專利名稱：：作為細(xì)胞因子介質(zhì)的1,2－二氫吡唑－3－酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及1，2-二氫吡唑-3-酮，其能抑制炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放，所述細(xì)胞因子是造成一種或多種人或高等哺乳動物疾病狀態(tài)的原因。本發(fā)明還涉及包含所述1，2-二氫吡唑-3-酮的組合物和預(yù)防、緩和或其它控制酶的方法，所述酶被認(rèn)為是造成本發(fā)明所述的疾病狀態(tài)的活性組分。
背景技術(shù)：
：白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是已知的重要生物學(xué)物質(zhì)，統(tǒng)稱為“細(xì)胞因子”。這些分子被認(rèn)為可調(diào)節(jié)與感染劑免疫識別相關(guān)的炎性反應(yīng)。這些促進(jìn)炎性的細(xì)胞因子被認(rèn)為是在許多疾病狀態(tài)或綜合癥狀，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(IBS)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸系統(tǒng)疾病、惡病質(zhì)中的重要介質(zhì)，因此可導(dǎo)致人類疾病狀態(tài)的進(jìn)展和顯現(xiàn)。所以，長期迫切需要這樣的化合物和包括化合物的藥物組合物，其能阻礙、緩和、控制、減輕或防止產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞釋放細(xì)胞因子。發(fā)明概述本發(fā)明滿足了上述需要，其中已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)某些雙環(huán)吡唑啉酮及其衍生物可有效抑制炎性細(xì)胞因子尤其是白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)從細(xì)胞中的釋放，因此可預(yù)防、緩和或換句話講控制酶，所述酶被認(rèn)為是造成本發(fā)明所述的疾病狀態(tài)的原因的活性組分。本發(fā)明的第一方面涉及化合物，包括所有對映體形式和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式其中R是a)-O[CH2]nR4；或b)-NR5aR5b；R4是取代的或未取代的C1-C10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的雜環(huán)基；或取代的或未取代的雜芳基；指數(shù)n為0至5；R5a和R5b每個(gè)獨(dú)立地為a)氫；或b)-[C(R6aR6b)]mR7；每個(gè)R6a和R6b獨(dú)立地為氫、-OR8、-N(R8)2、-CO2R8、-CON(R8)2、C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基以及它們的混合物；R7為氫、取代的或未取代的C1-C6的烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基、-OR8、-N(R8)2、-CO2R8、-CON(R8)2；R8為氫、水溶性陽離子、C1-C4的烷基、或取代的或未取代的芳基；指數(shù)m為0至5；R1為取代的苯基每個(gè)R2和R3單元獨(dú)立地選自a)氫；和b)取代的或未取代的C1-C10的烴基，其選自i)C1-C10的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；ii)C6-C10的芳基；iii)C1-C10的雜環(huán)基；iv)C1-C10的雜芳基。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其可以將本發(fā)明的化合物遞送至人或高等哺乳動物，所述組合物包括a)一種或多種有效量的依照本發(fā)明的化合物；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。本發(fā)明的另一方面涉及控制一種或多種炎性細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的或炎性細(xì)胞因子調(diào)控的哺乳動物疾病或狀況的方法，所述方法包括給人或高等哺乳動物施用有效量的組合物的步驟，所述組合物包括一種或多種依照本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明化合物的形式，其在正常生理?xiàng)l件下將釋放如本文所述的化合物。通過閱讀下列詳細(xì)描述和所附的權(quán)利要求書，本發(fā)明的這些和其它一些目的、特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會一目了然。除非另外指明，本文中所述的所有百分?jǐn)?shù)、比率和比例均按重量計(jì)。除非另外指明，本文所述的溫度均以攝氏度(℃)計(jì)。所有在相關(guān)部分被引用的文獻(xiàn)均引入本文以供參考；任何文獻(xiàn)的引用不應(yīng)被解釋為是對其作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及能調(diào)節(jié)、控制或換句話講抑制某些細(xì)胞因子尤其是炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放的化合物，所述細(xì)胞因子在刺激過程中發(fā)揮作用，導(dǎo)致或顯現(xiàn)多種疾病、疾病狀態(tài)或綜合病癥。為了本發(fā)明之目的，本文所用術(shù)語“烴基”是指包括碳原子和氫原子的任何有機(jī)單元或部分。被包括在術(shù)語烴基中的是本發(fā)明如下所述的雜環(huán)。各種未取代的非雜環(huán)烴基單元的實(shí)施例包括戊基、3-乙基辛基、1，3-二甲基苯基、環(huán)己基、順式-3-己基、7，7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-庚烷-1-基和萘-2-基。被包括在“烴基”定義中的是芳香的(芳基)和非芳香的碳環(huán)，其非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己烷、環(huán)己烯基、環(huán)庚烷基、雙環(huán)--丁烷基、雙環(huán)--戊基、雙環(huán)--己烷基(側(cè)柏烷基)、雙環(huán)--己烷基、雙環(huán)--庚烷基(蒈烷基)、雙環(huán)-[2.2.1]-庚烷基(降冰片基)、雙環(huán)--辛烷基(石竹烯基)、螺戊烷基、二環(huán)戊烷螺基、十氫萘基、苯基、芐基、萘基、茚基、2H-茚基、薁基、菲基、蒽基、芴基、苊烯基、1，2，3，4-四氫萘基等。術(shù)語“雜環(huán)”包括芳族雜環(huán)(雜芳基)和非芳族雜環(huán)(雜環(huán)基)，其非限制性實(shí)施例包括吡咯基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、2H-咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、異噁唑基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、順式(s)-三嗪基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、嗎啉基、氮雜_基、氧雜蒎烷基(oxepinyl)、4H-1，2-二氮雜_基、茚基2H-茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲哚基、苯并噁唑基、2H-1-苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、2H-1，4-苯并噁嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基等，其中每個(gè)基團(tuán)都可以是取代的或未取代的。被術(shù)語“亞烷基芳基”定義的單元的實(shí)施例是具有下式的芐基單元而被術(shù)語“亞烷基雜芳基”定義的單元的實(shí)施例是具有下式的2-吡啶甲基單元術(shù)語“取代的”用于整個(gè)說明書。在本文中術(shù)語“取代的”是指包括部分或單元，其能置換烴基部分的一個(gè)氫原子、兩個(gè)氫原子或三個(gè)氫原子。取代的也可包括置換兩個(gè)相鄰碳原子上的氫原子以形成新的部分或單元。例如，需要單個(gè)氫原子置換的取代單元包括鹵素、羥基等。兩個(gè)氫原子的置換包括羰基、肟基等。從相鄰碳原子的兩個(gè)氫原子置換包括環(huán)氧基等。三個(gè)氫原子置換包括氰基等。環(huán)氧單元是需要相鄰碳上氫原子置換的取代單元的實(shí)施例。術(shù)語“取代的”貫穿整個(gè)本說明書，以表明烴基部分特別是芳族環(huán)、烷基鏈可具有一個(gè)或多個(gè)被取代基置換的氫原子。當(dāng)部分被描述為“取代的”時(shí)，任何數(shù)目的氫原子可被置換。例如，4-羥基苯基是“取代的芳族碳環(huán)”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是“取代的C8烷基單元，3-胍基丙基是“取代的C3烷基單元”，2-羧基吡啶基是“取代的雜芳基單元”。如下是當(dāng)烴基單元被描述為“取代的”時(shí)可用于置換氫原子的單元的非限制性實(shí)施例。i)-[C(R13)2]p(CH＝CH)qR13；ii)-[C(R13)2]pC(Z)R13；iii)-[C(R13)2]pC(Z)2R13；iv)-[C(R13)2]pC(Z)CH＝CH2；v)-[C(R13)2]pC(Z)N(R13)2；vi)-[C(R13)2]pC(Z)NR13N(R13)2；vii)-[C(R13)2]pCN；viii)-[C(R13)2]pCNO；ix)-[C(R13)2]pCF3，-[C(R13)2]pCCl3，-[C(R13)2]pCBr3；x)-[C(R13)2]pN(R13)2；xi)-[C(R13)2]pNR13CN；xii)-[C(R13)2]pNR13C(Z)R13；xiii)-[C(R13)2]pNR13C(Z)N(R13)2；xiv)-[C(R13)2]pNHN(R13)2；xv)-[C(R13)2]pNHOR13；xvi)-[C(R13)2]pNCS；xvii)-[C(R13)2]pNO2；xviii)-[C(R13)2]pOR13；xix)-[C(R13)2]pOCN；xx)-[C(R13)2]pOCF3，-[C(R13)2]pOCCl3，-[C(R13)2]pOCBr3；xxi)-[C(R13)2]pF，-[C(R13)2]pCl，-[C(R13)2]pBr，-[C(R13)2]pI，以及它們的混合物；xxii)-[C(R13)2]pSCN；xxiii)-[C(R13)2]pSO3M；xxiv)-[C(R13)2]pOSO3M；xxv)-[C(R13)2]pSO2N(R13)2；xxvi)-[C(R13)2]pSO2R13；xxvii)-[C(R13)2]pP(O)H2；xxviii)-[C(R13)2]pPO2；xxix)-[C(R13)2]pP(O)(OH)2；xxx)以及它們的混合物；其中R13為氫，取代的或未取代的C1-C20的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，C6-C20的芳基，C7-C20的亞烷基芳基以及它們的混合物；M為氫或成鹽陽離子；Z為＝O，＝S，＝NR13以及它們的混合物；p為0至12；q為0至12。適于成鹽的陽離子包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨等等。1，2-二氫吡唑-3-酮本發(fā)明涉及1，2-二氫吡唑-3-酮，其能抑制炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放。本發(fā)明化合物包括三部分。第一個(gè)部分是核心1，2-二氫吡唑-3-酮環(huán)骨架，如下文中所描述的，其可在包括環(huán)系1位和2位氮原子上被取代或未被取代。第二個(gè)部分是連接在嘧啶環(huán)4位上的5位的嘧啶環(huán)，并且在嘧啶環(huán)的2-位上被醚基或氨基進(jìn)一步取代。第三個(gè)部分是在環(huán)骨架4位上取代的苯基基團(tuán)。下面是包括本發(fā)明的化合物的描述。