專(zhuān)利名稱(chēng)：具有氨基肽酶 n和 /或二肽基肽酶ⅳ活性的酶的抑制劑在制備治療和預(yù)防因皮脂過(guò)度增 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了由于氨基肽酶N(APN；E.C.3.4.11.2.；CD13)和/或二肽基肽酶IV(DP IV；E.C.3.4.14.5.；CD26)抑制劑的作用對(duì)皮脂細(xì)胞(sebocytes)的增生所必須的DNA合成產(chǎn)生的阻斷情況作為分開(kāi)、同時(shí)或者若涉及時(shí)間即立刻連續(xù)使用這些酶各自的特異性抑制劑或以氨基酸衍生物，多肽或肽衍生物為基礎(chǔ)的有相似底物特異性的酶(具有APN-和/或DP IV-類(lèi)似物的酶活性)的抑制劑的結(jié)果是對(duì)皮脂細(xì)胞的增生(DNA合成)產(chǎn)生了抑制。
許多皮膚疾病都與皮脂細(xì)胞的過(guò)度增生和分化狀態(tài)的改變有關(guān)。其中既有良性的囊泡過(guò)度增生疾病(痤瘡、痤瘡樣囊泡反應(yīng)、多發(fā)性脂囊瘤、皮脂腺痣、老年性皮脂腺肥大，皮膚和頭發(fā)的皮脂溢出)，也有惡性的囊泡過(guò)度增生疾病(混合腫瘤、sebaceomes、皮脂腺腫瘤、皮脂腺CA)。
肽酶，例如氨基肽酶N和二肽基肽酶IV或起相似作用的酶，是特別讓人感興趣的控制和/或調(diào)節(jié)細(xì)胞間相互作用的酶。因?yàn)樗鼈儾糠值厥亲鳛榘饷肝挥诩?xì)胞的質(zhì)膜上，與其它胞外結(jié)構(gòu)發(fā)生相互作用，通過(guò)酶催化水解作用激活或滅活肽類(lèi)(peptiderge)信使物質(zhì)，因此，它對(duì)細(xì)胞與細(xì)胞間的聯(lián)系是非常重要的。Yaron A.，et al.肽和蛋白的脯氨酸—依賴(lài)結(jié)構(gòu)和生理特性。Crit.Rev.Biochem.Mol.Biol.1993；2831-81；Vanhoof G.，et al.Proline motifs in peptides and their biologicalprocessing.FASEB J.1995；9736-744這表明分布于質(zhì)膜上的肽酶如DPIV或APN在激活和克隆擴(kuò)展免疫細(xì)胞，特別是T-淋巴細(xì)胞的過(guò)程中扮演了一個(gè)關(guān)鍵的角色。Fleischer B.參與T-細(xì)胞激活的表面蛋白酶CD26.ImmunologyToday 1994；15180-184；Lendeckel U.et al.丙氨酰氨基肽酶在人T—細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能中的作用.International Journal of MoleculeMedicine 1999；417-27；Riemann D.et al.CD13-不僅僅是淋巴細(xì)胞分類(lèi)的標(biāo)記.Immunology Today 1999；2083-88。在DP IV或APN的特異性抑制劑存在時(shí)有幾個(gè)功能如刺激單核細(xì)胞(MNZ)有絲分裂或富集T-淋巴細(xì)胞如DNA合成，產(chǎn)生和分泌免疫刺激細(xì)胞因子(IL-2，IL-6，IL-12，IFN-γ)及B-細(xì)胞的輔助功能(IgG合成和IgM合成)可能被抑制。Schn E.，et al.二肽基肽酶IV，一種在T淋巴細(xì)胞中涉及的膜酶.Biomed.Biochim.Acta 1985；2K9-K15；SchnE.，et al.二肽基肽酶在人T-細(xì)胞激活能中的作用.針對(duì)二肽基肽酶IV的抑制劑和抗體以及體外淋巴細(xì)胞增殖和免疫球蛋白的合成.Eur.J.Immunol.1987；171821-1826；Reinhold D.，et al.在PWN-刺激的PBMNC和T細(xì)胞中二肽基肽酶IV的抑制劑誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的分泌.Immunology 1997；91354-360；Lendeckel U.，et al.在人T細(xì)胞通過(guò)有絲分裂原活化誘導(dǎo)膜丙氨酰氨基肽酶基因和表面表達(dá).Biochem.J.1996；319817-823；Khne T.，et al.二肽基肽酶IV參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞表面肽酶(綜述).Int.J.Mol.Med.1999；43-15；Lendeckel U.et al.丙氨酰氨基肽酶在人T細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能中的作用(綜述).Int.J.Mol.Med.1999；417-27。
