cè)談┝繉Τ扇硕允沁m當(dāng)?shù)?。需要的劑量可常?guī)地以單劑量進(jìn)行提供或分成以適當(dāng)時(shí)間間隔給藥的多劑量，例如，每天以兩、三、四或更多的小劑量進(jìn)行給藥。小劑量本身可進(jìn)一步細(xì)分，例如，分成許多松散離散間隔的給藥形式。
患PV的病人的初始治療可從上述顯示的劑量方案開始。通常根據(jù)需要，治療持續(xù)數(shù)周到數(shù)月或數(shù)年直至疾病或病癥已經(jīng)得到控制或被消除。接受本發(fā)明組合物治療的病人可利用本技術(shù)領(lǐng)域中公知的方法進(jìn)行常規(guī)的監(jiān)測，以確定治療的有效性。監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)的持續(xù)分析可調(diào)整治療過程中的治療方案，從而在任何時(shí)間點(diǎn)及時(shí)地施用最佳有效量的藥物，并從而可以確定治療的持續(xù)時(shí)間。通過這種方式，治療方案以及給藥進(jìn)度在治療的進(jìn)程中可進(jìn)行合理的調(diào)整，從而施用最低量的顯示滿意效果的COX-2抑制劑，并且因此給藥只持續(xù)到成功治療病癥或疾病所需要的時(shí)間。
同時(shí)，應(yīng)該理解給藥的初始劑量可增加超過上述水平上限以快速地達(dá)到期望的血漿濃度。另一方面，初始劑量可小于最佳值，并且在治療進(jìn)程中依據(jù)具體情況，日劑量可漸進(jìn)地增加。
在組合治療中，抗病毒劑化合物和COX-2抑制劑化合物可同時(shí)給藥或以分開的時(shí)間間隔給藥。當(dāng)同時(shí)給藥的時(shí)候，抗病毒劑化合物和COX-2抑制劑化合物可加入到單一的藥物成分中或加入到分開的成分中，例如，抗病毒劑化合物在一種成分中，COX-2抑制劑化合物在另一種成分中。對組合治療而言，抗病毒劑化合物可與COX-2抑制劑化合物同時(shí)地或伴隨地給藥。術(shù)語″同時(shí)地″指接受治療的患者在服用一種藥物后的約5分鐘時(shí)間內(nèi)，服用另一種藥物。術(shù)語″伴隨地″指接受治療的患者在服用另一種藥物的同樣的治療期間內(nèi)服用一種藥物。該同樣的治療期間優(yōu)選地為2小時(shí)以及長達(dá)48小時(shí)之內(nèi)。
當(dāng)分別給藥的時(shí)候，治療有效量的抗病毒劑化合物和COX-2抑制劑化合物在不同的時(shí)間進(jìn)行給藥。一種藥物可在另一種藥物之前給藥，只要兩次給藥之間的時(shí)間間隔落在治療有效的時(shí)間間隔內(nèi)。治療有效的時(shí)間間隔是一段時(shí)間，該段時(shí)間從給哺乳動(dòng)物施用或者(a)抗病毒劑化合物或(b)COX-2抑制劑化合物起始，并且于(a)和(b)組合治療PV達(dá)到極限的有益效果為終止?？共《緞┗衔锖虲OX-2抑制劑化合物的給藥方法可以變化。因此，一種藥物可進(jìn)行口服給藥，而另一種可經(jīng)注射給藥。
具體的活性藥物可具有多于一種推薦的劑量范圍，特別是針對不同的給藥途徑。一般地，抗病毒劑化合物的有效劑量，無論是單獨(dú)給藥或與其他的以及COX-2抑制劑化合物組合給藥，將為約5～約1000mg/kg體重/天，更優(yōu)選地約10～約750mg/kg體重/天，并且最方便地每單位劑量為50～500mg。一般地，COX-2抑制劑化合物的有效劑量，無論是單獨(dú)給藥或與其他的以及抗病毒劑化合物組合給藥，將為約5～約1000mg/kg體重/天，更優(yōu)選地約10～約750mg/kg體重/天，并且最方便地每單位劑量為50～500mg?；钚猿煞值膭┝勘徽J(rèn)為是可依據(jù)每個(gè)接受治療的患者的需求以及病毒感染的嚴(yán)重程度而變化。
除了抗病毒和COX-2抑制劑化合物外，用于治療用途的組合物也可包含一或多種無毒性的可藥用的載體物質(zhì)或賦形劑。術(shù)語″載體″物質(zhì)或″賦形劑″這里指任何物質(zhì)，其本身不是治療劑，用作載體和/或稀釋劑和/或佐劑，或?qū)⒅委焺┹斔徒o患者的載體(vehicle)或加入到藥物組合物中以改善其操作或儲(chǔ)存性能或以允許或促進(jìn)組合物的劑量單位形成離散產(chǎn)品如適合口服的膠囊或片劑。賦形劑可包括，例舉性而不是限制性地，稀釋劑、崩解劑、粘合劑、粘連劑、潤濕劑、聚合物、潤滑劑、助流劑、為掩蓋或抵消不愉快味道或氣味而加入的物質(zhì)、香味劑、染料、芳香劑、以及為改善組合物外觀而加入的物質(zhì)。可接受的賦形劑包括乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酰酸纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸鈉鹽和鈣鹽、明膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇，并且然后壓片或包封進(jìn)行常規(guī)給藥。所述的膠囊或片劑可含控釋制劑，可以是采用將活性化合物在羥基丙基-甲基纖維素中分散，或利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的其他方法。為了進(jìn)行口服給藥，藥物組合物可為，例如，片劑、膠囊、混懸液或液體的形式。如果需要，其他的活性成分可包括在組合物中。
除了上述提及的口服給藥外，本發(fā)明的組合物可以任何合適的途徑進(jìn)行給藥，藥物組合物的形式適于所述的給藥途徑，并且劑量對進(jìn)行的治療有效。例如，該組合物可進(jìn)行腸胃外給藥，如，血管內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)。腸胃外給藥用的合適載體可以是鹽水溶液、葡萄糖溶液或水。腸胃外給藥的制劑可為水性或非水性等張無菌注射溶液或懸浮液的形式。這些溶液和懸浮液可從無菌粉末或顆粒制備得到，所述的無菌粉末或顆粒有一或多種用于口服給藥制劑中提及的載體或稀釋劑。化合物可溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉和/或多種緩沖液中。其他的佐劑和給藥方式在制劑領(lǐng)域廣為人知。
在一些實(shí)施方案中，藥物組合物可包括一或多種抗病毒劑、一或多種COX-2抑制劑，以及一或多種抑制環(huán)加氧酶非甾類消炎藥(NSAID)。抑制環(huán)加氧酶的NSAIDs實(shí)例包括公知的化合物阿司匹林、消炎痛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、托美丁、酮咯酸、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、奧沙普秦、氟比洛芬、硝基氟吡洛芬、吡羅昔康、替諾昔康、保泰松、阿扎丙宗、或尼美舒利或其可藥用鹽或衍生物或前藥。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，NSAID選自消炎痛、布洛芬、萘普生、氟比洛芬或硝基氟吡洛芬。在更優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，NSAID為硝基氟吡洛芬。在組合治療中，抗病毒劑、COX-2抑制劑化合物，以及NSAID可同時(shí)地或以分開的時(shí)間間隔進(jìn)行給藥。當(dāng)同時(shí)給藥的時(shí)候，抗病毒劑，COX-2抑制劑化合物以及NSAID可加入到單一的藥物成分中或加入到幾種分離的成分中，例如，NSAID在一種成分中，COX-2抑制劑化合物在另一種成分中，并且抗病毒劑在還有一種成分中。例如組合治療，NSAID可與抗病毒劑和COX-2抑制劑化合物同時(shí)地或伴隨地給藥。術(shù)語″同時(shí)地″指接受治療的患者在服用一種藥物后的約5分鐘時(shí)間內(nèi)，服用另一種藥物。術(shù)語″伴隨地″指接受治療的患者在服用另一種藥物的同樣的治療期間內(nèi)服用一種藥物。該同樣的治療期間優(yōu)選地為2小時(shí)以及長達(dá)48小時(shí)之內(nèi)。
當(dāng)分別給藥的時(shí)候，治療有效量的抗病毒劑化合物、COX-2抑制劑化合物以及NSAID以不同的時(shí)間進(jìn)行給藥。一種藥物可在其他藥物之前給藥，只要兩次給藥之間的時(shí)間間隔落在治療有效的時(shí)間間隔內(nèi)。治療有效的時(shí)間間隔是一段時(shí)間，該段時(shí)間從給哺乳動(dòng)物施用或者(a)NSAID，或(b)抗病毒劑和COX-2抑制劑化合物中的一種起始，并且于(a)和(b)組合治療PV達(dá)到極限的有益效果為終止。NSAID、抗病毒劑以及COX-2抑制劑化合物的給藥方法可以變化。因此，一種藥物可進(jìn)行口服給藥，而另一種可經(jīng)注射給藥。
具體的活性藥物可具有多于一種推薦的劑量范圍，特別是針對不同的給藥途徑。一般地，抗病毒劑和COX-2抑制劑中每種的有效劑量，無論是單獨(dú)給藥或與NSAID組合給藥，將為約5～約1000mg/kg體重/天，更優(yōu)選地約10～約750mg/kg體重/天，并且最方便地每單位劑量為50～500mg。活性成分的劑量被認(rèn)為是可依據(jù)每個(gè)接受治療的患者的需求以及病毒感染的嚴(yán)重程度而變化。
用于體內(nèi)感染的時(shí)候，包括一或多種抗病毒劑和一或多種COX-2抑制劑的藥物組合物可經(jīng)口服或腸胃外的方式進(jìn)行給藥，以游離堿計(jì)算，抗病毒劑和COX-2抑制劑中每種的給藥劑量水平為0.1～300mg/kg，優(yōu)選地1.0～30mg/kg哺乳動(dòng)物體重，并且藥物組合物可以單位劑型的形式在人中使用，以每單位劑量1～1000mg的量每天給藥1～4次。
通常，抗病毒劑和COX-2抑制劑中的每種在液體組合物如洗劑中的濃度，將為約0.1wt.％～約20wt.％，優(yōu)選地為約0.5wt.％～約10wt.％。溶液可包含其他的成分，如乳化劑、抗氧化劑或緩沖劑。在半固體或固體組合物如凝膠或粉末中的濃度為約0.1wt.％～約5wt.％，優(yōu)選地約0.5wt.％～約2.5wt.％。當(dāng)使用局部給藥的本發(fā)明藥物組合物來進(jìn)行特定內(nèi)部位點(diǎn)的靶向治療的時(shí)候，抗病毒劑和COX-2抑制劑中的每種在組合物中的含量優(yōu)選地為0.05-10wt.％，更優(yōu)選地0.5-5wt.％。
給藥途徑用于治療或抑制哺乳動(dòng)物(即人和動(dòng)物)中病毒感染的治療用途中，包括抗病毒劑和COX-2抑制劑的藥物組合物可經(jīng)口服、腸胃外、局部、直腸或鼻內(nèi)的途徑進(jìn)行給藥。
腸胃外給藥包括以產(chǎn)生全身效果的注射或直接對受痛苦區(qū)域的注射。腸胃外給藥的實(shí)例為皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)、眼內(nèi)、心室內(nèi)以及通常的輸液技術(shù)。
局部給藥包括局部涂敷可以很方便接近的感染區(qū)域或器官的治療，例如，眼睛、耳朵包括外耳和中耳感染，陰道、開口以及縫合或閉合的傷口和皮膚。也包括透皮給藥以產(chǎn)生全身效果。
直腸給藥包括栓劑的形式。
鼻內(nèi)給藥包括鼻用氣霧劑或吸入應(yīng)用。
一般地，抗病毒劑和COX-2抑制劑經(jīng)口服、靜脈內(nèi)或局部給藥。
包括抗病毒劑以及COX-2抑制劑的藥物組合物可通過本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備，例如，通過常規(guī)的混合、溶解、制粒、制糖錠片、捻成細(xì)粉、乳化、包囊、包封、凍干處理或噴霧干燥。
用于本發(fā)明的藥物組合物可按照常規(guī)方式使用一或多種生理可接受的載體進(jìn)行配制，所述的載體包括賦形劑和有利于將活性化合物加工成藥用制劑的佐劑。合適的制劑取決于選擇的給藥途徑。