R是在一般骨架的嘧啶-4-基部分的2位的取代基，所述R單元是a)具有下式-O[CH2]nR4的醚；或b)具有下式-NR5aR5b的氨基單元；其中R4為取代的或未取代的C1-C10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、取代的或未取代的C6-C10的芳基；取代的或未取代的C1-C10的雜環(huán)基；或取代的或未取代的C1-C10的雜芳基；指數(shù)n為0至5。如下是依照本發(fā)明的R單元的各方面，其中R是為有下式-O[CH2]nR4的醚。然而，配制人員不被限定于本發(fā)明舉例說明的迭代和實(shí)施例。A)R單元包括具有下式-OR4的醚(指數(shù)n等于0)，且R4為取代的或未取代的芳基。i)R這方面的一個(gè)迭代包括具有下式-OR4的醚，且R4為取代的或未取代的芳基。這個(gè)迭代包括R的如下非限制性實(shí)施例苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2，4-二氟苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、2，4-三氟甲基苯氧基等。ii)R這方面的另一迭代包括具有下式-OR4的醚，且R4為取代的或未取代的芳基。這一迭代包括如下非限制性實(shí)施例2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、2，4-二甲基苯氧基、2-氰基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、4-乙基苯氧基等。iii)R這方面的另一個(gè)迭代包括具有下式-OR4的醚，且R4為取代的或未取代的芳基。這一迭代包括如下非限制性實(shí)施例(2-甲氧基)苯氧基、(3-甲氧基)苯氧基、(4-甲氧基)苯氧基、3-[(N-乙酰)氨基]苯氧基、3-苯并[1，3]二氧代-5-基等。B)R單元包括具有下式-OR4的醚(指數(shù)n等于0)，且R4為取代的或未取代的雜芳基。i)R這方面的第一迭代包括具有下式-OR4的醚，且R4為未取代的雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實(shí)施例嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基等。ii)R這方面的第二迭代包括具有下式-OR4的醚，且R4為取代的雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實(shí)施例2-氨基嘧啶-4-基等。C)R單元包括具有下式-OCH2R4的醚(指數(shù)n等于1)，且R4為取代的或未取代的芳基。i)R這方面的第一迭代包括具有下式-OCH2R4的醚，且R4為取代的或未取代的雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實(shí)施例嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2-氨基嘧啶-4-基、4-氨基嘧啶-6-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基等。ii)R這方面的第二迭代，其中R是具有下式-OCH2R4的醚，且R4為取代的或未取代的亞烷基雜芳基-芳基。這一迭代包括如下非限制性實(shí)施例吡啶-3-基乙基、(2-甲基-2-吡啶-3-基)乙基等。D)R單元包括具有下式-OR4的醚(指數(shù)n等于1)，且R4為取代的或未取代的C1-C4的烷基或C3-C10的碳環(huán)單元。i)R這方面的第一迭代是具有下式-OR4的醚，且R4為未取代的C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基。這一迭代包括如下非限制性實(shí)施例甲基、乙基、異丙基、(S)-1-甲基丙基等。ii)R這方面的第二迭代是具有下式-OR4的醚，且R4為取代的C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基。這一迭代包括如下非限制性實(shí)施例2-甲氧基乙基、(S)-1-甲基-3-甲氧基丙基等。iii)R這方面的第三迭代是具有下式-OR4的醚，且R4為取代的或未取代的C3-C10的碳環(huán)單元。這一迭代包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、2，5-二甲基環(huán)戊基、環(huán)己基等等。如下是依照本發(fā)明的R單元各方面的非限制性實(shí)施例，其中R包含具有下式的氨基單元其中R5a和R5b分別獨(dú)立地為a)氫；或b)-[C(R6aR6b)]mR7；每個(gè)R6a和R6b獨(dú)立地為氫、取代的或未取代的C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、-OR8、-N(R8)2、-CO2R8、-CON(R8)2以及它們的混合物；R7為氫、取代的或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基、-OR8、-N(R8)2、-CO2R8、-CON(R8)2；R8為氫、水溶性陽離子、C1-C4的烷基、或取代的或未取代的芳基；指數(shù)m為0至5。然而，配制人員不限于下列舉例說明的迭代和實(shí)施例。A)R單元包括外消旋的胺基，其中R5a為氫，R6a或R6b為氫或C1-C4的烷基，且R7為取代的或未取代的芳基或雜芳基，所述單元如下式所示i)這方面的第一迭代包括單元，其中R6a和R6b都各自為氫且R7為芳基或取代的芳基，所述單元如下式所示這個(gè)迭代的非限制性實(shí)施例包括芐胺基、(4-氟代芐基)胺基、(2-氨基-芐基)胺基、(2-甲芐基)胺基、(4-甲芐基)胺基、(4-甲氧芐基)胺基、(4-甲磺酰基)芐胺基和(4-丙磺?；?芐胺基。ii)這方面的第二迭代包括單元，其中R6a和R6b一個(gè)單元為氫而另一個(gè)為甲基，R7為芳基或取代的芳基，所述單元如下式所示這個(gè)迭代的非限制性實(shí)施例包括(α)-甲芐胺基和1-(4-氟代苯基)-乙胺基。iiI)這方面的第三迭代包括單元，其中R6a和R6b都各自為氫且R7為雜芳基或取代的雜芳基。這個(gè)迭代的非限制性實(shí)施例包括(吡啶-2-基)甲胺基、(吡啶-3-基)甲胺基、(吡啶-4-基)甲胺基和(咪唑-2-基)甲胺基。B)R單元包括外消旋的胺基，其中R5a為氫，R6a或R6b為氫或C1-C4的烷基，且R7為取代的或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，所述單元如下式所示i)這方面的第一迭代包括單元，其中R6a和R6b都各自為氫且R7為氫或C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基。這個(gè)迭代的非限制性實(shí)施例包括甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丁胺基和環(huán)丙基甲胺基。ii)這方面的第二迭代包括單元，其中R6a和R6b單元一個(gè)為氫而另一個(gè)為甲基，且R7為氫或C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基。這個(gè)迭代的非限制性實(shí)施例包括異丙胺基和仲丁胺基。iii)這方面的第三迭代包括單元，其中R6a和R6b都各自為氫且R7為取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基。這個(gè)迭代的非限制性實(shí)施例包括2-甲氧基乙胺基和2-甲氧基-2-甲基-丙胺基。iv)這方面的第四迭代包括單元，其中R6a和R6b單元一個(gè)為氫而另一個(gè)為甲基，且R7為取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基。這個(gè)迭代的非限制性實(shí)施例包括1-甲基-2-甲氧基-乙胺基和1，2-二甲基-2-甲氧基乙胺基。C)R單元包括外消旋的胺基，其中R5a為氫，R6a或R6b為氫或-CO2R8；R8為氫或甲基；且R7為氫或取代的或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，取代的或未取代的雜環(huán)基，取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜芳基；所述單元如下式所示i)這方面的第一迭代包括單元，其來自于包含氨基酸和氨基酸甲酯的烷基單元。這個(gè)迭代的非限制性實(shí)施例包括羧甲基胺基(來自甘氨酸)、(羧甲基)-甲胺基(來自甘氨酸甲酯)和1-(羧基)乙胺基(來自丙氨酸)。ii)這方面的第二迭代包括單元，其來自于包含氨基酸和氨基酸甲酯的取代的或未取代的芳基單元。非限制性實(shí)施例包括(α)-羧基芐胺基(來自苯丙氨酸)和1-羧基-2-(4-羥苯基)乙胺基(來自酪氨酸)。D)R單元包括手性的胺基，其中R5a為氫，R6a為氫，R6b為C1-C4的烷基，且R7為取代的或未取代的芳基或雜芳基，所述單元如下式所示和所顯示的立體化學(xué)構(gòu)型。i)這方面的第一迭代包括單元，其中R6b為甲基，R7為芳基或取代的芳基。這個(gè)迭代的非限制性實(shí)施例包括(S)-(α)-甲基芐胺基、(S)-1-甲基-1-(4-氟代苯基)甲胺、(S)-1-甲基-1-(2-氨基苯基)甲胺、(S)-1-甲基-1-(2-甲基苯基)甲胺、(S)-1-甲基-1-(4-甲基苯基)甲胺和(S)-1-甲基-1-(4-甲氧苯基)-甲胺。ii)這方面的第二迭代包括單元，其中R6b為乙基或羥乙基，R7為芳基或取代的芳基。這個(gè)迭代的非限制性實(shí)施例包括(S)-(α)-乙基芐胺基、(S)-1-(4-氟代苯基)乙胺基、(S)-1-(2-氨基苯基)-乙胺基、(S)-1-乙基-1-(2-甲基苯基)胺、(S)-1-(4-甲基苯基)-乙胺基、(S)-1-(4-甲氧苯基)乙胺基和(S)-1-(4-氟代苯基)-2-羥乙胺基。E)R單元包括手性的胺基，其中R5a為氫，R6a為氫，R6b為C1-C4的烷基，且R7為取代的或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，所述單元如下式所示和所顯示的立體化學(xué)構(gòu)型。i)這方面的第一迭代包括單元，其中R6b為甲基且R7為C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基。這個(gè)迭代的非限制性實(shí)施例包括(S)-1-甲基丙胺基、(S)-1-甲基-1-甲氧乙胺基、(S)-1-甲基-2-(S)-甲氧丙胺基、(S)-1，2-二甲基-2-羥丙胺基和(S)-1，2-甲基-2-甲氧丙胺基。ii)這方面的第二迭代包括單元，其中R6b為C2-C4的烷基且R7為C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基。這個(gè)迭代的非限制性實(shí)施例包括(S)-1-乙基丙胺基、(S)-1-乙基-1-甲氧乙胺基、(S)-1-乙基-2-(S)-甲氧丙胺基和(S)-1-乙基-2-甲基-2-甲氧丙胺基。F)R單元包括手性的胺基，其中R5a為氫，R6a或R6b為氫或-CO2R8；R8為氫或甲基；且R7為氫或取代的或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，取代的或未取代的雜環(huán)基，取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜芳基；所述單元如下式所示和所顯示的立體化學(xué)構(gòu)型。i)這方面的第一迭代包括R單元，其來自于包含氨基酸和氨基酸甲酯的芳基單元，所述單元如下式所示其中R8為氫或甲基。非限制性實(shí)施例包括(S)-(α)-羧基芐胺基(R單元來自L-苯基甘氨酸)。ii)這方面的第二迭代包括單元，其來自于包含氨基酸和氨基酸甲酯的取代的或未取代的烷基單元。這個(gè)迭代的非限制性實(shí)施例包括1-(S)-(羧基)乙胺基(來自L-丙氨酸)。R1為取代的苯基。該單元可由任何上文所述的“取代基”所取代。R1單元的第一方面涉及鹵素取代的苯基，例如，4-氟代苯基、2，4-二氟代苯基、4-氯苯基等等。第二方面涉及甲基取代的苯基，例如，3-甲基苯基和4-甲基苯基。第三方面涉及三氟甲基環(huán)狀取代基，其非限制性實(shí)施例包括3-三氟甲基苯基。每個(gè)R2和R3單元獨(dú)立地選自a)氫；和b)取代的或未取代的C1-C10的烴基，其選自i)C1-C10的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；ii)C1-C10的芳基；iii)C1-C10的雜環(huán)基；iv)C1-C10的雜芳基。在涉及本發(fā)明的R2和R3單元的環(huán)狀烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基的定義中，包括的環(huán)產(chǎn)生于官能團(tuán)和由固定劑連接到1，2-二氫吡唑-3-酮環(huán)骨架上的環(huán)。