現(xiàn)在已經(jīng)知道可以依靠合成的抑制劑阻斷分布在免疫細(xì)胞上的二肽基肽酶來(lái)達(dá)到治療自身免疫性疾病和移植排斥的目的(見(jiàn)，例如EP-A0 764 151；WO 095/29,691；EP-A 0 731 789；EP-A 0 528 858)。
本發(fā)明是基于一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)，在皮脂細(xì)胞(sebocytes)上或里表達(dá)的二肽基肽酶IV/CD26的抑制劑或氨基肽酶N/CD13的抑制劑或有相似底物特異性的酶(具有APN-和/或DP IV-類(lèi)似物酶活性)的抑制劑，其單獨(dú)或共同的作用能夠抑制這些細(xì)胞的增生(DNA合成)。
我們的發(fā)明表明，為了治療和預(yù)防因皮脂過(guò)度增生和分化狀態(tài)的改變導(dǎo)致的皮膚疾病(良性的囊泡過(guò)度增生疾病像痤瘡、痤瘡樣囊泡反應(yīng)、多發(fā)性脂囊瘤、皮脂腺痣、老年性皮脂腺肥大，皮膚和頭發(fā)的皮脂溢出，惡性的囊泡過(guò)度增生疾病像混合腫瘤、sebaceomes、皮脂腺腫瘤、皮脂腺CA)，因?yàn)槠ぶ?xì)胞的增生是核心重要的，單獨(dú)或共同使用DP IV和APN抑制劑或有相似底物特異性的酶(APN-和/或DP IV-類(lèi)似物酶活性)的抑制劑或其相應(yīng)的藥物制劑和給藥劑型是適合的。
詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明是基于這樣一個(gè)發(fā)現(xiàn)給予二肽基肽酶IV的抑制劑和/或氨基肽酶N的抑制劑對(duì)皮脂細(xì)胞(sebocytes)的DNA合成產(chǎn)生了顯著的抑制作用。
到目前為止，以上所提到的疾病是通過(guò)給予抗生素和/或抗增生和分化的物質(zhì)(抗雄激素、13—順—維A酸及其它)進(jìn)行局部和/或全身治療的。尤其在全身治療中，經(jīng)常觀察到不受歡迎的副作用，尤其是致畸形，類(lèi)脂物代謝紊亂，精神反應(yīng)現(xiàn)象，胃腸道紊亂以及黏膜—皮膚刺激反應(yīng)。
DP IV和/或APN抑制劑的應(yīng)用代表了一種全新的、大概非常有效地、可能經(jīng)濟(jì)的治療方式和對(duì)現(xiàn)存治療以上所述疾病的觀念的有價(jià)值的替換。
根據(jù)本發(fā)明，應(yīng)用二肽基肽酶IV的抑制劑和/或氨基肽酶N的抑制劑或有相似底物特異性的酶(具有APN-和/或DP IV-類(lèi)似物酶活性)的抑制劑，可以以制藥上適用的配方復(fù)合物的形式進(jìn)行給予，使之作為這些酶的抑制劑、底物、偽底物、抑制活性肽和肽衍生物以及抗體。
DP IV的優(yōu)選效應(yīng)物，如Xaa-脯氨酸-二肽，相應(yīng)衍生物優(yōu)選二肽磷酸二芳基酯及其鹽，Xaa-Xaa(色氨酸)-脯氨酸-(Xaa)n多肽(n＝0-10)，相應(yīng)衍生物和他們的鹽或氨基酸(Xaa)-酰胺，相應(yīng)衍生物和他們的鹽，其中Xaa是α-氨基酸/亞氨基酸或α-氨基酸衍生物/亞氨基酸衍生物，優(yōu)選Nε-4-硝基芐氧羰基-L-賴(lài)氨酸(Nε-4-nitrobenzyloxycarbonyl-L-lysine)，L-脯氨酸，L-色氨酸，L-異亮氨酸，L-纈氨酸，和環(huán)胺，如吡咯烷，哌啶，噻唑烷，和它們的酰胺結(jié)構(gòu)的衍生物。這樣的化合物和制劑在較早的專(zhuān)利中已有所描述(K.Nerbert et al.DD296075A5)。丙氨酰氨基肽酶的優(yōu)選抑制劑是苯丁抑制素(bestatin，烏苯美司ubenimex)，放線酰胺素(actinonin)，probestin，phebestin，RB3014或leuhistin。