對于口服給藥，抗病毒劑和COX-2抑制劑可通過將活性化合物與本領(lǐng)域公知的可藥用載體混合而配制。所述的載體可使本發(fā)明的化合物制劑成適于病人口服的片劑、丸劑、錠劑、糖衣丸、膠囊、液體、溶液、乳劑、凝膠、糖漿劑、膏劑、混懸劑等。載體可為至少一種物質(zhì)，其也作為稀釋劑、芳香劑、助溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、片劑崩解劑以及包封劑。所述載體或賦形劑的實(shí)例包括，但不限于，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、食糖、乳糖、蔗糖、膠質(zhì)、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、明膠、纖維物質(zhì)、低熔點(diǎn)蠟、可可脂或粉、聚合物如聚乙二醇以及其他的可藥用物質(zhì)。
糖衣片芯有合適的包衣。為了這種目的，可使用濃縮的糖溶液，其可任選地包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆溶液，以及適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物。染料或色素可加入到片劑或糖衣片包衣中以便于識別或表征活性化合物劑量的不同組合。
可口服使用的藥物組合物包括明膠制成的推合(push-fit)膠囊，以及密封的軟明膠膠囊以及增塑劑，如甘油或山梨醇。推合膠囊可包含活性成分以及填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉，和/或潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂以及，任選包含的穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮在合適的液體中，如脂肪油、液體石蠟、液體聚乙二醇、克列莫佛、capmul、中鏈或長鏈單-、二-或三甘油酯。穩(wěn)定劑也可加到這些制劑中。
液體形式的組合物包括溶液、懸浮液和乳液。例如，可以提供的有藥物組合物的溶液，其中抗病毒劑和COX-2抑制劑溶解在水以及水-丙二醇和水-聚乙二醇系統(tǒng)中，任選地含適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)的著色劑、芳香劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。
抗病毒劑和COX-2抑制劑也可配制成適于腸胃外給藥，例如，通過注射、單次快速靜脈注射或連續(xù)輸液。腸胃外給藥的制劑可為單位劑型的形式，如，在安瓿或在多劑容器中，同時(shí)加入防腐劑。組合物可為在油性或水性溶媒中的懸浮液、溶液或乳液形式，并且可包含制劑的物質(zhì)如混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
對于注射給藥，抗病毒劑和COX-2抑制劑可配制在水性溶液中，優(yōu)選地在生理相容的緩沖液或生理鹽水緩沖液中。適當(dāng)?shù)木彌_劑包括正磷酸鹽三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基-葡萄糖胺、L(+)-賴氨酸以及L(+)-精氨酸。
組合物也可通過輸液或注射經(jīng)靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)進(jìn)行給藥。活性化合物或其鹽的溶液可在水中制備，任選地與無毒性表面活性劑混合。也可在甘油、液體聚乙二醇、甘油醋酸酯以及其混合物以及在油中制備分散體。在平常的儲(chǔ)存以及使用條件下，這些制劑包含防腐劑以預(yù)防微生物的生長。
適合注射或輸液的藥用劑型可包括包含活性成分的無菌水溶液或分散體或無菌粉末，該活性成分適于無菌注射或可輸注溶液或分散體的即時(shí)配制，任選地包封在脂質(zhì)體中。在所有的情形下，最終的劑型應(yīng)該無菌、液體并在生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定。液體載體(carrier)或載體(vehicle)可為溶劑或液體分散介質(zhì)，包括例如，水、乙醇、多羥基化合物(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒性甘油酯以及其適當(dāng)?shù)幕旌衔??？杀３诌m當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性，例如，通過形成脂質(zhì)體，通過在分散的情況下保持所需的粒徑或通過使用表面活性劑。微生物作用的預(yù)防可通過多種抗菌劑以及抗真菌劑實(shí)現(xiàn)，所述的抗菌劑以及抗真菌劑，例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在許多情況下，優(yōu)選地包括等張劑，例如，糖類、緩沖劑或氯化鈉。注射組合物的延長吸收可通過在組合物中使用延長吸收劑，例如，單硬脂酸鋁以及明膠而實(shí)現(xiàn)。
無菌注射溶液可通過將需要量的活性化合物，如果需要與上述列舉的多種其他成分一起，加入到適當(dāng)?shù)娜軇┲?，然后過濾滅菌而制備得到。用于無菌注射溶液制劑的無菌粉末，優(yōu)選的制備方法是真空干燥以及冷凍干燥技術(shù)，所述方法產(chǎn)生存在于前述無菌過濾溶液中的活性成分以及任何其他的所需成分的粉末。
其他的腸胃外給藥也包括水溶形式的水性溶液，例如但不限于，抗病毒劑和COX-2抑制劑的鹽。此外，活性化合物的懸浮液可在親脂溶媒中進(jìn)行配制。適當(dāng)?shù)挠H脂溶媒包括脂肪油如芝麻油、合成的脂肪酸酯如油酸乙酯以及甘油三酸酯，或如脂質(zhì)體物質(zhì)。水性注射懸浮液可包含增加懸浮液粘性的物質(zhì)如羧基甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖酐。任選地，懸浮液也可包含適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑和/或增加化合物溶解性的試劑，以允許制備高度濃縮的溶液。
或者，抗病毒劑和COX-2抑制劑可為用于在使用前與適當(dāng)?shù)娜苊?，例如，無菌無熱原水進(jìn)行重建的粉末的形式。
對于栓劑給藥，藥物組合物也可通過將抗病毒劑和COX-2抑制劑與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑進(jìn)行混合而配制，所述的賦形劑在室溫下呈固體但在直腸溫度下為液體，并且因此在直腸中將熔化從而釋放藥物。所述的物質(zhì)包括可可脂、蜂蠟以及其他的甘油酯。對于吸入給藥，抗病毒劑和COX-2抑制劑可以溶液、干粉或乳油的形式通過氣霧噴霧方便地給藥。氣霧劑可使用壓力裝置或噴霧器以及適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑。在壓力氣霧劑的情形下，劑量單位可通過閥門以輸送計(jì)量的藥量進(jìn)行控制。用于吸入器的例如，明膠膠囊和藥筒，可配制成含粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉。
對于眼用以及耳炎用藥，藥物組合物可配制成在等張的、pH調(diào)節(jié)過的滅菌鹽水中的微粉化懸浮液，或優(yōu)選地，為在等張、pH調(diào)節(jié)過的滅菌鹽水中的溶液，帶有或不帶防腐劑，如苯扎氯銨?；蛘?，為了眼科使用，藥物組合物可配制在軟膏，如凡士林中。
除了前述的制劑外，抗病毒劑和COX-2抑制劑也可配制成長效(depot)制劑。這種長效制劑可為植入片的形式。抗病毒劑和COX-2抑制劑可與適當(dāng)?shù)木酆衔?、疏水物質(zhì)一起配制，或以微溶衍生物如不限于，微溶鹽的形式，用于這種給藥途徑。
此外，抗病毒劑和COX-2抑制劑可利用緩釋系統(tǒng)進(jìn)行給藥。已經(jīng)確定了多種緩釋物質(zhì)，并且這些物質(zhì)是本技術(shù)領(lǐng)域普通的技術(shù)人員所公知的。取決于其化學(xué)性質(zhì)，緩釋膠囊可在24小時(shí)至長達(dá)數(shù)天的時(shí)間內(nèi)釋放化合物。依據(jù)治療劑的化學(xué)性質(zhì)以及生物穩(wěn)定性，可以藥用其他的策略蛋白穩(wěn)定性。
在一些實(shí)施方案中，抗病毒劑和COX-2抑制劑可局部應(yīng)用。為了進(jìn)行局部應(yīng)用，藥物組合物可配制成適當(dāng)?shù)能浉?，抗病毒劑和COX-2抑制劑懸浮或溶解在一或多種載體中。用于本發(fā)明化合物局部給藥的載體包括，但不限于，礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，藥物組合物可配制成適當(dāng)?shù)南磩┑男问?，如懸浮液、乳劑或乳膏劑，活性成分懸浮或溶在一或多種可藥用載體中。適當(dāng)?shù)妮d體包括但不限于，礦物油、去水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟醇(ceteary alcohol)、2-辛基月桂醇、芐醇和水。
抗病毒劑和COX-2抑制劑可以納米粒的形式提供。納米粒特別適于顯示低水溶解度的抗病毒劑和COX-2抑制劑，如塞來考昔的局部用藥。
包括或基本上由抗病毒劑或COX-2抑制劑組成的納米粒可根據(jù)在先用于制備其他納米粒形式的藥物的任何方法進(jìn)行制備。在下面所列的專利和公開中，不受限制地、示例性地公開了其他藥物的合適的方法，并且這里作為參考文獻(xiàn)引入。
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本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員很容易改進(jìn)那些方法以制備納米粒形式的抗病毒劑和COX-2抑制劑。例如，COX-2抑制劑的納米?？赏ㄟ^碾磨方法，優(yōu)選地在表面改性劑存在下利用濕法碾磨方法進(jìn)行制備，表面改性劑可抑制納米粒一旦制成后的聚集和/或晶體生長。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，COX-2抑制劑的納米?？赏ㄟ^沉淀方法進(jìn)行制備，優(yōu)選地從藥物在非水溶劑中的溶液在水性介質(zhì)中的沉淀的方法。非水溶劑可為液化的，例如，超臨界的壓力氣體。
涉及納米粒藥物組合物的專利和其他文獻(xiàn)通常教導(dǎo)較小的藥物粒徑有利地增加治療效果發(fā)揮的速度，或給藥后得到的其他的藥效學(xué)益處。參見，例如，美國專利5,145,684、5,298,262、5,302,401、5,336,507、5,340,564、5,662,883以及5,665,331。
藥物粒徑越小，需要研磨或磨碎時(shí)間、能量以及勞力。因此，制備較小的粒徑成本更高且效率更低。因此，與較大的納米大小的藥物顆粒相比，進(jìn)行定量生產(chǎn)的時(shí)候，較小的納米-大小的藥物顆粒通常明顯地更昂貴并且勞力密集。
令人驚奇地，體外和體內(nèi)中測量發(fā)現(xiàn)，具有約450nm～約1000nm重量平均粒徑(這里指″亞微米″制劑和粒徑)的COX-2抑制劑顯示的起效時(shí)間以及生物利用度基本上與比較的組合物相等，后者的重量平均粒徑為約200～約400nm。與包括重量平均粒徑200-400nm的更小的納米粒的制劑相比，亞微米制劑需要更少的研磨時(shí)間和能量。
進(jìn)一步可以預(yù)期，除了節(jié)約成本之外，與較小的粒徑相比，亞微米還具有其他的一些優(yōu)點(diǎn)。例如，在超細(xì)顆粒易于聚集或不能在體液中分散的情形下，稍大的亞微米粒顯示增加的分散性能。