該固定劑典型地為一個(gè)或多個(gè)亞烷基單元。這些單元包括a)-(CH2)jR9；b)-(CH2)jNR10aR10b；c)-(CH2)jCON(R11)2；d)-(CH2)jOCON(R11)2；e)以及它們的混合物；其中R9為環(huán)狀醚單元，特別是吡喃基和呋喃基；將R10a和R10b單元或兩個(gè)R11單元合起來以形成包括3至7個(gè)原子的雜環(huán)基單元或雜芳基單元；指數(shù)j為0至5，指數(shù)n為0至5。R2和R3的第一方面涉及1，2-二氫吡唑-3-酮環(huán)骨架，其中R2和R3都各自為氫。一個(gè)迭代包括由4-(R1)-5-[2-R-嘧啶-4-基]-1，2-二氫-吡唑-3-酮所包括的該類化合物。R2和R3的第二方面涉及1，2-二氫吡唑-3-酮環(huán)骨架，其中R2為取代的或未取代的雜環(huán)基環(huán)且R3為取代的或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基單元。一個(gè)迭代包括由1-(哌啶-4-基)-2-甲基-4-(R1)-5-[2-R-嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮所包括的該類化合物。R2和R3的第三方面涉及1，2-二氫吡唑-3-酮環(huán)骨架，其中R2為取代的或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基單元且R3為取代的或未取代的雜環(huán)基環(huán)。一個(gè)迭代包括由1-甲基-2-(哌啶-4-基)-4-(R1)-5-[2-R-嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮所包括的該類化合物。R2和R3單元的第二方面和第三方面的非限制性實(shí)施例包括取代的和未取代的環(huán)，尤其是具有如下式所示的骨架或且R12為-[C(R13)2]pC(O)2R13，其非限制性實(shí)施例包括-(CH2)CO2H、-(CH2)CO2CH3、-[CH(CH3)]CO2H、-[CH(CH3)]CO2CH3、-[C(CH3)2]CO2H、-[C(CH3)2]CO2CH3，或該酸的水溶性鹽。R2和R3的第四個(gè)方面涉及1，2-二氫吡唑-3-酮環(huán)骨架，其中R2和R3每個(gè)獨(dú)立地為C1-C6的烷基。這方面的一個(gè)迭代涉及環(huán)，其中R2和R3單元相同，尤其是1，2-二甲基-4-(R1)-5-[2-R-嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮和1，2-二乙基-4-(R1)-5-[2-R-嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮這類化合物。然而，其它未舉例說明的方面包括化合物，尤其是通式為1-取代芳基-2-(哌啶-4-基)-4-(R1)-5-[2-R-嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮、1-(嗎啉-4-基)-2-(雜芳基)-4-(R1)-5-[2-R-嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮和1-雜芳基-2-取代芳基-4-(R1)-5-[2-R-嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮。R2和R3單元的選擇及其組合直接涉及下文所描述的類別。例如，其中R2和R3都各自為甲基、乙基或其它低級烷基的化合物涉及類別IV類似物。本發(fā)明的類似物(化合物)以幾個(gè)類別被排列，以輔助配制人員使用合理的合成策略來制備本發(fā)明未清楚示例的類似物。類別排列并非暗示本發(fā)明所述的任何物質(zhì)的組合物的功效的提高或降低。本發(fā)明的類似物(化合物)可以鹽的形式如三氟乙酸鹽方便地獲得，尤其是在制備它們的最后一步，用三氟乙酸移除保護(hù)基之后。然而，配制人員可中和該類似物，或?qū)⑺鼈冝D(zhuǎn)化為別的鹽形式而不改變母體化合物的功效。并且，若方便或切實(shí)可行，配制人員將制備前體藥物，其將在主體攝入時(shí)釋放活性化合物(類似物)。所有這些變化包括在本發(fā)明中。依照本發(fā)明，炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的第一個(gè)類別為4-R1-取代的-5-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮，其具有如下式所示的總骨架其中類別I的第一個(gè)方面如下式所示R1和R4描述于本文下表I中。指數(shù)n可為0或1。表1類似物1至48為包括類別I第一個(gè)方面的類似物的非限制性實(shí)施例。類別I第一個(gè)方面的類似物可通過本發(fā)明下面概括的步驟適宜地制備。在如下的實(shí)施例中，R1是4-氟代苯基，然而，配制人員可合適地替換任何與這一方法相容的原料，尤其是苯基乙酸甲酯、4-氯苯基乙酸甲酯和3-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯。方案I制備類別I的第一個(gè)方面試劑和條件(a)LDA，THF；-78℃，1小時(shí)。試劑和條件(b)CrO3，CH2Cl2；室溫，16小時(shí)。試劑和條件(c)H2NNHC(O)NH2，吡啶；90℃，12小時(shí)。試劑和條件(d)Oxone_，MeOH/THF/H2O，室溫，1小時(shí)。試劑和條件(e)苯酚，NaH，THF，1.5小時(shí)，室溫。實(shí)施例14-(4-氟代苯基)-5-[2-(苯氧基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮(6)如下是用于制備2-甲磺酰-嘧啶-4-碳醛，1的方法，改編自H.Bredereck等人的方法，Chem.Ber.，97，第3407至3417頁(1964)，該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以供參考。在惰性氣氛下向12L三頸燒瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙酰(801g)和丙酮醛二甲基縮醛(779g)?；旌衔锛訜嶂粱亓?8小時(shí)，在此過程中溫度從約109℃下降至約80℃。冷卻溶液，加入甲醇(4L)以溶解粗殘余物。然后，將溶液冷卻至20℃并加入硫脲(892g，11.7mol)。在將混合物攪拌15分鐘后，在保持溶液的溫度在18-28℃范圍內(nèi)的同時(shí)，在1小時(shí)內(nèi)以4等份加入甲醇鈉(741g，13.7mol)。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，冷卻至20℃，然后在保持反應(yīng)溫度在17-29℃范圍內(nèi)的同時(shí)，在1.25小時(shí)內(nèi)加入甲基碘(2kg)。在室溫下持續(xù)攪拌18小時(shí)。在35℃@40torr下加熱溶液去除甲醇和未反應(yīng)的甲基碘，得到約4.46kg深色殘余物，將其在14L水和5L乙酸乙酯之間分配。水部分用乙酸乙酯二次萃取，合并有機(jī)層并在真空下濃縮而得685g油，其通過二氧化硅純化得522g4-二甲氧基甲基-2-甲磺酰-嘧啶。然后將上邊得到的二甲基縮醛在60℃下1MHCl中加熱3小時(shí)而水解為游離醛。處理為中性溶液，使用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，得到347g粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物通過二氧化硅純化得到2-甲磺酰-嘧啶-4-碳醛，1。2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-3-羥基丙酸甲酯(2)的制備向冷的(-78℃)二異丙酰氨基鋰(21.4mL的2MTHF溶液，42.8mmol)的THF(70mL)溶液中滴加4-氟代苯基乙酸甲酯(6.0g，35.7mmol)的THF(30mL)溶液。將溶液在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后將2-甲磺酰-嘧啶-4-碳醛，1，(6.0g，39.3mmol)的THF(30mL)溶液滴加至反應(yīng)混合物。在-78℃下繼續(xù)攪拌45分鐘，然后通過將反應(yīng)溶液傾倒入飽和NH4Cl水溶液而停止反應(yīng)。水相用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并在真空下濃縮。粗殘余物用二氧化硅(33％乙酸乙酯/己烷)純化，得8.7g(76％)目標(biāo)產(chǎn)物，其為(1∶1)非對映體混合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(dd，J＝4.5，1.5Hz，2H)，7.21-7.15(m，4H)，6.99(t，J＝9.0Hz，2H)，5.38(d，J＝5.4Hz，1H)，3.83(d，J＝5.4Hz，1H)，3.67(s，3H)；ESI/MS276.1(M+H)。2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-3-氧代-丙酸甲酯(3)的制備向CrO3的CH2Cl2(300mL)懸浮液中加入吡啶。在室溫下，將混合物劇烈攪拌1小時(shí)。將上邊制備的粗2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-3-羥基丙酸甲酯，2，CH2Cl2(50mL)溶液滴加到鉻懸浮液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，用醚(1L)稀釋并通過硅藻土填料過濾。濾液在真空下濃縮，所得殘余物用二氧化硅(25％乙酸乙酯/己烷)純化得3.7g(43％收率)黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.79(d，J＝4.8Hz，1H)，7.59(d，J＝4.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，5.97(s，1H)，3.79(s，3H)，2.63(s，3H)；ESI/MS321.0(M+H)。制備4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲磺酰嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮(4)將2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-3-氧代-丙酸甲基酯，3，(1g，3.7mmol)、氨基脲鹽酸鹽(0.653g，5.8mmol)和吡啶(10mL)的溶液在90℃加熱12小時(shí)。然后將溶液真空濃縮以得到半固體的殘余物，該殘余物置于乙醇中，且所得固體過濾除去。將濾液真空濃縮以得到所需的化合物，該化合物為白色固體，其可使用而無需進(jìn)一步純化。制備4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲磺酰嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮(5)向4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲磺酰嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮，4，(3.0g，10mmol)的THF∶MeOH(100mL1∶1的混合物)溶液中滴加OXONE_(過一硫酸鉀)(24.6g，40mmol)的水溶液(100mL)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)，用NaHCO3水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，干燥，并在真空下濃縮，得粗目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化就可使用。制備4-(4-氟代苯基)-5-[2-(苯氧基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮(6)向苯酚(0.66g，7.08mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(0.24g，5.91mmol)，隨后加入上述本發(fā)明制備的粗4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲磺酰嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮，5，(0.22g，0.67mmol)的THF(2mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，用NaHCO3水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，在真空下濃縮得粗產(chǎn)物，其用二氧化硅(100％乙酸乙酯，隨后是10％MeOH/乙酸乙酯)純化，得到所需的黃色固體產(chǎn)物。