同時(shí)給予抑制劑與已知的載體物質(zhì)。一方面，給予可以按局部應(yīng)用的形式，如乳膏，油膏，糊劑，凝膠劑，溶液，噴霧劑，脂質(zhì)體和微囊體，洗劑(搖動(dòng)合劑)，水膠體敷料，硬膏劑和相似的新型載體物質(zhì)，噴射注射或其它皮膚病學(xué)的基質(zhì)/載體，包括滴注應(yīng)用；另一方面，作為全身應(yīng)用可以以適合的配方或適合的制劑形式進(jìn)行口服，皮膚導(dǎo)入，靜脈，皮下，皮內(nèi)，肌肉使用。
實(shí)施例1人無(wú)限增殖皮脂細(xì)胞系SZ95經(jīng)與合成的DP IV和/或APN抑制劑共同培養(yǎng)后其DNA的合成被抑制我們的研究表明人無(wú)限增殖皮脂細(xì)胞系SZ95的DNA的合成(Zouboulis，C.C.et al.Establishment and characterization of animmortalized human sebaceous gland cell line(SZ95)，J.Invest.Dermatol.1999，113，1011-1020)在被給予DP IV抑制劑(Lys[Z(NO)2]-thiazolidide)(賴(lài)氨酸[Z(NO)2]-噻唑烷)和/或APN抑制劑(放線酰胺素)后以劑量依賴(lài)的方式被抑制。
人皮脂細(xì)胞系SZ95，公認(rèn)作為痤瘡的細(xì)胞模型，強(qiáng)烈表達(dá)DP IV和APN(

圖1)?；铙w細(xì)胞中DP IV的酶活性總計(jì)38±18pkat/106細(xì)胞，APN的酶活性總計(jì)262±58pkat/106細(xì)胞(n＝3)。因此，APN和DP IV的mRNA在這些細(xì)胞中是可以被檢測(cè)到的(圖2)。
圖1SZ95細(xì)胞上DPIV(CD26)和APN(CD13)表達(dá)的細(xì)胞計(jì)數(shù)流速率確定
圖2通過(guò)反轉(zhuǎn)錄PCR(RT-PCR)確定DP IV(CD26)和APN(CD13)的mRNA的表達(dá)SZ95細(xì)胞與上面提及的抑制劑一起培養(yǎng)48小時(shí)，隨后通過(guò)檢測(cè)摻入的3[H]-胸腺嘧啶來(lái)測(cè)定DNA的合成，見(jiàn)Reinhold et al(Reinhold，D.et al.在PWN-刺激的PBMNC和T細(xì)胞中誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的分泌的二肽基肽酶IV.Immunology 1997；91354-360)中的描述。圖2表明DNA合成的抑制是劑量依賴(lài)的。

圖3DP IV抑制劑(賴(lài)氨酸[Z(NO)2]-噻唑烷)和氨基肽酶N抑制劑(放線酰胺素)對(duì)人SZ95皮脂細(xì)胞的作用是劑量依賴(lài)的細(xì)胞分別與上面提及的濃度的抑制劑一起培養(yǎng)48小時(shí)。隨后將3[H]-甲基-胸腺嘧啶加入培養(yǎng)基。6個(gè)多小時(shí)后測(cè)量摻入DNA中3[H]-胸腺嘧啶的量。
權(quán)利要求
1.二肽基肽酶IV(DP IV)的抑制劑及有相似底物特異性的酶(具有DP IV-類(lèi)似物酶活性)的抑制劑和/或丙氨酰氨基肽酶(氨基肽酶N，APN)的抑制劑及有相似底物特異性的酶(具有APN-類(lèi)似物酶活性)的抑制劑在制備抑制人皮脂細(xì)胞增生(DNA合成)的藥物制劑中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中DP IV的抑制劑選自Xaa-脯氨酸-二肽(Xaa＝α-氨基酸或側(cè)鏈保護(hù)的衍生物)，相應(yīng)的衍生物，優(yōu)選二肽磷酸二芳基酯，二肽硼酸(例如脯氨酸-硼酸-脯氨酸)及其鹽，Xaa-Xaa-(色氨酸)-脯氨酸-(Xaa)n多肽(Xaa＝α-氨基酸，n＝0-10)，相應(yīng)的衍生物及其鹽，氨基酸(Xaa)酰胺，相應(yīng)的衍生物及其鹽，其中Xaa是α-氨基酸或側(cè)鏈保護(hù)的衍生物，優(yōu)選Nε-4-硝基芐氧羰基-L-賴(lài)氨酸，L-異亮氨酸，L-纈氨酸，L-色氨酸，L-脯氨酸，和環(huán)胺，如吡咯烷，哌啶，噻唑烷，及其酰胺結(jié)構(gòu)的衍生物，色氨酸-1，2，3，4四氫異喹啉-3-羧酸衍生物(TSL)和/或(2S，2S’，2S”)-2-[2’-[2”-氨基-3”-(吲哚-3-基)-1”-氧代脯氨酰]-1’，2’，3’，4’-四氫-6’，8’-二羥基-7-甲氧基異醌醇-3-基-羰基-氨基]-4-氫甲基-5-氫戊酸(TMC-2A)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中被用作DP