因此，在特別優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，提供了一種包括治療有效量的COX-2抑制劑的藥物組合物，其中抑制劑以約450nm～約1000nm的D25粒徑的固體顆粒存在，并且更優(yōu)選地約500nm～約900nm；與其他的D25粒徑小于400nm的類似組合物相比，所述的組合物提供至少基本上類似的Cmax和/或至多基本上類似的Tmax；和/或與其他的D25粒徑大于1000nm類似的組合物相比，提供基本上更大的Cmax和/或基本上更短Tmax。藥物組合物也可包括治療有效量的COX-2抑制劑，其中藥物以固體顆粒的形式存在，約25％～100％重量的藥物的粒徑為約450nm～約1000nm，更優(yōu)選地約500nm～約900nm?；蛘撸幬锝M合物可包括治療有效量的COX-2抑制劑，其中藥物以固體顆粒的形式存在，所述的顆粒的重量平均粒徑為約450nm～約1000nm，并更優(yōu)選地約500nm～約900nm；與具有重量平均粒徑小于400nm的其他類似組合物相比，所述的組合物提供至少基本上類似的Cmax和/或至多基本上類似的Tmax；和/或與具有重量平均粒徑大于1000nm的其他類似的組合物相比，提供基本上更大的Cmax和/或基本上更短的Tmax。對于本發(fā)明的目的而言，″重量平均粒徑″可認(rèn)為與D50粒徑同義。
本發(fā)明的藥物組合物可通過任何適當(dāng)?shù)闹扑幏椒ㄟM(jìn)行制備，包括將選擇性COX-2抑制劑藥物與適當(dāng)?shù)拿浇槲锘旌系牟襟E。本發(fā)明的一種實(shí)施方案是這樣一種組合物，其包括完全溶于包括可藥用的乙二醇醚的液體中的治療有效量的COX-2抑制劑，例如塞來考昔。在該實(shí)施方案中，基本上沒有藥物以顆粒的形式懸浮在溶劑液體中。
用于本發(fā)明的乙二醇醚優(yōu)選地符合下述通式R1-O-((CH2)mO)n-R2其中R1和R2獨(dú)立地為氫或C1-6烷基、C1-6鏈烯基、苯基或芐基，但是R1和R2中只有一個(gè)為氫；m為2～5的整數(shù)且n為1～20的整數(shù)。優(yōu)選地R1和R2中之一為C1-4烷基且另一個(gè)為氫或C1-4烷基；更優(yōu)選地R1和R2中至少之一為甲基或乙基。優(yōu)選地m為2。優(yōu)選地n為1～約4的整數(shù)，更優(yōu)選地為2。
用于本發(fā)明組合物的乙二醇醚的分子量通常為約75～約1000，優(yōu)選地約75～約500，并更優(yōu)選地約100～約300。重要地，用于本發(fā)明組合物中的乙二醇醚必須是可藥用的并且必須滿足這里規(guī)定的其他條件。可用于本發(fā)明組合物的乙二醇和乙二醇醚實(shí)例，包括但不限于，乙二醇單甲基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇二乙基醚、乙二醇單丁基醚、乙二醇二丁基醚、乙二醇單苯基醚、乙二醇單芐基醚、乙二醇丁基苯基醚、乙二醇松油基醚、二乙二醇單甲基醚、二乙二醇二甲基醚、二乙二醇單乙基醚、二乙二醇二乙基醚、二乙二醇二乙烯基醚、乙二醇單丁基醚、二乙二醇二丁基醚、二乙二醇單異丁基醚、三乙二醇二甲基醚、三乙二醇單乙基醚、三乙二醇單丁基醚、四乙二醇二甲基醚，以及其混合物。參見例如Flick(1998)IndustrialSolvents Handbook，5th ed.，Noyes Data Corporation，Westwood，NJ。
這里優(yōu)選的乙二醇醚溶劑為二乙二醇單乙基醚，有時(shí)本技術(shù)領(lǐng)域指DGME或乙氧基二乙二醇。該物質(zhì)可以從例如Gattefossé Corporation以商標(biāo)TranscutolTM銷售的物質(zhì)得到。
本發(fā)明的藥物組合物可任選地包括一或多種可藥用的助溶劑。
適合用于本發(fā)明組合物的助溶劑的實(shí)例，包括但不限于，上面所列的任何乙二醇醚；N-甲基吡咯烷酮；醇類，例如異丙基醇、甘油、糠醛二醇(glycofurol)、乙醇、十四烷醇以及正丁醇；上面沒有列出的乙二醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇以及聚乙二醇如PEG-200、PEG-350、PEG-400、PEG-540和PEG-600，優(yōu)選PEG-400；油酸以及亞油酸甘油三酸酯，例如大豆油；辛酸/癸酸甘油三酸酯，例如Huls的MiglyolTM812；辛酸/癸酸單-和二甘油酯，例如Abitec的CapfulTMMCM；苯甲酸芐基酯；鄰苯二甲酸二乙酯；油酸乙酯；乙酸甘油酯；聚氧乙烯辛酸/癸酸甘油酯如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸單-和二甘油酯，例如Gattefossé的LabrasolTM；中鏈甘油三酸酯；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯；油，例如玉米油、礦物油、棉籽油、花生油、芝麻籽油以及聚氧乙烯(35)蓖麻油，例如BASF的CremophorTMEL；聚氧乙烯甘油基三油酸酯，例如Goldschmidt的TagatTM；以及脂肪酸的低級烷基酯，例如丁酸乙酯、辛酸乙酯以及油酸乙酯。
藥物組合物也可包括滲透增強(qiáng)劑。滲透增強(qiáng)劑有助于抗病毒劑和COX-2抑制劑轉(zhuǎn)運(yùn)通過皮膚。作為與本發(fā)明的抗病毒劑和COX-2抑制劑一起使用的適當(dāng)?shù)臐B透增強(qiáng)劑，特別優(yōu)選萜烯和脂肪醇。其實(shí)例包括，但不限于，乙醇、異丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚、薄荷醇、香芹酮、香芹醇、檸檬醛、二氫香芹醇、二氫香芹酮、neumenthol、異胡薄荷醇、萜烯-4-醇、薄荷酮、胡薄荷醇、樟腦、香葉醇、α-松油醇、沉香醇、香芹酚、t-茴香烯、其異構(gòu)體、其消旋混合物以及其混合物。脂肪酸也可用作本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)帕瑞考昔可用作其他COX-2抑制劑的滲透增強(qiáng)劑。可以使用滲透增強(qiáng)劑的組合，只要它們可以有效地將需要量的抗病毒劑和COX-2抑制劑轉(zhuǎn)運(yùn)到病人。
本發(fā)明藥物組合物的劑型可為任何通常用于局部給藥的劑型，如貼片、帶、糊劑、泥敷劑、乳膏劑、泥膏劑或軟膏劑，并且根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)的方法進(jìn)行配制。包含在藥物組合物中的抗病毒劑和COX-2抑制劑量基于期望的給藥量、抑制劑的特性、滲透增強(qiáng)劑的特性以及將實(shí)現(xiàn)的治療類型。
可用于本發(fā)明的非限制性示例性的貼片包括a)襯背層，(b)膠粘層以及c)至少一種抗病毒劑和至少一種COX-2抑制劑，其可加入到膠粘層中或與膠粘層分離。襯背層優(yōu)選地應(yīng)當(dāng)薄并且由軟的柔韌材料制成，可隨治療對象的運(yùn)動(dòng)改變其形式或形狀。其包括非紡織品、紡織品、法蘭絨和斯潘德克斯彈性纖維織品，以及這些材料的層壓制品和聚乙烯膜、乙烯-乙烯基乙酸酯膜、聚尿烷膜等，以及聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚尿烷膜、鋁沉積膜等，或者以其自身的形式或?yàn)檠苌膹?fù)合膜的形式。襯背層可為有孔的以允許擴(kuò)散或排出濕氣，或不能滲透以通過封閉濕氣改善皮膚的滲透性。
膠粘層的功能為提供滿意的粘附患者皮膚的水平。所述的粘附性可通過一些大分子物質(zhì)提供。這些大分子物質(zhì)的實(shí)例為明膠、瓊脂、海藻酸、甘露聚糖、羧基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、天然橡膠、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚丙烯酸酯、聚甲丙烯酸酯、丙烯酸酯-甲丙烯酸酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸酯-乙烯基乙酸酯共聚物和石油樹脂。
這些大分子物質(zhì)可單獨(dú)地或以兩種或多種的組合形式使用。當(dāng)天然橡膠用作大分子物質(zhì)的時(shí)候，推薦使用組合物，所述的組合物的組成為30-70％(％重量；下文中使用相同的表述)橡膠成分、30-60％增粘劑樹脂、不超過20％軟化劑以及0.01-2％抗氧化劑。當(dāng)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物用作大分子物質(zhì)的時(shí)候，推薦使用由20-50％所述的共聚物、25-60％增粘劑樹脂、5-20％液體橡膠以及0.01-2％的抗氧化劑組成的組合物。
作為上述的增粘劑樹脂，可以提及，例如，脂環(huán)族飽和的烴石油樹脂、松香、松香甘油酯、氫化松香、氫化松香甘油酯、氫化松香季戊四醇酯、香豆酮-茚樹脂、聚萜烯、萜烯-酚樹脂、環(huán)脂肪烴樹脂、烷基芳香烴樹脂、烴樹脂、芳香烴樹脂以及酚樹脂?？寡趸瘎┌ǎ幌抻?，二丁基羥基甲苯(BHT)并且軟化劑包括，但不限于，液體石蠟以及凡士林。
上述成分通常包含微量的金屬雜質(zhì)，其在儲(chǔ)存期間會(huì)促進(jìn)活性試劑的分解并降低膏劑產(chǎn)品的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明，金屬分離劑可加入到粘附基質(zhì)組合物中，從而所述試劑捕獲并控制金屬，甚至在膏劑的長期儲(chǔ)存過程中也可以相應(yīng)地避免藥理活性成分的促進(jìn)的分解。用于本發(fā)明的金屬分離劑包括，在其中，EDTA、多磷酸鉀、多磷酸鈉、偏磷酸鉀、偏磷酸鈉、二甲基乙二肟、8-羥基喹啉、次氮基三乙酸、二羥基乙基氨基乙酸、葡糖酸、檸檬酸以及酒石酸。這些試劑推薦的用量為0.01-2％。
粘附基質(zhì)制劑成分應(yīng)該以下述相對量使用，該量能提供滿意的粘附性質(zhì)(粘性、粘附強(qiáng)度、粘合強(qiáng)度)以及滿意的皮膚吸收，這些都是最終的劑型制劑所必要的性質(zhì)。基于這種觀點(diǎn)，可以確定上述每種成分的允許的加入水平。
抗病毒劑和COX-2抑制劑可以溶解的或固體的形式存在。如果活性試劑是固體形式，有利地使用小粒徑，例如如上所述的微粉化粉末或納米粒?？杉尤脒m當(dāng)?shù)娜軇┖?或滲透增強(qiáng)劑以改善活性試劑的轉(zhuǎn)運(yùn)。組合成分應(yīng)基于控制藥物釋放以及抑制皮膚刺激的考慮而進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇。在實(shí)施本發(fā)明的過程中，可加入皮膚刺激減輕劑，如維生素E、烏拉爾甘草次酸或苯海拉明。粘附制劑在支持物上的展開量，有或沒有加入的活性試劑，一般地應(yīng)為但不限于，10-2000g/m2。
本發(fā)明的獨(dú)特特征是劑型可以設(shè)計(jì)成使藥物滲透皮膚以將藥物有效的量的藥物輸送到靶標(biāo)位點(diǎn)如真皮、表皮、皮下和關(guān)節(jié)器官和組織，同時(shí)保持藥物的全身水平不大于藥物有效的水平，優(yōu)選地全身水平小于藥物有效的水平。
在另一個(gè)本發(fā)明的實(shí)施方案中，劑型可進(jìn)行局部給藥以釋放足量的抗病毒劑和COX-2抑制劑，以全身血漿水平達(dá)到或高于治療有效的濃度以實(shí)現(xiàn)藥物的全身治療。
COX-2抑制劑和抗病毒劑的組合在治療PV中的效果COX-2抑制劑和抗病毒劑的組合治療PV的效果可通過本技術(shù)領(lǐng)域公知的數(shù)種模型進(jìn)行確證。例如Christensen等在Virology.269(2)451-61(2000)中描述的兔口部乳頭瘤病毒模型；Nicholls等在Virology.265365-374(1999)中討論的犬口部乳頭瘤病毒模型；McBride等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.97，5534-5539(2000)中描述的牛乳頭瘤病毒模型；Kreider等在Virology177415-417(2000)中，Bonnez等在Virology 197455-458(1993)中，以及Brandsma等在J.Virol.692716-2721(1995)中討論的利用人組織碎片植入在小鼠中的異種移植小鼠模型；Sterling等在J Virol，646305-7(1990)中描述的利用人細(xì)胞植入在小鼠中的異種移植小鼠模型；Lobe等在AntiviralResearch，4057-71(1998)，以及Pawellek等在Antimicrob.AgentsChemother.451014-1021.(2001)中討論的利用動(dòng)物組織碎片植入小鼠中的異種移植小鼠模型；Ostrow等在PNAS 878170-8174中描述的非人靈長類乳頭瘤病毒模型，以及下面描述的局部棉尾兔乳頭瘤病毒動(dòng)物模型。