下列的是來自類別I第一個(gè)方面化合物的非限制性實(shí)施例，其可通過本發(fā)明上面描述的方法制備。5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-4-(4-氟代苯基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；5-[2-(2-羥基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟代苯基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；5-[2-(4-羥基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟代苯基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；5-[2-(2-N-乙酰苯氧基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟代苯基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；5-[2-(3-N-乙酰苯氧基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟代苯基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；5-[2-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟代苯基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；5-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟代苯基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；5-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟代苯基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；5-(2-苯甲酸嘧啶-4-基)-4-(4-氟代苯基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；5-[2-(S)-(α-甲基苯甲酸基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟代苯基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；5-[2-(R)-(α-甲基苯甲酸基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟代苯基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；依照本發(fā)明的I類炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的第二方面具有下式的總骨架其中R1、R5a、R6b和R7描述于本發(fā)明下表II中。當(dāng)R6b或R7不是氫時(shí)，表II中的類似物存在上面提及的立體化學(xué)。然而，具有相反立體化學(xué)的類似物相同的包括于類別II第二個(gè)方面的范圍內(nèi)。表II<tablesid="table6"num="006"><tablewidth="780">963-三氟甲基苯基H甲基3-苯并[1，3]二氧代-5-基973-三氟甲基苯基H甲基吡啶-2-基983-三氟甲基苯基H甲基吡啶-3-基993-三氟甲基苯基H甲基H1003-三氟甲基苯基H甲基甲基1013-三氟甲基苯基H甲基乙基1023-三氟甲基苯基H甲基乙烯基1033-三氟甲基苯基H甲基環(huán)丙基1043-三氟甲基苯基H甲基環(huán)己基1053-三氟甲基苯基H甲基甲氧基甲基1063-三氟甲基苯基H甲基甲氧基乙基1073-三氟甲基苯基H甲基1-羥基-1-甲基乙基1083-三氟甲基苯基H甲基-CO2H</table></tables>應(yīng)用如化合物5的中間體，作為方便的起始點(diǎn)，類似物49-108和包括在這類描述范圍內(nèi)的其它物質(zhì)可用本文下述的方法適宜地制備。在如下的實(shí)施例中，R1是4-氟代苯基，然而，配制人員可合適地替換任何與這一方法相容的原料，尤其是苯基乙酸甲酯、4-氯苯基乙酸甲酯和3-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯。方案II制備類別I的第二個(gè)方面試劑和條件(a)(S)-(α)-甲基芐胺，甲苯，140℃，12小時(shí)。實(shí)施例22-(4-氟代苯基)-3-[2-(S)-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(7)2-(4-氟代苯基)-3-[2-(S)-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮的制備(7)將上面制備的本發(fā)明的粗2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮，5，(0.86g，2.3mmol)和(S)-(-)-α-甲基-苯胺(10.5mL，81.6mmol)溶于甲苯(18mL)。將所得混合物在140℃加熱12小時(shí)，冷卻至室溫，并在真空下除去溶劑。所得殘余物用二氧化硅(1∶1乙酸乙酯/己烷)純化得到目標(biāo)產(chǎn)物，其為表II中的類似物59。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，7.42-7.34(m，7H)，7.04(ddd，J＝9.0，6.9，2.1Hz，2H)，6.39(d，J＝5.1Hz，1H)，5.68(bds，1H)，5.10(m，1H)，3.97(dt，J＝7.5，7.5，7.5Hz，2H)，2.45(bds，2H)，1.67(m，2H)，1.60(d，J＝7.5Hz，3H)；HRMSC24H22FN5O(M+H)+計(jì)算值為416.1887；檢測值為416.1897。依照本發(fā)明，炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的第二個(gè)類別為4-R1-取代的-5-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮，其具有如下式所示的總骨架其中類別II的第一個(gè)方面包括包含取代的或未取代的環(huán)的R2、包含C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基單元的R3且指數(shù)n為0，如本發(fā)明下表III中所定義的。表III依照本發(fā)明，下列是制備包括在類別II類似物第一個(gè)方面中的化合物的實(shí)施例。方案III制備類別II的第一個(gè)方面試劑和條件(a)H2NNHCH3，CH2Cl2；-78℃至室溫，2小時(shí)。試劑和條件(b)i)回流0.5小時(shí)；ii)NaCNBH3，HCl，EtOH；室溫，3小時(shí)。試劑和條件(c)吡啶；室溫，2小時(shí)。試劑和條件(d)NaH，DMF；0℃，1小時(shí)。試劑和條件(e)m-CPBA，CHCl3；0℃，5分鐘。試劑和條件(f)NaH，THF；室溫，14小時(shí)。試劑和條件(g)TFA，CH2Cl2；室溫，30分鐘。實(shí)施例34-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮(14)制備(4-氟代苯基)-乙酸N-甲基-酰肼(8)。向-78℃下攪拌的甲腙(11mL，208.5mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中滴加市售的4-氟代苯基-乙酰氯(12g，69.5mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液。在-78℃將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后緩慢升至室溫。將反應(yīng)混合物過濾，減壓下濃縮濾液，得到淺黃色油狀物。通過二氧化硅(乙酸乙酯)純化，得到7.6g(61％收率)目標(biāo)產(chǎn)物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.23(m，2H)，6.99-6.92(m，2H)，3.87(s，2H)，3.190(s，2H)，3.11(s，3H)；ESI/MS183.1(M+H)。制備4-{N’-[2-(4-氟代苯基)-乙?；鵠-N’-甲基-肼基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(9)。向攪拌的(4-氟代苯基)-乙酸N-甲基-酰肼，8，(2g，11mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入市售4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.19g，11mmol)。將反應(yīng)混合物回流30分鐘，然后冷至室溫，之后加入NaCNBH3(1.04g，16，5mmol)。用濃鹽酸將反應(yīng)混合物的pH值調(diào)至約3且室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉中和混合物，并用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)層干燥、過濾并在真空下濃縮。通過二氧化硅(乙酸乙酯)純化，得到3.7g(93％收率)目標(biāo)產(chǎn)物。ESI/MS366.3(M+H)。制備4-{N’-[2-(4-氟代苯基)-乙酰基]-N’-甲基-N-(2-甲磺酰-嘧啶-4-羰基)-肼基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10)。向攪拌的4-{N’-[2-(4-氟代苯基)-乙酰基]-N’-甲基-肼基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，9，(3.7g，10.1mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入2-甲磺酰-嘧啶-4-羰基氯化物(2.9g，15.2mmol)。將反應(yīng)混合物室溫下攪拌2小時(shí)后，用0.1NHCl稀釋，并用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)、過濾并在真空下濃縮。通過二氧化硅(乙酸乙酯/己烷1∶1)純化，得到1.058g(20％收率)所需產(chǎn)物。ESI/MS518.2(M+H)。制備4-[4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11)。0℃下向4-{N’-[2-(4-氟代苯基)-乙酰基]-N’-甲基-N-(2-甲磺酰-嘧啶-4-羰基)-肼基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，10，(1.058g，2.05mmol)DMF(2mL)溶液中緩慢加入NaH(123mg60％礦物油分散體，3.07mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后用0.1NHCl終止反應(yīng)。用CH2Cl2萃取水層三次，并將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)、過濾和真空濃縮。通過二氧化硅(20％MeOH/CHCl3)純化，得到0.743g(73％收率)的所需產(chǎn)物。ESI/MS500.2(M+H)。制備4-[4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(12)在0℃下向4-[4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，11，(5.9g，12mmol)的CHCl3(200mL)的溶液中加入間氯過苯酸(4g，23.37mmol)。