IV抑制劑的氨基酸酰胺，優(yōu)選Nε-硝基芐-氧羰基-L-賴(lài)氨酸噻唑烷，吡咯烷和哌啶以及相應(yīng)的2-氰基噻唑烷，2-氰基吡咯烷和2-氰基哌啶的衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中放線酰胺素(actinonin)、leuhistin、phebestin、氨肽酶抑制劑(amastatin)、苯丁抑制素(bestatin)、probestin、β-氨基硫醇(β-aminothiols)、α-氨基次磷酸(α-aminophosphinic acids)、α-氨基次磷酸衍生物(α-amino phosphinicacid derivatives)，優(yōu)選D-Phe-Ψ-[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe，及其鹽作為APN抑制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4的任一項(xiàng)所述的抑制劑的組合應(yīng)用，是用于制備治療和預(yù)防良性囊泡增生疾病(痤瘡、痤瘡樣囊泡反應(yīng)、多發(fā)性脂囊瘤、皮脂腺痣、老年性皮脂腺肥大，皮膚和頭發(fā)的皮脂溢出)，SAHA綜合癥[皮脂溢出，痤瘡，多毛癥，禿頭癥]和惡性的囊泡增生疾病(混合腫瘤、sebaceomes、惡性發(fā)育的皮脂痣，皮脂腺腫瘤、皮脂腺CA)的藥物制劑。
6.二肽基肽酶IV(DP IV)的抑制劑及有相似底物特異性的酶(具有DP IV-類(lèi)似物酶活性)的抑制劑和/或丙氨酰氨基肽酶(氨基肽酶N，APN)的抑制劑及有相似底物特異性的酶(具有APN-類(lèi)似物酶活性)的抑制劑抑制人皮脂細(xì)胞增生(DNA合成)的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中DP IV的抑制劑選自Xaa-脯氨酸-二肽(Xaa＝α-氨基酸或側(cè)鏈保護(hù)的衍生物)、相應(yīng)的衍生物，優(yōu)選二肽磷酸二芳基酯、二肽硼酸(例如脯氨酸-硼酸-脯氨酸)及其鹽、Xaa-Xaa-(色氨酸)-脯氨酸-(Xaa)n多肽(Xaa＝α-氨基酸，n＝0-10)、相應(yīng)的衍生物及其鹽、氨基酸(Xaa)酰胺、相應(yīng)衍生物及其鹽，其中Xaa是α-氨基酸或側(cè)鏈保護(hù)的衍生物，優(yōu)選Nε-4-硝基芐氧羰基-L-賴(lài)氨酸、L-異亮氨酸、L-纈氨酸、L-色氨酸、L-脯氨酸和環(huán)胺，如吡咯烷、哌啶、噻唑烷及其作為酰胺結(jié)構(gòu)起作用的衍生物、色氨酸-1，2，3，4四氫異喹啉-3-羧酸衍生物(TSL)和/或(2S，2S’，2S”)-2-[2’-[2”-氨基-3”-(吲哚-3-基)-1”-氧代脯氨酰]-1’，2’，3’，4’-四氫-6’，8’-二羥基-7-甲氧基異醌醇-3-基-羰基-氨基]-4-氫甲基-5-氫戊酸(TMC-2A)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中被用作DP IV抑制劑的氨基酸酰胺，優(yōu)選Nε-4-硝基芐-氧羰基-L-賴(lài)氨酸噻唑烷，吡咯烷和哌啶以及相應(yīng)的2-氰基噻唑烷，2-氰基吡咯烷和2-氰基哌啶的衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中放線酰胺素、leuhistin、phebestin、amastatin、苯丁抑制素、probestin、β-氨基硫醇、α-氨基次磷酸、α-氨基次磷酸衍生物，優(yōu)選D-Phe-Ψ-[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe，及其鹽作為APN抑制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求6到9的任一項(xiàng)所述的抑制劑的組合應(yīng)用，用于預(yù)防和治療良性的囊泡增生疾病(痤瘡、痤瘡樣囊泡反應(yīng)、多發(fā)性脂囊瘤、皮脂腺痣、老年性皮脂腺肥大，皮膚和頭發(fā)的皮脂溢出)、SAHA綜合癥[皮脂溢出，痤瘡，多毛癥，禿頭癥]和惡性的囊泡增生疾病(混合腫瘤、sebaceomes、惡性發(fā)育的皮脂痣、皮脂腺腫瘤、皮脂腺CA)。