本發(fā)明將通過下述實(shí)施例進(jìn)行更充分地描述，但不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例作為測量COX-2抑制劑的皮膚藥物滲透特性的一種方法，準(zhǔn)備Franz擴(kuò)散池，利用尸體皮膚作為膜并且1％Tween 80溶液作為接受相。冷凍尸體皮膚在室溫下解凍，并且用20mm打空機(jī)打孔。Franz擴(kuò)散池的接受室加滿1％Tween 80溶液并且將擴(kuò)散池保持在32℃。6％聚乙二醇-20-油基醚也適合的用作接受液體。將皮膚安裝在接受器上，用杯子覆蓋并用夾子固定。從接受液體中去除空氣氣泡，并使其平衡30分鐘。將根據(jù)本發(fā)明的COX-2藥物組合物與尸體皮膚接觸，并且用高效液相測定在24小時(shí)期間滲透過尸體皮膚的藥物量。
測試?yán)?用70％乙醇水溶液、乙醇、分子量為400的聚乙二醇以及丙二醇作為滲透增強(qiáng)劑配制塞來考昔的藥物飽和溶液構(gòu)成的藥物組合物，并將其作為上述討論的Franz擴(kuò)散池的測試組合物，以確定通過皮膚的藥物流量。結(jié)果顯示在表1中。
測試?yán)?伐地考昔藥物組合物按照測試?yán)?中同樣的方式進(jìn)行配制，并且用同樣的方式測量穿過尸體皮膚的藥物流量。結(jié)果也顯示在表1中。
表1
測試?yán)?含帕瑞考昔作為COX-2抑制劑的藥物組合物用70％乙醇水溶液配制，并按照前述測試?yán)瑯拥姆椒y試其輸送藥物穿過尸體皮膚的能力。在表2中顯示了塞來考昔、伐地考昔和帕瑞考昔藥物組合物的溶解度以及皮膚流量，以進(jìn)行比較。
表2
測試?yán)?制備塞來考昔、伐地考昔和帕瑞考昔的含5％油醇和3％麝香草酚的藥物組合物。測試這些組合物增強(qiáng)的皮膚滲透特性。結(jié)果顯示在表3中。
表3
測試?yán)?利用水、乙醇、異丙醇、1，3-丁二醇、油醇以及麝香草酚的不同組合作為溶媒和皮膚滲透增強(qiáng)劑配制伐地考昔的藥物組合物。測試組合物中的伐地考昔溶解度以及組合物輸送伐地考昔透過尸體皮膚膜的能力。結(jié)果顯示在表4中。
表4
測試?yán)?制備塞來考昔和伐地考昔的溶液和凝膠藥物組合物并測試其皮膚滲透特<p>表1
現(xiàn)在參考圖4，該圖描述了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的具有故障指示信息域的以太網(wǎng)AIS幀400，可用來在網(wǎng)絡(luò)環(huán)境中傳輸關(guān)于遠(yuǎn)程接入鏈路的接入鏈路故障指示。該AIS幀400擁有多個(gè)域，例如目的和源MAC地址402和404，虛擬LAN(VLAN)以太類型406，VLAN標(biāo)簽408，OAM以太類型410和OAM等級域412，連同版本域414以及保留域416。此外，雖然未在圖4中示出，例如前同步碼、后同步碼、循環(huán)冗余校驗(yàn)(CRC)等各域也可以包括在AIS幀400中。操作碼418和多個(gè)特定操作碼可選類型長度值(TLV)域420包括在AIS幀400中，用于提供故障指示信息。
如圖所示，可選TLV域420可以包括多個(gè)子域，AIS固定域422、AIS標(biāo)志424、端口ID TLV 426、機(jī)架(chassis)ID TLV 428以及用于另外可選TLV的子域430?！肮收衔恢谩笨煞謩e通過端口ID TLV426和機(jī)架ID TLV 428的內(nèi)容來指定。在一個(gè)實(shí)施中，這些域存在于包括端口ID和機(jī)架ID的IEEE 801.1ab MAC服務(wù)接入點(diǎn)(MSAP)TLV中。
AIS固定域422和AIS標(biāo)志424之間進(jìn)一步的區(qū)別引出序列號域<p>如表1～6中所示，通過局部應(yīng)用COX-2抑制劑可有效地對病人給藥。此外，出乎意料地帕瑞考昔可用作滲透增強(qiáng)劑并增加選擇性COX-2藥物透過皮膚的透皮轉(zhuǎn)運(yùn)。
棉尾兔模型在家兔中將病毒顆?；蚍蛛x的病毒DNA接種有搔痕的皮膚部位誘導(dǎo)兔乳頭瘤。由于活病毒顆粒難以得到，我們利用制備的分子克隆的病毒DNA，并按照下述方法對兔進(jìn)行注射。
CRPV感染性克隆。棉尾兔乳頭瘤病毒(CRPV)的感染性克隆，稱為CRPV-pLA2的E.coli HB101，從American Type Culture Collection(ATCC)，Manassas，Virginia購得。從棉尾兔乳頭瘤病毒W(wǎng)ashington B株上克隆得到7.8kbCRPV插入片段(Nasseri 1987)。將CRPV基因組插入在pLA2的SalI位點(diǎn)，得到11.3kb的重組質(zhì)粒，稱為CRPV-pLA2(Nasseri 1989)。
質(zhì)粒的分離。將含CRPV-pLA2的E.coli HB101利用含100Fg/ml氨芐西林的LB Broth(Gibco-BRL)進(jìn)行重建。將一滴重建的培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移到LB瓊脂上(Gibco-BRL)+100μg/ml氨芐西林并劃痕分離。將板在37℃培養(yǎng)過夜。第二天，從板上挑出單一菌落，并分離劃痕到第二塊LB瓊脂板+100μg/ml氨芐西林上。將此過程重復(fù)三次，以確保只分離那些在CRPV-pLA2質(zhì)粒上含氨芐西林抗性基因的細(xì)菌細(xì)胞。然后挑選一個(gè)良好分離的E.coli HB101菌落，并轉(zhuǎn)移到2ml LB肉湯+100μg/ml氨芐西林中。將培養(yǎng)液在持續(xù)混合下在37℃培養(yǎng)6小時(shí)。然后將對數(shù)期的培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移到2升的含500ml LB肉湯+100μg/ml氨芐西林的Erlenmeyer培養(yǎng)瓶中并在37℃以150rpm振蕩過夜。第二天，將渾濁的培養(yǎng)液轉(zhuǎn)移到多個(gè)250ml Nalgene離心瓶中，并在Sorval GSA轉(zhuǎn)子中在6000×g在4℃離心15分鐘。棄去上清夜，并用Qiagen′s EndoFree Plasmid MaxiKit按照廠家的說明從各個(gè)細(xì)菌沉淀中提取質(zhì)粒DNA。將純化的CRPV-pLA2DNA重新懸浮在無內(nèi)毒素的TE緩沖液，pH8.0中。利用UV分光光譜儀測定質(zhì)粒濃度并通過瓊脂糖凝膠分析純度。
基因槍步驟。純化超螺旋的質(zhì)粒，并以1μg DNA∶0.5mg金的比率，在0.1M亞精胺以及2.5M CaCl2在20℃孵育10分鐘將其沉淀到金粒上(平均直徑1.6μm)。DNA-包被的金粒在12000rpm沉淀30秒，用100％乙醇洗滌三次，并以2μg DNA/mg金/ml乙醇濃度重新懸浮。將DNA-金-乙醇懸浮液導(dǎo)入到22″截面的Tefzel管(1/8″外徑，3/32″內(nèi)徑)(McMaster-Carr，Elmhurst，IL)中。使微粒沉降在管的底部，并用蠕動(dòng)泵除去乙醇。然后將管在裝置(BioRad，Inc.)中在20rpm旋轉(zhuǎn)30秒，該裝置設(shè)計(jì)用來將金均勻地分布在管的內(nèi)壁。持續(xù)旋轉(zhuǎn)直至DNA-金在250ml/分鐘的連續(xù)氮?dú)饬飨赂稍铩⒐芮谐?/2″長度以得到含1μg DNA/0.5mg金的′子彈(shots)′。將子彈裝填到氦-驅(qū)動(dòng)的HeliosGene Delivery Device(BioRad，Inc.)的具有12-室的桶中。
兔模型。使用雌性New Zealand白(NZW)兔，每只重2-3kg?？梢噪S意飲水并取食高纖維兔食品。進(jìn)行病毒DNA接種的時(shí)候，通過施用鹽酸氯胺酮(Ketaset_，100mg/ml)以及賽拉嗪(Anased_，20mg/ml)的混合物將兔麻醉。將兔的兩腹側(cè)毛剃去，并用NareTM，一種脫毛劑去除殘留毛。利用Helios基因槍以400psi壓力將在載體金粒上的CRPV-pLA2菌落注射到麻醉兔的表皮中。由于皮膚內(nèi)和皮膚上存在金粒，接種的皮膚位點(diǎn)呈不同程度的紅色以及一定程度的棕色色彩。我們在每邊側(cè)腹接種三個(gè)位點(diǎn)，每只兔總共有6個(gè)位點(diǎn)。依據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，接種位點(diǎn)每周檢查一次，共檢查8-16周。記錄單個(gè)接種位點(diǎn)的ruhe數(shù)以及乳頭瘤大小。
注射后，立即通過皮膚表面的紅色和微量金的外部區(qū)域可以識別出靶位點(diǎn)。在每只兔上注射6個(gè)皮膚位點(diǎn)，并且最早在接種后16-18天，接種位點(diǎn)顯示小的粉紅色結(jié)(每個(gè)位點(diǎn)約～10個(gè)結(jié))，每個(gè)結(jié)的直徑約1mm。以350和400p.s.i接種的位點(diǎn)之間的乳頭瘤形成速率沒有差別。在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，在所有四只兔中接種的所有24位點(diǎn)(100％)形成了乳頭瘤，在接種后第四周，平均每個(gè)位點(diǎn)有10個(gè)乳頭瘤(240個(gè)乳頭瘤/24位點(diǎn))。類似的發(fā)現(xiàn)在第二組研究中也觀察到了。在接種后第4周，總損傷面積為約10-100mm2并且到第8周增加到50-500mm2，且到接種后第16周增加到～5000mm2。在這兩組研究中，在不同的動(dòng)物之間以及在相同動(dòng)物的6個(gè)位點(diǎn)中，我們都觀察到產(chǎn)生疣的大小的顯著變化。我們注意到較早與另外一些動(dòng)物相比，一些動(dòng)物中疣出現(xiàn)較早并且生長更快。由于我們使用的不是飼養(yǎng)(out-bred)的兔，這種的反應(yīng)變化可能源自在臨床中影響?zhàn)喟l(fā)展的已知的宿主免疫狀況。到接種后第4周，在多數(shù)動(dòng)物中可以粗略地識別出乳頭瘤。長達(dá)約7周后，在一些接種位點(diǎn)可以觀察到幾種其他損傷。
安樂死時(shí)收集的損傷的組織學(xué)評價(jià)揭示病毒乳頭瘤的典型特征，包括增生、棘層肥厚、角化不全和細(xì)胞中空(數(shù)據(jù)未顯示)。通過福爾馬林-固定的組織樣品的染色的原位雜交證實(shí)CRPV DNA的存在。從乳頭瘤中提取DNA，并通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)利用CRPV引物CR986C(5′-GCT ATC CTG TGCGCA GGG C-3′)以及CR1440N(5′-GGT TGT CAC AGT CTA AAC AGT CC-3′)進(jìn)行擴(kuò)增，該對引物跨越CRPV E7-E1基因的455bp區(qū)域。利用這種PCR分析方法，在從所有乳頭瘤生長階段收集的乳頭瘤樣品中檢測到CRPV DNA(數(shù)據(jù)未顯示)。