攪拌5分鐘后，加入飽和亞硫酸氫鈉(20mL)并將反應(yīng)混合物再攪拌5分鐘。用CH2Cl2萃取水相三次，將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(MgSO4)、過濾和真空濃縮。粗原料無需進(jìn)一步純化即可使用。制備4-[4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(13)向苯酚(0.11g，1.16mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(0.024g60％礦物油分散體，0.58mmol)。室溫?cái)嚢?分鐘后，立即加入4-[4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，12，(0.154g，0.29mmol)的THF(3mL)溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物14小時(shí)，然后倒入到飽和NaHCO3水溶液中終止反應(yīng)。用CH2Cl2萃取水相三次，將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(MgSO4)、過濾和真空濃縮。該粗殘余物無需進(jìn)一步純化即用于下一步驟。制備4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮(14)向4-[4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，13，(9g，15.7mmol)的CH2Cl2(90mL)溶液中加入20％TFA的CH2Cl2溶液。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。通過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物三氟乙酸鹽。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H)，7.31(dd，J＝7.5，7.5Hz，2H)，7.26-7.7.19(m，3H)，7.06(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝4.8Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.52(s，3H)，3.33(m，2H)，2.65(m，2H)，2.27(m，2H)，1.73(m，2H)。HRMSC25H24FN5O2(M+H)+計(jì)算值為446.1992；檢測值為446.1971。包括類別II第一方面的其它化合物的非限制性實(shí)施例包括4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-1-(N-甲基)哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-1-芐基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；依照本發(fā)明，炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的類別II的第二個(gè)方面為4-R1-取代的-5-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮，其具有如下式所示的總骨架其中R2包含低級烷基單元，R3包含取代的或未取代的環(huán)，且指數(shù)n為0，如本發(fā)明下表IV所定義的。表IV依照本發(fā)明，下列是制備包括在類別II類似物第二個(gè)方面中的化合物的實(shí)施例。方案IV制備類別II的第二個(gè)方面試劑和條件(a)H2NNHCH3，CH2Cl2；-78℃至室溫，2小時(shí)。試劑和條件(b)i)回流0.5小時(shí)；ii)NaCNBH3，HCl，EtOH；室溫，3小時(shí)。試劑和條件(c)吡啶；室溫，2小時(shí)。試劑和條件(d)NaH，DMF；0℃，1小時(shí)。試劑和條件(e)m-CPBA，CHCl3；0℃，5分鐘。試劑和條件(f)苯酚，NaH，THF；室溫，14小時(shí)。試劑和條件(g)TFA，CH2Cl2；室溫，30分鐘。實(shí)施例44-(4-氟代苯基)-2-哌啶-4-基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1，2-二氫吡唑-3-酮(21)制備2-甲磺酰-嘧啶-4-羧酸N-甲基-酰肼(15)向-78℃下攪拌的甲腙(17mL，318mmol)的CH2Cl2(500mL)溶液中滴加2-甲磺酰-嘧啶-4-羰基氯化物(20g，106mmol)的CH2Cl2(500mL)溶液。在-78℃將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后緩慢升至室溫。在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮，得到紫色油狀物。通過二氧化硅(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到6.98g(33％收率)所需化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.69-8.64(m，1H)，7.35-7.08(m，1H)，3.40(s，3H)，3.36(s，2H)，2.59(s，3H)；ESI/MS199.1(M+H)。制備4-[N’-甲基-N’-(2-甲磺酰-嘧啶-4-羰基)-肼基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(16)。向攪拌的2-甲磺酰-嘧啶-4-羧酸N-甲基-酰肼，15，(15g，75.8mmol)乙醇(60mL)溶液中加入4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.1g，75.8mmol)。將反應(yīng)混合物回流1.5小時(shí)，然后冷至室溫并加入NaCNBH3(7.14g，113.7mmol)。用濃鹽酸將反應(yīng)混合物的pH值調(diào)至3且室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí)。將混合物用飽和碳酸氫鈉中和并用CH2Cl2萃取三次，且將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)、過濾和真空濃縮。通過二氧化硅(乙酸乙酯)純化，得到19.7g(68％收率)目標(biāo)產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(q，J＝2.9Hz，1H)，7.36-7.27(m，1H)，4.16(q，J＝6.9Hz，1H)，3.97-3.78(m，2H)，3.37(d，J＝16Hz，3H)，2.91-2.79(m，2H)，2.61(s，3H)，1.93-1.89(m，2H)，1.70-1.65(m，2H)，1.48(d，J＝8Hz)，9H)；ESI/MS382.3(M+H)。制備4-{N-[2-(4-氟代苯基)-乙酰基]-N’-甲基-N’-(2-甲磺酰-嘧啶-4-羰基)-肼基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(17)。0℃下向攪拌的4-[N’-甲基-N’-(2-甲磺酰-嘧啶-4-羰基)-肼基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，16，(19.8g，51.7mmol)的吡啶(25mL)溶液中加入(4-氟代苯基)乙?；然?10g，57.9mmol)。將反應(yīng)混合物緩慢升至室溫，然后攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮。通過二氧化硅((100％乙酸乙酯)純化，得到42g目標(biāo)產(chǎn)物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.80-8.70(m，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.29-7.18(m，2H)，7.07-6.94(m，2H)，4.24-4.10(m，3H)，3.82-3.59(m，2H)，3.33(d，J＝8.4Hz，3H)，2.88-2.67(m，2H)，2.60(d，J＝18.6Hz，3H)，1.96-1.92(m，2H)，1.70-1.65(m，2H)，1.48(d，J＝4.0Hz，9H)；ESI/MS518.2(M+H)。制備4-[4-(4-氟代苯基)-2-甲基-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-5-氧代-2，5-二氫吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(18)。0℃下向4-{N-[2-(4-氟代苯基)-乙酰基]-N’-甲基-N’-(2-甲磺酰-嘧啶-4-羰基)-肼基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，17，(26.7g，51.7mmol)的DMF(50mL)溶液中緩慢加入NaH(3.1g60％礦物油分散體，77.55mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5小時(shí)，然后用1.0NHCl終止反應(yīng)。水層用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)、過濾并在真空下濃縮。通過二氧化硅(100％乙酸乙酯)純化，得到12g(45％收率)目標(biāo)產(chǎn)物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝4.9Hz，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.02(t，J＝6.8Hz，2H)，6.85(d，J＝5.1Hz，1H)，4.42-4.32(m，3H)，3.28(s，3H)，2.88(t，12.8Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.79-2.39(m，2H)，1.94(d，J＝11.7Hz，2H)，1.50(s，9H)；ESI/MS500.3(M+H)。如方案III中所描述的用于將化合物11轉(zhuǎn)化為類似化合物14的方法可同樣用于將方案IV中的化合物18轉(zhuǎn)化為類似化合物21。4-(4-氟代苯基)-1-甲基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮三氟乙酸鹽(21)1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(dd，J＝5.4，2.1Hz，1H)，7.44-7.05(m，10H)，4.61-4.47(m，1H)，3.55(m，2H)，3.39(bs，3H)，3.21-3.13(m，2H)，2.89-2.78(m，2H)，2.09(m，2H)。HRMSC25H24FN5O2(M+H)+計(jì)算值為446.1992；檢測值為446.2013。包括本發(fā)明類別III類似物的化合物具有下式其中包括類別III第一個(gè)方面的化合物具有下式其中R3為C1-C4的烷基、R7為芳基且R2、R3、R6b和R7描述于本發(fā)明下表V中。當(dāng)R6b不是氫時(shí)，本發(fā)明所描述的類似物具有指定的立體化學(xué)。表V應(yīng)用如化合物12的中間體，作為方便的起始點(diǎn)，類似物189-268和包括在這類描述范圍內(nèi)的其它物質(zhì)可用本文下述的方法適宜地制備。在如下的實(shí)施例中，R1是4-氟代苯基，然而，配制人員可合適地替換任何與這一方法相容的原料尤其是苯基乙酸甲酯、4-氯苯基乙酸甲酯和3-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯。方案V制備類別III的第一個(gè)方面試劑和條件(a)甲苯；90℃，2小時(shí)。試劑和條件(b)TFA，CH2Cl2；室溫，30分鐘。實(shí)施例54-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-[2-(1-苯基乙氨基)-嘧啶-4-基]-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮(23)制備4-{4-(4-氟代苯基)-2-甲基-3-氧代-5-[2-(1-苯基乙氨基)-嘧啶-4-基]-2，3-二氫吡唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(22)向4-[4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，12，(6g，12mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入(S)-(α)-甲基芐胺(1.55mL，24mmol)。