11.一種抑制人皮脂細(xì)胞增生(DNA合成)的方法，包括給具有相應(yīng)疾病模式的病人單次或重復(fù)給予藥物制劑，包括給予二肽基肽酶IV(DP IV)的抑制劑及有相似底物特異性的酶(具有DP IV-類(lèi)似物酶活性)的抑制劑和/或丙氨酰氨基肽酶(氨基肽酶N，APN)的抑制劑及有相似底物特異性的酶(具有APN-類(lèi)似物酶活性)的抑制劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中DP IV的抑制劑選自Xaa-脯氨酸-二肽(Xaa＝α-氨基酸或側(cè)鏈保護(hù)的衍生物)，相應(yīng)的衍生物，優(yōu)選二肽磷酸二芳基酯，二肽硼酸(例如脯氨酸-硼酸-脯氨酸)及其鹽，Xaa-Xaa-(色氨酸)-脯氨酸-(Xaa)n肽(Xaa＝α-氨基酸，n＝0-10)，相應(yīng)的衍生物及其鹽，氨基酸(Xaa)酰胺，相應(yīng)衍生物及其鹽，其中Xaa是α-氨基酸或側(cè)鏈保護(hù)的衍生物，優(yōu)選Nε-4-硝基芐氧羰基-L-賴(lài)氨酸，L-異亮氨酸，L-纈氨酸，L-色氨酸，L-脯氨酸，和環(huán)胺，如吡咯烷，哌啶，噻唑烷，和它們的酰胺結(jié)構(gòu)的衍生物，色氨酸-1，2，3，4四氫異喹啉-3-羧酸衍生物(TSL)和/或(2S，2S’，2S”)-2-[2’-[2”-氨基-3”-(吲哚-3-基)-1”-氧代脯氨酰]-1’，2’，3’，4’-四氫-6’，8’-二羥基-7-甲氧基異醌醇-3-基-羰基-氨基]-4-氫甲基-5-氫戊酸(TMC-2A)。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中被用作DP IV抑制劑的氨基酸酰胺，優(yōu)選Nε-4-硝基芐-氧羰基-L-賴(lài)氨酸噻唑烷，吡咯烷和哌啶以及相應(yīng)的2-氰基噻唑烷，2-氰基吡咯烷和2-氰基哌啶的衍生物。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中放線酰胺素、leuhistin、phebestin、氨肽酶抑制劑、苯丁抑制素、probestin、β-氨基硫醇、α-氨基次磷酸、α-氨基次磷酸衍生物、優(yōu)選D-Phe-Ψ-[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe、及其鹽作為APN抑制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求11至14任一項(xiàng)所述的方法，用于預(yù)防和治療良性的囊泡增生疾病(痤瘡、痤瘡樣囊泡反應(yīng)、多發(fā)性脂囊瘤、皮脂腺痣、老年性皮脂腺肥大，皮膚和頭發(fā)的皮脂溢出，SAHA綜合癥[皮脂溢出，痤瘡，多毛癥，禿頭癥])和惡性過(guò)度增生疾病(混合腫瘤、sebaceomes、具有惡性發(fā)育的脂腺痣、皮脂腺腫瘤、皮脂腺CA)，包括給予病人單次或重復(fù)多次的一種或多種DP IV和/或APN抑制劑的藥物制劑。
16.藥物制劑，包括二肽基肽酶IV(DP IV)的抑制劑及有相似底物特異性的酶(具有DP IV-類(lèi)似物酶活性)的抑制劑和/或丙氨酰氨基肽酶(氨基肽酶N，APN)的抑制劑及有相似底物特異性的酶(具有APN-類(lèi)似物酶活性)的抑制劑結(jié)合本身已知的載體物質(zhì)、添加劑和/或輔助物質(zhì)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物制劑，包括Xaa-脯氨酸-二肽(Xaa＝α-氨基酸或側(cè)鏈保護(hù)的衍生物)、相應(yīng)的衍生物，優(yōu)選二肽磷酸二芳基酯及其鹽，Xaa-Xaa-(色氨酸)-脯氨酸-(Xaa)n肽(Xaa＝α-氨基酸，n＝0-10