COX-2表達(dá)。COX-2蛋白由于刺激前列腺素E2的合成，在炎癥以及細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要的作用。乳頭瘤病毒感染的關(guān)鍵特征是病毒誘導(dǎo)的增生，其與病毒干擾正常細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)的能力有關(guān)。COX-2的促進(jìn)生長性質(zhì)可能涉及病毒誘導(dǎo)的異常的細(xì)胞生長和發(fā)育的致病機(jī)制。除了宿主響應(yīng)感染的作用外，一些乳頭瘤病毒蛋白也可促進(jìn)了疣組織中COX-2的過分表達(dá)。例如，一些病毒蛋白可直接地導(dǎo)致COX-2的過分表達(dá)。對于乳頭瘤病毒，兩種蛋白，E6和E7，已知可以改變宿主細(xì)胞的成熟和生長，導(dǎo)致上皮增生和乳頭瘤的形成。PV E6的一種作用是結(jié)合并隨后通過泛素蛋白水解途徑降解腫瘤抑制蛋白p53。在其多種功能中，已知p53可以抑制COX-2基因的表達(dá)。因此，通過消除或者降低p53的功能，E6蛋白可間接地誘導(dǎo)感染組織中COX-2的表達(dá)。盡管沒有進(jìn)行充分的闡釋，E7蛋白也導(dǎo)致COX-2的表達(dá)，通過激活轉(zhuǎn)錄因子AP-1家族從而導(dǎo)致COX-2轉(zhuǎn)錄的激活。
除了這些觀察，還沒有關(guān)于COX-2在乳頭瘤病毒感染細(xì)胞或組織中表達(dá)的報(bào)道。進(jìn)行了考察從CRPV感染兔收集的乳頭瘤組織中的COX-2表達(dá)的研究。將福爾馬林固定的切片利用羊抗-大鼠COX-2抗體進(jìn)行COX-2蛋白染色，然后用鏈親和素-HRP以及DAB底物檢測步驟(DAKO)。圖1顯示COX-2免疫反應(yīng)性主要位于粒狀和棘狀層中的細(xì)胞。重要的是，已知這些表皮層是病毒DNA復(fù)制的位點(diǎn)。但是，也有證據(jù)表明COX-2存在于基底層和血管內(nèi)皮細(xì)胞中。在所有的標(biāo)記細(xì)胞中，COX-2免疫反應(yīng)性的細(xì)胞內(nèi)分布位于核周以及細(xì)胞質(zhì)。在各個(gè)生長階段的疣樣品中檢測到COX-2蛋白，表明COX-2在早期(3-4周)以及晚期(24周)的疣生長中表達(dá)。這種觀察暗示在疣發(fā)病機(jī)理中COX-2過分表達(dá)是一種早期的并且持續(xù)的事件。除了證實(shí)COX-2蛋白在兔疣中的存在以外，圖2顯示了COX-2在人乳頭瘤病毒感染細(xì)胞以及從小鼠模型得到的細(xì)胞移植物中的存在。COX-2可能以多種途徑促進(jìn)上皮增生和疣形成，包括刺激細(xì)胞生長、抑制免疫細(xì)胞、抑制細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)血管生成。
治療方案。將測試動(dòng)物分為由非治療組、載體(vehicle)對照組或安慰劑對照組以及藥物治療組組成的若干組。載體對照組由局部制劑的惰性成分組成，但是沒有藥物，即含COX-2抑制劑和抗病毒劑的組合物。動(dòng)物用藥物制劑的局部用藥形式每天給藥一次，給藥四周，治療起始自接種后的不同時(shí)間點(diǎn)。計(jì)量的局部用藥制劑直接任意地用于各接種位點(diǎn)。處理后，給每只動(dòng)物放上頸圈1-2小時(shí)以防止其舔目標(biāo)皮膚位點(diǎn)。治療結(jié)束后，依據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，將動(dòng)物繼續(xù)飼養(yǎng)2-4周。
藥物效果評價(jià)。利用數(shù)字測徑器每周測量一次乳頭瘤的生長。測量得到長度、寬度、高度。通過將各疣的長度、寬度、高度相乘計(jì)算出乳頭瘤體積并以mm3表示。對于每一只動(dòng)物，可將各側(cè)腹的疣大小相加以得到單一值的總疣體積。對于各個(gè)動(dòng)物，可通過將治療動(dòng)物的疣體積與載體或安慰劑動(dòng)物相比，確定組合治療的藥物效果。在顯示了全部疣退化的動(dòng)物中，藥物效果也可記錄為治療動(dòng)物的有疣皮膚位點(diǎn)與載體或安慰劑動(dòng)物的百分比。此外，具體的COX-2抑制劑和抗病毒劑，以及各種成分在藥物組合物中的用量可以通過比較多種組合物的記錄的效果而確定，每種組合物具有不同的活性成分和/或活性成分用量。
不需要進(jìn)一步的詳細(xì)描述，可以相信，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員利用上述描述，可以將本發(fā)明實(shí)施至最完善的程度。前面詳細(xì)描述只是為了清楚地理解，并且不應(yīng)該理解為本發(fā)明的必要的限制，因?yàn)樵诒景l(fā)明范圍內(nèi)的改進(jìn)對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種治療乳頭瘤病毒(PV)的方法，包括向需要治療PV的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的環(huán)加氧酶-2同功酶(COX-2)抑制劑或其可藥用鹽以及治療有效量的抗病毒劑或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中有效量的COX-2抑制劑以及抗病毒劑對哺乳動(dòng)物局部給藥。
3.權(quán)利要求1的方法，其中包括作為藥物組合物組分的COX-2抑制劑和抗病毒劑，該藥物組合物中還包括滲透增強(qiáng)劑。
4.權(quán)利要求1或3的方法，其中COX-2抑制劑為具有式III結(jié)構(gòu)的化合物 其中A為取代基，選自部分不飽和的或不飽和的雜環(huán)基以及部分不飽和或不飽和的碳環(huán)；其中R1為選自雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基的至少一個(gè)取代基，其中R1在可取代的位置任選被一或多個(gè)選自下列的取代基取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、鹵素、烷氧基以及烷硫基；其中R2為甲基或氨基；以及其中R3為選自下列的基團(tuán)氫、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)烷基、?；?、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；被酋；⑼榛被酋；?、N-芳基氨基磺?；?、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺?；?；或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求4的方法，其中COX-2抑制劑化合物為塞來考昔(A-21)、伐地考昔(A-22)、地拉考昔(A-23)、羅非考昔(A-24)、艾托考昔(A-25)、JTE-522(A-26)或帕瑞考昔(A-27)。
6.權(quán)利要求5的方法，其中COX-2抑制劑為選自塞來考昔、伐地考昔和帕瑞考昔中的至少一種。
7.權(quán)利要求1的方法，其中COX-2為選自下列的化合物
8.權(quán)利要求1的方法，其中COX-2抑制劑選自6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-雙(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[(苯基甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(二甲基氨基)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(4-嗎啉代)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯基乙?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-芐基磺?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-呋喃甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；3-[(3-氯-苯基)-(4-甲磺?；?苯基)-亞甲基]-二氫-呋喃-2-酮；8-乙?；?3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；5，5-二甲基-4-(4-甲基磺?；?苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-雙(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[3.4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-芐基氨基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-(1-丙基氨基)噻唑；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；1-甲基磺?；?4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-吡啶-3-腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-吡啶-3-腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-1H-咪唑；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；乙基[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基-1H-咪唑；4-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]苯；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺?；交?-3-苯基異噁唑；4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(2，4-二氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-甲基噻吩基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(2，3-二氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；乙基2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-芐基-乙酸酯；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基噁唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-甲基磺?；?2(5H)-呋喃酮；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；[2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]-乙酸；N-(4-硝基-2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺或尼美舒利；N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-氧代-茚滿-5-基]-甲磺酰胺或氟舒胺；N-[6-(2，4-二氟-苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，鈉鹽；N-[5-(4-氟-苯硫基)-噻吩-2-基]-甲磺酰胺；3-(3，4-二氟-苯氧基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H-呋喃-2-酮；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]-4(5H)-噻唑酮或達(dá)布非酮；N-[3-(甲?；被?-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺；(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-羧酸；4-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]二氫-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮；6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉硅酸(B-231)；4-[4-(甲基)-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)；2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺?；交?-5-氯吡啶；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]；N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺酰基；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]-吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸；或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥。