將混合物在90℃攪拌加熱2小時(shí)后，冷卻至室溫然后真空濃縮。通過二氧化硅純化(50％乙酸乙酯/己烷)得到目標(biāo)產(chǎn)物。制備4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-[2-(1-苯基乙氨基)-嘧啶-4-基]-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮(23)向4-[4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，22，(6g，12mmol)(9g，15.7mmol)的CH2Cl2(90mL)溶液中加入20％TFA的CH2Cl2溶液。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。通過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物三氟乙酸鹽。[α]D-40°(c1.8，MeOH)，1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42-6.96(m，9H)，6.50(d，J＝4.8Hz，1H)，5.14-5.08(m，1H)，4.10-4.02(m，1H)，3.56(s，3H)，3.50-3.42(m，1H)，3.38-3.22(m，2H)，3.01-2.85(m，2H)，2.22-1.70(m，3H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)。HRMSC27H29FN6O(M+H)+計(jì)算值為473.2465；檢測值為473.2486。包括類別III第一方面的其它化合物的非限制性實(shí)施例包括4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[1-(4-氟代苯基)乙胺基]-嘧啶-4-基}-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[1-(3-氟代苯基)乙胺基]-嘧啶-4-基}-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[1-(2-氟代苯基)乙胺基]-嘧啶-4-基}-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；依照本發(fā)明，炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的類別III的第二個(gè)方面為4-氟代苯基-5-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮，其具有如下式所示的總骨架其中R3為C1-C4的烷基，R7為取代的或未取代的C1-C4的烷基，且R2、R3、R6b和R7描述于本發(fā)明下表VI中。當(dāng)R6b不是氫時(shí)，本發(fā)明所描述的類似物具有指定的立體化學(xué)。表VI<p>表1列出了實(shí)施例1-5藥片的組成成份，包括使用研磨過和未研磨過的阿托伐他汀以及含有和不含有堿性金屬鹽添加劑。*未研磨阿托伐他汀鈣或鎂**可根據(jù)阿托伐他汀的效價(jià)和水份校正調(diào)節(jié)投料量以保持片重的一致性。表1實(shí)施例1-5藥片的組成成份為了對穩(wěn)定性進(jìn)行分析，對上述制劑的藥片在40℃和75％的相對濕度的條件下進(jìn)行了三個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。由表2所示，那些含有堿性金屬鹽添加劑(例如，實(shí)施例1、2和4的藥片)在測試期間顯示了非常好的穩(wěn)定性。<p>下列釋放速率是在pH1.2下在1小時(shí)內(nèi)及在pH6.5下在11小時(shí)內(nèi)測量釋放速率是指羥考酮及納洛酮(第2行)并以百分比表示。Oxy及Nal代表羥考酮及納洛酮并表示為待測量的活性化合物。比較實(shí)施例4表中的值與實(shí)施例3表中的值可清楚看出，不管制造方法為何，活性化合物是以相同量從制劑中釋出。例如，在420分鐘時(shí)從噴霧?；瑒?Oxy/Nal-10-ax片劑，實(shí)施例3)中可釋放89.4％羥考酮，而在420分鐘時(shí)從擠出的片劑(Oxy/Nal-Extr-1.2-O，實(shí)施例4)中可釋放92.9％。因此，擠出的片劑的羥考酮釋放與噴霧?；钠瑒┑牧u考酮釋放平均值(在420分鐘時(shí)91.9％)，其誤差是1.1％。在420分鐘時(shí)從噴霧?；钠瑒?Oxy/Nal-10-片劑，實(shí)施例3)中可釋放93.5％的納洛酮，而在420分鐘時(shí)從擠出的片劑(Ox/Nal-Extr-1.2-O，實(shí)施例4)中可釋放93.3％，因此，擠出的片劑中釋放的納洛酮與噴霧?；钠瑒┑募{洛酮釋放平均值(在420分鐘時(shí)92.7％)相比，其誤差是1.31％。而且，從實(shí)施例4表格內(nèi)的值與圖3A及3B比較時(shí)可推斷，不管測量釋放速率時(shí)的pH為何，羥考酮及納洛酮的釋放皆維持相同且不變。實(shí)施例5-比較例Valoron片劑的釋放行為在7小時(shí)期限內(nèi)監(jiān)測活性化合物從片劑中的釋放。根據(jù)USP的Basket方法，在pH1.2下在1小時(shí)內(nèi)，然后在pH6.5下以另外6小時(shí)試驗(yàn)含有50毫克痛立定及4毫克納洛酮(Ti/Nal-50-4)或150毫克痛立定及12毫克納洛酮(Ti/Nal-150-12)的Valoron片劑。從圖4A及4B及表中所列的值可得知，在可膨脹(且可能具腐蝕性)且具有相當(dāng)量的HPMC的擴(kuò)散基質(zhì)的情況下，不同量痛立定的釋放會顯著變化，且對不同量的納洛酮而言，也非不變的。這也適用于納洛酮。這是指，<p>實(shí)施例64-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-甲氧基-1-(S)-甲基-乙胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮(25)制備4-{4-(4-氟代苯基)-2-甲基-3-氧代-5-[2-(2-甲氧基-1-(S)-甲基-乙胺基)-嘧啶-4-基]-2，3-二氫吡唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(24)向4-[4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，12，(6g，12mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入(S)-2-氨基-3-甲氧基丙烷(2.14g，24mmol)。將混合物在90℃攪拌加熱2小時(shí)后，冷卻至室溫然后真空濃縮。通過二氧化硅純化(50％乙酸乙酯/己烷)得到目標(biāo)產(chǎn)物。制備4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-甲氧基-1-(S)-甲基-乙胺基)-嘧啶-4-基]-2-甲基-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮(25)向4-{4-(4-氟代苯基)-2-甲基-3-氧代-5-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙胺基)-嘧啶-4-基]-2，3-二氫吡唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，24，(6.5g，12mmol)的CH2Cl2(90mL)溶液中加入20％TFA的CH2Cl2溶液。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。通過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物三氟乙酸鹽。[α]D-15°(c1.7，MeOH)，1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.32(d，J＝4.8Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)7.10-7.04(m，2H)，6.64(d，J＝4.8Hz，1H)，4.35-4.19(m，2H)，3.63(s，3H)，3.59-3.35(m，4H)，3.37(s，3H)，3.12-3.01(m，2H)，2.26-2.17(m，4H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)。HRMSC23H29FN6O2(M+H)+計(jì)算值為441.2414；檢測值為441.2410。包括類別III第二方面的其它化合物的非限制性實(shí)施例包括4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-甲氧基-1-(S)-甲基-乙胺基)-嘧啶-4-基]-2-甲基-1-(N-乙酰基)哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-5-[2-(1-(S)-甲基-丙胺基)-嘧啶-4-基]-2-甲基-1-(N-乙?；?哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；依照本發(fā)明，炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的類別III的第三個(gè)方面為4-氟代苯基-5-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮，其具有如下式所示的總骨架其中R2為C1-C4的烷基、R7為芳基且R2、R3、R6b和R7描述于本發(fā)明下表VII中。當(dāng)R6b不是氫時(shí)，本發(fā)明所描述的類似物具有指定的立體化學(xué)。表VII應(yīng)用如化合物19的中間體，作為方便的起始點(diǎn)，類似物349-428和包括在這類描述范圍內(nèi)的其它物質(zhì)可用本文下述的方法適宜地制備。在如下的實(shí)施例中，R1是4-氟代苯基，然而，配制人員可合適地替換任何與這一方法相容的原料尤其是苯基乙酸甲酯、4-氯苯基乙酸甲酯和3-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯。方案VII制備類別III的第三個(gè)方面試劑和條件(a)甲苯；90℃，2小時(shí)。試劑和條件(b)TFA，CH2Cl2；室溫，30分鐘。實(shí)施例74-(4-氟代苯基)-1-甲基-5-[2-(1-苯基乙氨基)-嘧啶-4-基]-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮(27)制備4-{4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-氧代-3-[2-(1-苯基乙氨基)-嘧啶-4-基]-2，5-二氫吡唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(26)向4-[4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，12，(6g，12mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入(S)-(α)-甲基芐胺(1.55mL，24mmol)。將混合物在90℃攪拌加熱2小時(shí)后，冷卻至室溫然后真空濃縮。通過二氧化硅(己烷中50％乙酸乙酯)純化，得到5.5g(80％收率)所需產(chǎn)物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝4.9Hz，1H)，7.38-7.31(m，7H)，6.98(t，J＝8.7Hz，2H)，6.40(d，J＝4.9Hz，1H)，4.40-4.31(m，1H)，4.19-4.08(m，1H)，2.86-2.78(m，4H)，2.23(t，J＝8Hz，2H)，1.91(d，J＝12.4Hz，2H)，1.60(d，J＝6.9Hz，3H)，1.52(s，9H)；ESI/MS573.4(M+H)。