)，相應(yīng)的衍生物及其鹽，氨基酸(Xaa)酰胺，相應(yīng)衍生物及其鹽，其中Xaa是α-氨基酸或側(cè)鏈保護(hù)的衍生物，優(yōu)選Nε-4-硝基芐氧羰基-L-賴(lài)氨酸、L-異亮氨酸、L-纈氨酸、L-色氨酸、L-脯氨酸、和環(huán)胺，如吡咯烷、哌啶、噻唑烷、及其用作酰胺結(jié)構(gòu)的衍生物，色氨酸-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸衍生物(TSL)和/或(2S，2S’，2S”)-2-[2’-[2”-氨基-3”-(吲哚-3-基)-1”-氧代脯氨酰]-1’，2’，3’，4’-四氫-6’，8’-二羥基-7-甲氧基異醌醇-3-基-羰基-氨基]-4-氫甲基-5-氫戊酸(TMC-2A)作為DP IV的抑制劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物制劑，包括氨基酸酰胺，如Nε-4-硝基芐-氧羰基-L-賴(lài)氨酸噻唑烷、吡咯烷和哌啶以及相應(yīng)的2-氰基噻唑烷、2-氰基吡咯烷和2-氰基哌啶衍生物作為DP IV的抑制劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物制劑，包括放線酰胺素、leuhistin、phebestin、amastatin、苯丁抑制素、probestin、β-氨基硫醇、α-氨基次磷酸、α-氨基次磷酸衍生物，優(yōu)選D-Phe-Ψ-[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe，及其鹽作為APN抑制劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求16到19任一項(xiàng)所述的藥物制劑，包括兩種或兩種以上的DP IV抑制劑或具有DP IV-類(lèi)似物酶活性的酶的抑制劑和/或APN的抑制劑或具有APN-類(lèi)似物酶活性的酶的抑制劑，用間隔配方的方式結(jié)合本身已知的載體物質(zhì)、添加劑和/或輔助物質(zhì)，同時(shí)或，對(duì)于時(shí)間，立刻連續(xù)給予，以達(dá)到聯(lián)合作用的目的。
21.根據(jù)權(quán)利要求16到20任一項(xiàng)所述的藥物制劑，用于全身給藥，給藥方式如結(jié)合本身已知的載體物質(zhì)、添加劑和/或輔助物質(zhì)進(jìn)行口服、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、肌肉、直腸、陰道、舌下的應(yīng)用。
22.根據(jù)權(quán)利要求16到20任一項(xiàng)所述的藥物制劑，用于局部給藥，其形式如乳膏、油膏、糊劑、凝膠劑、溶液、噴霧劑、脂質(zhì)體或微囊體、搖動(dòng)合劑、水膠體敷料、硬膏劑和其它包括滴注應(yīng)用的皮膚病學(xué)基質(zhì)/載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于通過(guò)對(duì)這些細(xì)胞表達(dá)的氨基肽酶N(APN)和二肽基肽酶IV(DP IV)抑制劑的單獨(dú)或聯(lián)合作用抑制人皮脂細(xì)胞的增生所必須的DNA合成的方法。給予的APN和/或DP IV的抑制劑后對(duì)人皮脂細(xì)胞DNA的合成(增生)是劑量依賴(lài)性的。我們的發(fā)明顯示，為了治療和預(yù)防因皮脂細(xì)胞的過(guò)度增生和分化狀態(tài)改變導(dǎo)致的皮膚疾病，使用上面提及的酶抑制劑和它的相應(yīng)藥物制劑及給藥形式是適合的。
文檔編號(hào)A61P17/00GK1738636SQ03806155
公開(kāi)日2006年2月22日 申請(qǐng)日期2003年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月15日
發(fā)明者S·安佐格, H·戈?duì)柲峥? K·諾伊貝特, C·C·佐步里斯, J·福斯特, U·倫代科爾, D·萊因霍爾德, R·費(fèi)特爾 申請(qǐng)人:馬格德堡醫(yī)療技術(shù)研究所(Imtm)股份有限公司, S·安佐格, H·戈?duì)柲峥? K·諾伊貝特, C·C·佐步里斯