9.權(quán)利要求1的方法，其中COX-2抑制劑具有下式結(jié)構(gòu) 或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥；其中R16為甲基或乙基；R17為氯或氟；R18為氫或氟；R19為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R20為氫或氟；以及R21為氯、氟、三氟甲基或甲基，條件是當(dāng)R16為乙基且R19為H的時(shí)候，R17、R18、R19和R20不全是氟。
10.權(quán)利要求1的方法，其中COX-2抑制劑具有下式的結(jié)構(gòu) 或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥，其中X為O或S；J為碳環(huán)或雜環(huán)；R22為NHSO2CH3或F；R23為H、NO2或F；以及R24為H、NHSO2CH3或(SO2CH3)C6H4。
11.權(quán)利要求1的方法，其中COX-2抑制劑具有下式的結(jié)構(gòu) 或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥，其中T和M獨(dú)立地為苯基、萘基、衍生自包含5～6員并具有1～4個(gè)雜原子的雜環(huán)的基團(tuán)或衍生自具有3～7碳原子的飽和烴環(huán)的基團(tuán)；Q1、Q2、L1或L2獨(dú)立地為氫、鹵素、具有1～6個(gè)碳原子的低級烷基、三氟甲基或具有1～6個(gè)碳原子的低級甲氧基；并且Q1、Q2、L1或L2中至少一個(gè)位于對位且為-S(O)n-R，其中n為0、1或2且R為具有1～6個(gè)碳原子的低級烷基或具有1～6個(gè)碳原子的低級鹵代烷基，或-SO2NH2；或，Q1和Q2為亞甲基二氧基；或L1和L2為亞甲基二氧基；以及R25、R26、R27以及R28獨(dú)立地為氫、鹵素、具有1～6個(gè)碳原子的低級烷基、具有1～6個(gè)碳原子的低級鹵代烷基、或選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基以及吡啶基的芳香基團(tuán)；或，R25和R26為O；或，R27和R28為O；或，R25、R26與其相連的碳原子一起形成具有3～7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)；或，R27、R28與其相連的碳原子一起形成具有3～7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)。
12.權(quán)利要求3的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括選自乙醇、異丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚、薄荷醇、香芹酮、香芹醇、檸檬醛、二氫香芹醇、二氫香芹酮、neumenthol、異胡薄荷醇、萜烯-4-醇、薄荷酮、胡薄荷醇、樟腦、香葉醇、α-松油醇、沉香醇、香芹酚、t-茴香烯以及帕瑞考昔的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括選自乙醇、異丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚以及帕瑞考昔的化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括帕瑞考昔。
15.權(quán)利要求4的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括選自乙醇、異丙醇、1、3-丁二醇、油醇、麝香草酚、薄荷醇、香芹酮、香芹醇、檸檬醛、二氫香芹醇、二氫香芹酮、neumenthol、異胡薄荷醇、萜烯-4-醇、薄荷酮、胡薄荷醇、樟腦、香葉醇、α-松油醇、沉香醇、香芹酚、t-茴香烯、以及帕瑞考昔的化合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括選自乙醇、異丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚以及帕瑞考昔的化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括帕瑞考昔。
18.權(quán)利要求1的方法，其中選擇性COX-2抑制劑在藥物組合物中的量為0.05-10wt.％。
19.權(quán)利要求1的方法，其中COX-2抑制劑為藥物組合物的組分，該藥物組合物還包括下式的乙二醇醚R1-O-((CH2)mO)n-R2其中R1和R2獨(dú)立地為氫或C1-6烷基、C1-6鏈烯基、苯基或芐基，R1和R2中只有一個(gè)為氫；m為2～5的整數(shù)且n為1～20的整數(shù)。
20.權(quán)利要求1的方法，其中至少25％重量的COX-2抑制劑為粒徑為約450～900nm的納米粒的形式。
21.權(quán)利要求15的方法，其中至少50％重量的COX-2抑制劑為粒徑為約450～900nm的納米粒的形式。
22.權(quán)利要求16的方法，其中至少75％重量的COX-2抑制劑為粒徑為約450～900nm的納米粒的形式。
23.一種治療PV的方法，包括局部應(yīng)用包括COX-2抑制劑和抗病毒劑的藥物組合物，二者的濃度使得在感染PV的組織中足以得到治療有效量的COX-2抑制劑和抗病毒劑。
24.權(quán)利要求23的方法，其中COX-2抑制劑為具有式III結(jié)構(gòu)的化合物 其中A為取代基，選自部分不飽和的或不飽和的雜環(huán)基以及部分不飽和或不飽和的碳環(huán)；其中R1為選自雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基的至少一個(gè)取代基，其中R1在可取代的位置任選被一或多個(gè)選自下列的取代基取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵素、烷氧基以及烷硫基；其中R2為甲基或氨基；以及其中R3為選自下列的基團(tuán)氫、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)烷基、?；⑼榱蚧榛?、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；被酋；?、烷基氨基磺?；?、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺?；?；或其可藥用鹽。
25.權(quán)利要求24的方法，其中COX-2抑制劑化合物為塞來考昔(A-21)、伐地考昔(A-22)、地拉考昔(A-23)、羅非考昔(A-24)、艾托考昔(A-25)、JTE-522(A-26)或帕瑞考昔(A-27)。
26.權(quán)利要求25的方法，其中COX-2抑制劑為選自塞來考昔、伐地考昔和帕瑞考昔中的至少一種。
27.權(quán)利要求23的方法，其中COX-2為選自下列的化合物
28.權(quán)利要求23的方法，其中COX-2抑制劑選自6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-雙(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[(苯基甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(甲基氨基)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(4-嗎啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(2-甲基丙基)氨基磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-芐基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-呋喃甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；3-[(3-氯-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-亞甲基]-二氫-呋喃-2-酮；8-乙?；?3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；5，5-二甲基-4-(4-甲基磺?；?苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-雙(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[3.4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-芐基氨基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-(1-丙基氨基)噻唑；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；1-甲基磺?；?4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-吡啶-3-腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-吡啶-3-腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-1H-咪唑；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-唑-1-基]乙酰胺；乙基[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基-1H-咪唑；4-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]苯；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺?；交?