制備4-(4-氟代苯基)-1-甲基-5-[2-(1-苯基乙氨基)-嘧啶-4-基]-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮(27)向4-{4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-氧代-3-[2-(1-苯基乙氨基)-嘧啶-4-基]-2，5-二氫吡唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，26，(9g，15.7mmol)的CH2Cl2(90mL)溶液中加入20％TFA的CH2Cl2溶液。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。通過制備型HPLC純化，得到4.2g(45％收率)所需產(chǎn)物[α]D-41.0°(c1.7，MeOH)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.25(d，J＝4.8Hz，1H)，7.40-7.00(m，9H)，6.40(d，J＝4.8Hz，1H)，5.11-5.05(m，1H)，4.51-4.41(m，1H)，3.61-3.55(m，2H)，3.33(bd，J＝1.5Hz，3H)，3.24-3.05(m，3H)，2.92-2.75(m，2H)，2.19-2.10(m，2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)。HRMSC27H29FN6O(M+H)+計(jì)算值為473.2465；檢測值為473.2460。包括類別III第三方面的其它化合物的非限制性實(shí)施例包括4-(4-氟代苯基)-5-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-5-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-2-(N-乙?；?哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-5-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-2-(N-甲基)哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；(4-{4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-氧代-3-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-2，5-二氫吡唑-1-基}哌啶-1-基)乙酸；2-(4-{4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-氧代-3-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-2，5-二氫吡唑-1-基}哌啶-1-基)-2-甲基丙酸；(4-{4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-氧代-3-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-2，5-二氫吡唑-1-基}哌啶-1-基)乙酸乙酯；2-(4-{4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-氧代-3-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-2，5-二氫吡唑-1-基}哌啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯。依照本發(fā)明，炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的類別III的第四個(gè)方面為4-氟代苯基-5-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮，其具有如下式所示的總骨架R2為C1-C4的烷基，R7為取代的或未取代的C1-C4的烷基，且R2、R3、R6b和R7描述于本發(fā)明下表VIII中。當(dāng)R6b不是氫時(shí)，本發(fā)明所描述的類似物具有指定的立體化學(xué)。表VIII<tablesid="table23"num="023"><tablewidth="763">編號R2R3R6bR7429甲基哌啶-4-基氫氫430甲基哌啶-4-基氫甲基</table></tables>應(yīng)用如化合物19的中間體，作為方便的起始點(diǎn)，類似物429-508和包括在這類描述范圍內(nèi)的其它物質(zhì)可用本文下述的方法適宜地制備。在如下的實(shí)施例中，R1是4-氟代苯基，然而，配制人員可合適地替換任何與這一方法相容的原料尤其是苯基乙酸甲酯、4-氯苯基乙酸甲酯和3-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯。方案VIII制備類別III的第四個(gè)方面試劑和條件(a)甲苯；90℃，2小時(shí)。試劑和條件(b)TFA，CH2Cl2；室溫，30分鐘。實(shí)施例84-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-甲氧基-1-(S)-甲基乙胺基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮(28)制備4-{4-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-甲氧基-1-(S)-甲基乙胺基)-嘧啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-2，5-二氫吡唑-1-基-1-羧酸叔丁酯(27)向4-[4-(4-氟代苯基)-2-甲基-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-5-氧代-2，5-二氫吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，19，(6g，12mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入(S)-2-氨基-3-甲氧基丙烷(2.14g，24mmol)。將混合物在90℃攪拌加熱2小時(shí)后，冷卻至室溫然后真空濃縮。通過二氧化硅純化(50％乙酸乙酯/己烷)得到目標(biāo)產(chǎn)物。制備4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-甲氧基-1-(S)-甲基乙胺基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮(28)向4-{4-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-(S)-甲氧基-1-甲基乙胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-2，5-二氫吡唑-1-基-1-羧酸叔丁酯，27，(6.5g，12mmol)的CH2Cl2(90mL)溶液中加入20％TFA的CH2Cl2溶液。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。通過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物三氟乙酸鹽。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.30(d，4.8Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，6.47(d，J＝4.8Hz，1H)，4.55-4.47(m，1H)，4.24-4.18(m，1H)，3.62-3.53(m，2H)，3.45-3.26(m，9H)，3.23-3.14(m，2H)，2.93-2.78(m，2H)，2.20-2.13(m，2H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)。HRMSC23H29FN6O2(M+H)+計(jì)算值為441.2414；檢測值為441.2425。包括類別IV第二方面的其它化合物的非限制性實(shí)施例包括4-(4-氟代苯基)-5-[2-(S)-(1，2-二甲基-2-羥基丙胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮。包括本發(fā)明類別IV類似物的化合物為4-R1-取代的-5-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮，其具有如下式所示的總骨架其中類別IV的第一個(gè)方面如下式所示R2和R3為相同的C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基且R1、R2、R3和R4描述于本發(fā)明下表IX中。指數(shù)n可為0或1。應(yīng)用如化合物3的中間體，作為方便的起始點(diǎn)，類似物509-540和包括在這類描述范圍內(nèi)的其它物質(zhì)可用本文下述的方法適宜地制備。在如下的實(shí)施例中，配制人員可合適地替換任何與這一方法相容的原料，尤其是苯基乙酸甲酯、4-氯苯基乙酸甲酯和3-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯。此外，其它烷基肼，例如1，2-二乙基肼二鹽酸鹽可代替1，2-二甲基肼二鹽酸鹽。方案IX制備類別IV的第一個(gè)方面試劑和條件(a)CH3NHNHCH3，乙醇；回流5小時(shí)。試劑和條件(b)Oxone_，MeOH/THF/H2O；室溫，5小時(shí)。試劑和條件(c)苯酚，NaH，THF；室溫，14小時(shí)。實(shí)施例94-(4-氟代苯基)-1，2-二甲基-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮(31)制備4-(4-氟代苯基)-1，2-二甲基-5-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮(29)向4(4.0g，12.5mmol)的乙醇(60mL)溶液中加入1，2-二甲基肼二鹽酸鹽(2.5g，18.8mmol)。在78℃下將該混合物回流5天后，將該溶液冷至室溫并且分布于乙酸乙酯(100mL)和飽和NaHCO3水溶液(100mL)中。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)、過濾并在真空下濃縮。用硅膠色譜法(biotage體系)(5％乙酸乙酯/己烷)純化粗殘余物，得到1.4g(33％)的黃色固體51HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝5.1Hz，2H)，7.31-7.36(m，2H)，6.83-7.05(m，2H)，6.83(d，J＝5.1Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.40(s，3H)，2.60(s，3H)；MS-ESIm/z330(M+H)+。制備4-(4-氟代苯基)-1，2-二甲基-5-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮(30)向2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-3-氧代-丙酸甲酯，3，(1.4g，4.1mmol)的THF(25mL)和MeOH(25mL)溶液中滴加Oxone_(10.1g，16.4mmol)的水溶液(40mL)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。將所得殘余物用CH2Cl2(150mL)稀釋，并用飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)洗滌。水相用CH2Cl2(3×50mL)萃取并將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)、過濾和真空濃縮，得到1.1g(72％收率)黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化就可使用MS-ESIm/z363[M+H]+。制備4-(4-氟代苯基)-1，2-二甲基-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮(31)向苯酚(0.12g，1.29mmol)的THF(5mL)溶液中加入氫化鈉(0.04g，1.08mmol)。室溫?cái)嚢?0分鐘后，將4-(4-氟代苯基)-1，2-二甲基-5-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮，30，(0.20g，0.55mmol)的THF(5mL)溶液加入到反應(yīng)混合物中。