-3-苯基異噁唑；4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(2，4-二氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-甲基噻吩基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(2，3-二氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；乙基2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-芐基-乙酸酯；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基噁唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-甲基磺酰基-2(5H)-呋喃酮；6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；[2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]-乙酸；N-(4-硝基-2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺或尼美舒利；N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-氧代-茚滿-5-基]-甲磺酰胺或氟舒胺；N-[6-(2，4-二氟-苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，鈉鹽；N-[5-(4-氟-苯硫基)-噻吩-2-基]-甲磺酰胺；3-(3，4-二氟-苯氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H-呋喃-2-酮；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]-4(5H)-噻唑酮或達(dá)布非酮；N-[3-(甲?；被?-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺；(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-羧酸；4-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]二氫-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮；6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉硅酸(B-231)；4-[4-(甲基)-磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)；2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)-5-氯吡啶；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]；N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺酰基；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸；或其異構(gòu)體可藥用鹽、酯或其前藥。
29.權(quán)利要求23的方法，其中COX-2抑制劑具有下式結(jié)構(gòu) 或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥；其中R16為甲基或乙基；R17為氯或氟；R18為氫或氟；R19為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R20為氫或氟；以及R21為氯、氟、三氟甲基或甲基，條件是當(dāng)R16為乙基且R19為H的時(shí)候，R17、R18、R19和R20不全是氟。
30.權(quán)利要求23的方法，其中COX-2抑制劑具有下式的結(jié)構(gòu) 或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥，其中X為O或S；J為碳環(huán)或雜環(huán)；R22為NHSO2CH3或F；R23為H、NO2或F；以及R24為H、NHSO2CH3或(SO2CH3)C6H4。
31.權(quán)利要求23的方法，其中COX-2抑制劑具有下式的結(jié)構(gòu) 或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥，其中T和M獨(dú)立地為苯基、萘基、衍生自包括5～6員并具有1～4個(gè)雜原子的雜環(huán)的基團(tuán)、或衍生自具有3～7碳原子的飽和烴環(huán)的基團(tuán)；Q1、Q2、L1或L2獨(dú)立地為氫、鹵素、具有1～6個(gè)碳原子的低級烷基、三氟甲基或具有1～6個(gè)碳原子的低級甲氧基；并且Q1、Q2、L1或L2中至少一個(gè)位于對位且為-S(O)n-R，其中n為0、1或2且R為具有1～6個(gè)碳原子的低級烷基或具有1～6個(gè)碳原子的低級鹵代烷基，或-SO2NH2；或，Q1和Q2為亞甲基二氧基；或L1和L2為亞甲基二氧基；以及R25、R26、R27以及R28獨(dú)立地為氫、鹵素、具有1～6個(gè)碳原子的低級烷基、具有1～6個(gè)碳原子的低級鹵代烷基、或選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基以及吡啶基的芳香基團(tuán)；或，R25和R26為O；或，R27和R28為O；或，R25、R26與其相連的碳原子一起形成具有3～7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)；或，R27、R28與其相連的碳原子一起形成具有3～7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)。
32.權(quán)利要求29的方法，其中R16為乙基。
33.權(quán)利要求29的方法，其中R21為甲基。
34.權(quán)利要求23的方法，其中藥物組合物包括滲透增強(qiáng)劑。
35.權(quán)利要求34的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括選自乙醇、異丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚、薄荷醇、香芹酮、香芹醇、檸檬醛、二氫香芹醇、二氫香芹酮、neumenthol、異胡薄荷醇、萜烯-4-醇、薄荷酮、胡薄荷醇、樟腦、香葉醇、α-松油醇、沉香醇、香芹酚、t-茴香烯以及帕瑞考昔的化合物。
36.權(quán)利要求35的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括選自乙醇、異丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚以及帕瑞考昔的化合物。
37.權(quán)利要求36的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括帕瑞考昔。
38.權(quán)利要求23的方法，其中選擇性COX-2抑制劑在藥物組合物中的量為0.05-10wt.％。
39.權(quán)利要求23的方法，其中COX-2抑制劑為藥物組合物的組分，該藥物組合物還包括下式的乙二醇醚R1-O-((CH2)mO)n-R2其中R1和R2獨(dú)立地為氫或C1-6烷基、C1-6鏈烯基、苯基或芐基，R1和R2中只有一個(gè)為氫；m為2～5的整數(shù)且n為1～20的整數(shù)。
40.權(quán)利要求23的方法，其中至少25％重量的COX-2抑制劑為粒徑為約450～900nm的納米粒的形式。
41.權(quán)利要求40的方法，其中至少50％重量的COX-2抑制劑為粒徑為約450～900nm的納米粒的形式。
42.權(quán)利要求41的方法，其中至少75％重量的COX-2抑制劑為粒徑為約450～900nm的納米粒的形式。
43.權(quán)利要求1或23的方法，其中抗病毒劑為鬼臼脂、核苷類似物、免疫調(diào)節(jié)劑、反義寡核苷酸、預(yù)防性疫苗或治療性疫苗。
44.權(quán)利要求43的方法，其中抗病毒劑為鬼臼脂、核苷類似物或免疫調(diào)節(jié)劑。
45.權(quán)利要求44的方法，其中抗病毒劑為鬼臼脂。
46.權(quán)利要求45的方法，其中鬼臼脂為普達(dá)非洛或鬼臼毒素。
47.權(quán)利要求44的方法，其中抗病毒劑為核苷類似物。
48.權(quán)利要求47的方法，其中核苷類似物選自阿昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、BVDU、broavir、HPMPA、FIAC、FIAU、西多福韋、齊多夫定、扎西他濱、地達(dá)諾新、拉米夫定、司他夫定、阿糖腺苷、利巴韋林以及膦甲酸。
49.權(quán)利要求48的方法，其中核苷類似物選自阿糖腺苷、利巴韋林以及西多福韋。
50.權(quán)利要求44的方法，其中抗病毒劑為免疫調(diào)節(jié)劑。
51.權(quán)利要求50的方法，其中免疫調(diào)節(jié)劑為咪喹莫特。
52.一種藥物組合物，包括治療有效量的COX-2抑制劑或其可藥用鹽以及治療有效量的抗病毒劑或其可藥用鹽。
53.權(quán)利要求52的藥物組合物，還包括滲透增強(qiáng)劑。
54.權(quán)利要求52的藥物組合物，其中COX-2抑制劑為具有式III結(jié)構(gòu)的化合物 其中A為取代基，選自部分不飽和的或不飽和的雜環(huán)基以及部分不飽和或不飽和的碳環(huán)；其中R1為選自雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基的至少一個(gè)取代基，其中R1在可取代的位置任選被一或多個(gè)選自下列的取代基取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵素、烷氧基以及烷硫基；其中R2為甲基或氨基；以及其中R3為選自下列的基團(tuán)氫、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)烷基、?；⑼榱蚧榛?、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺?；⒎蓟酋；?、N-烷基-N-芳基氨基磺?；?；或其可藥用鹽。
55.權(quán)利要求54的方法，其中COX-2抑制劑化合物為塞來考昔(A-21)、伐地考昔(A-22)、地拉考昔(A-23)、羅非考昔(A-24)、艾托考昔(A-25)、JTE-522(A-26)或帕瑞考昔(A-27)。
56.權(quán)利要求55的方法，其中COX-2抑制劑為選自塞來考昔、伐地考昔和帕瑞考昔中的至少一種。
57.權(quán)利要求52的方法，其中COX-2為選自下列的化合物
58.權(quán)利要求52的方法，其中COX-2抑制劑選自6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-雙(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[(苯基甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(二甲基氨基)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(甲基氨基)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(4-嗎啉代)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(2-甲基丙基)氨基磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基磺?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-芐基磺?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-呋喃甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；3-[(3-氯-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-亞甲基]-二氫-呋喃-2-酮；8-乙?；?3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；?苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；5，5-二甲基-4-(4-甲基磺?；?苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；5-(4-氟苯基)-1[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-雙(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[3.4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-芐基氨基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-(1-丙基氨基)噻唑；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；1-甲基磺?；?4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-吡啶-3-腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-吡啶-3-腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-1H-咪唑；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；乙基[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基-1H-咪唑；4-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]苯；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基異噁唑；4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(2，4-二氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-甲基噻吩基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]4-(甲基磺?；?苯；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(2，3-二氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；乙基2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑-2-基]-2-芐基-乙酸酯；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑-2-基]乙酸；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基噁唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-甲基磺?；?2(5H)-呋喃酮；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；[2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]-乙酸；N-(4-硝基-2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺或尼美舒利；N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-氧代-茚滿-5-基]-甲磺酰胺或氟舒胺；N-[6-(2，4-二氟-苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，鈉鹽；N-[5-(4-氟-苯硫基)-噻吩-2-基]-甲磺酰胺；3-(3，4-二氟-苯氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H-呋喃-2-酮；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]-4(5H)-噻唑酮或達(dá)布非酮；N-[3-(甲?；被?-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺；(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-羧酸；4-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]二氫-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮；6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉硅酸(B-231)；4-[4-(甲基)-磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)；2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺?；交?-5-氯吡啶；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]；N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺酰基；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸；或其異構(gòu)體可藥用鹽、酯或其前藥。
59.權(quán)利要求52的方法，其中COX-2抑制劑具有下式結(jié)構(gòu) 或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或其前藥；其中R16為甲基或乙基；R17為氯或氟；R18為氫或氟；R19為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R20為氫或氟；以及R21為氯、氟、三氟甲基或甲基，條件是當(dāng)R16為乙基且R19為H的時(shí)候，R17、R18、R19和R20不全是氟。
60.權(quán)利要求52的方法，其中COX-2抑制劑具有下式的結(jié)構(gòu) 或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥，其中X為O或S；J為碳環(huán)或雜環(huán)；R22為NHSO2CH3或F；R23為H、NO2或F；以及R24為H、NHSO2CH3或(SO2CH3)C6H4。
61.權(quán)利要求52的方法，其中COX-2抑制劑具有下式的結(jié)構(gòu) 或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥，其中T和M獨(dú)立地為苯基、萘基、衍生自包括5～6員并具有1～4個(gè)雜原子的雜環(huán)的基團(tuán)、或衍生自具有3～7碳原子的飽和烴環(huán)的基團(tuán)；Q1、Q2、L1或L2獨(dú)立地為氫、鹵素、具有1～6個(gè)碳原子的低級烷基、三氟甲基或具有1～6個(gè)碳原子的低級甲氧基；并且Q1、Q2、L1或L2中至少一個(gè)位于對位且為-S(O)n-R，其中n為0、1或2且R為具有1～6個(gè)碳原子的低級烷基或具有1～6個(gè)碳原子的低級鹵代烷基，或-SO2NH2；或，Q1和Q2為亞甲基二氧基；或L1和L2為亞甲基二氧基；以及R25、R26、R27以及R28獨(dú)立地為氫、鹵素、具有1～6個(gè)碳原子的低級烷基、具有1～6個(gè)碳原子的低級鹵代烷基、或選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基以及吡啶基的芳香基團(tuán)；或，R25和R26為O；或，R27和R28為O；或，R25、R26與其相連的碳原子一起形成具有3～7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)；或，R27、R28與其相連的碳原子一起形成具有3～7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)。
62.權(quán)利要求53的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括選自乙醇、異丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚、薄荷醇、香芹酮、香芹醇、檸檬醛、二氫香芹醇、二氫香芹酮、neumenthol、異胡薄荷醇、萜烯-4-醇、薄荷酮、胡薄荷醇、樟腦、香葉醇、α-松油醇、沉香醇、香芹酚、t-茴香烯以及帕瑞考昔的化合物。
63.權(quán)利要求62的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括選自乙醇、異丙醇、1，3-丁二醇、油醇、麝香草酚以及帕瑞考昔的化合物。
64.權(quán)利要求63的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括帕瑞考昔。
65.權(quán)利要求52的方法，其中選擇性COX-2抑制劑在藥物組合物中的量為0.05-10wt.％。
66.權(quán)利要求52的方法，其中選擇性抗病毒劑在藥物組合物中的量為0.05-10wt.％。
67.權(quán)利要求52的方法，其中還包括下式的乙二醇醚R1-O-((CH2)mO)n-R2其中R1和R2獨(dú)立地為氫或C1-6烷基、C1-6鏈烯基、苯基或芐基，R1和R2中只有一個(gè)為氫；m為2～5的整數(shù)且n為1～20的整數(shù)。
68.權(quán)利要求52的藥物組合物，其中抗病毒劑為鬼臼脂、核苷類似物、免疫調(diào)節(jié)劑、反義寡核苷酸、預(yù)防性疫苗或治療性疫苗。
69.權(quán)利要求68的藥物組合物，其中抗病毒劑為鬼臼脂、核苷類似物或免疫調(diào)節(jié)劑。
70.權(quán)利要求69的藥物組合物，其中抗病毒劑為鬼臼脂。
71.權(quán)利要求70的藥物組合物，其中鬼臼脂為普達(dá)非洛或鬼臼脂。
72.權(quán)利要求69的藥物組合物，其中抗病毒劑為核苷類似物。
73.權(quán)利要求72的藥物組合物，其中核苷類似物選自阿昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、BVDU、broavir、HPMPA、FIAC、FIAU、西多福韋、齊多夫定、扎西他濱、地達(dá)諾新、拉米夫定、司他夫定、阿糖腺苷、利巴韋林以及膦甲酸。
74.權(quán)利要求73的藥物組合物，其中核苷類似物選自阿糖腺苷、利巴韋林以及西多福韋。
75.權(quán)利要求69的藥物組合物，其中抗病毒劑為免疫調(diào)節(jié)劑。
76.權(quán)利要求75的藥物組合物，其中免疫調(diào)節(jié)劑為咪喹莫特。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療乳頭瘤病毒的組合治療。
文檔編號A61K31/522GK1697654SQ03805721
公開日2005年11月16日 申請日期2003年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月10日
發(fā)明者張廣德 申請人:法馬西亞和厄普喬恩公司