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后用H2O終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用1NNaOH(x2)洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化得到目標(biāo)產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝4.8Hz，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，2H)，7.36-7.31(m，3H)，7.24(dd，J＝7.5，1.2Hz，2H)，7.04(t，J＝9.0Hz，2H)，6.94(d，J＝5.1Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.38(s，3H)；HRMSC21H18FN4O2(M+H)+計(jì)算值為377.1418；檢測值為377.1397。1，2-二乙基-4-(4-氟代苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝4.9Hz，1H)，7.51-7.24(m，7H)，7.03(t，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90(q，J＝6.9Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，0.883(t，J＝6.9Hz，3H)；MS-ESIm/z405[M+H]+；HRMSm/zC23H22FN4O2[M+H+]計(jì)算值為405.1727，檢測值為405.1715。依照本發(fā)明，炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的類別IV的第二個(gè)方面為4-氟代苯基-5-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮，其具有如下式所示的總骨架R2和R3為相同的C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基且R2、R3、R6b和R7描述于本發(fā)明下表X中。當(dāng)R6b不是氫時(shí)，本發(fā)明所描述的類似物具有指定的立體化學(xué)。表X應(yīng)用如化合物30的中間體，作為方便的起始點(diǎn)，類似物540-620和包括在這類描述范圍內(nèi)的其它物質(zhì)可用本文下述的方法適宜地制備。在如下的實(shí)施例中，配制人員可合適地替換任何與這一方法相容的原料，尤其是苯基乙酸甲酯、4-氯苯基乙酸甲酯和3-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯。此外，其它烷基肼，例如1，2-二乙基肼二鹽酸鹽可代替1，2-二甲基肼二鹽酸鹽。方案X制備類別IV的第二個(gè)方面試劑和條件(a)甲苯；140℃，2小時(shí)。實(shí)施例104-(4-氟代苯基)-1，2-二甲基-5-(2-甲氧基-1-(S)-甲基乙胺基)-嘧啶-4-基]-)-1，2-二氫吡唑-3-酮(32)制備4-(4-氟代苯基)-1，2-二甲基-5-(2-甲氧基-1-(S)-甲基乙基-氨基)-嘧啶-4-基]-)-1，2-二氫吡唑-3-酮(32)向4-(4-氟代苯基)-1，2-二甲基-5-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮，30，(0.20g，0.55mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入(S)-2-氨基-3-甲氧基丙烷(2.14g，24mmol)。將該反應(yīng)物在140℃下回流2小時(shí)，然后真空濃縮。粗殘余物用制備型HPLC純化得到66mg(43％收率)黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物；[]25D＝-22°(c0.14，MeOH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.03-6.96(m，2H)，6.41(d，J＝4.8Hz，1H)，5.57(d，J＝7.8Hz，1H)，4.29-4.24(m，1H)，3.52(s，3H)，3.46(m，2H)，3.40(s，3H)，3.35(s，3H)，1.29(d，J＝6.6，3H)；MS-ESIm/z372[M+H]+。HRMSm/zC19H23FN5O2[M+H+]計(jì)算值為372.1836，檢測值為372.1824。1，2-二甲基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；[]25D＝-3°(c0.17，MeOH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝4.9Hz，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.05(t，J＝8.8Hz，2H)，6.46(d，J＝4.8Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.61(s，3H)，3.57(s，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)；MS-ESIm/z386[M+H+]；HRMSm/zC20H25FN5O2[M+H+]計(jì)算值為386.1992，檢測值為386.1977。1，2-二甲基-4-(4-氟代苯基)-5-{2-(S)-[1-(4-氟代苯基)乙胺基]嘧啶-4-基}-1，2-二氫吡唑-3-酮；[]25D＝-78°(c0.18，MeOH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝4.8Hz，1H)，7.40-7.29(m，4H)，7.08-6.96(m，4H)，5.81(brs，1H)，5.18-5.13(m，1H)，3.49(s，3H)，3.06(brs，3H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H)；MS-ESIm/z422[M+H+]；HRMSm/zC23H22F2N5O[M+H+]計(jì)算值為422.1792，檢測值為422.1788。1，2-二甲基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(S)-(1-甲基丙胺基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；[]25D＝+14°(c0.185，MeOH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.35(m，2H)，7.01(t，J＝8.7，2H)，6.41(d，J＝4.8Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.53(s，3H)，3.36(s，3H)，1.25(d，J＝6.3Hz，3H)，1.0(t，J＝7.5，3H)；MS-APCIm/z356[M+H]+。HRMSm/zC19H23FN5O[M+H+]計(jì)算值為356.1887，檢測值為356.1883。1，2-二甲基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(S)-(1，2-二甲基-2-羥基丙胺基)-嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝5.5，8.8Hz，2H)，6.97(t，J＝8.8Hz，2H)，6.49(d，J＝4.8Hz，1H)，3.95(brs，1H)，3.80(m，2H)，3.53(s，3H)，3.33(s，3H)，3.04-2.89(m，2H)，3.95-2.89(m，2H)，2.31-2.02(m，2H)，1.95-1.83(m，2H)，1.10(t，J＝7.5Hz，3H)；MS-ESIm/z489[M+H]+；HRMSm/zC23H30FN6O3S[M+H+]計(jì)算值為488.2084，檢測值為489.2086。1，2-二甲基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(S)-(1-甲基-2-甲氧基乙胺基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；[]25D＝-22°(c0.14，MeOH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.03-6.96(m，2H)，6.41(d，J＝4.8Hz，1H)，5.57(d，J＝7.8Hz，1H)，4.29-4.24(m，1H)，3.52(s，3H)，3.46(m，2H)，3.40(s，3H)，3.35(s，3H)，1.29(d，J＝6.6，3H)；MS-ESIm/z372[M+H]+。HRMSm/zC19H23FN5O2[M+H+]計(jì)算值為372.1836，檢測值為372.1824。1，2-二甲基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(異丙胺基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；[]25D＝-22°(c0.14，MeOH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.03-6.96(m，2H)，6.41(d，J＝4.8Hz，1H)，5.57(d，J＝7.8Hz，1H)，4.29-4.24(m，1H)，3.52(s，3H)3.46(m，2H)，3.40(s，3H)，3.35(s，3H)，1.29(d，J＝6.6，3H)；MS-ESIm/z372[M+H]+。HRMSm/zC19H23FN5O2[M+H+]計(jì)算值為372.1836，檢測值為372.1824。1，2-二甲基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.47(d，J＝6.0Hz，2H)，8.32(d，J＝4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝5.3Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.03(t，J＝8.8Hz，2H)，6.51(d，J＝4.9Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.34(s，3H)；MS-ESIm/z391[M+H+]；HRMSm/zC21H20FN6O[M+H+]計(jì)算值為391.1683，檢測值為391.1668。1，2-二甲基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝5.9Hz，1H)，8.32(d，J＝4.9Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.38(m，2H)，7.26(m，1H)，6.99(t，J＝8.8Hz，2H)，6.52(m，1H)，6.46(d，J＝4.9Hz，1H)，4.79(d，J＝5.1Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.30(s，3H)；MS-ESIm/z391[M+H]+；HRMSm/zC21H20FN6O[M+H+]計(jì)算值為391.1683，檢測值為391.1684。1，2-二甲基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝4.0Hz，1H)，8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，7.71(dt，J＝1.5，7.7Hz，1H)，7.61-7.60(m，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.00(t，J＝8.8Hz，2H)，6.55(brs，1H)，6.47(d，J＝4.9Hz，1H)，4.80(d，J＝5.1Hz，2H)，3.53(s，3H)，3.31(brs，3H)；MS-ESIm/z391[M+H+]；HRMSm/zC21H20FN6O[M+H+]計(jì)算值為391.1683，檢測值為391.1672。1，2-二乙基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；[]25D＝+74°(c0.035，MeOH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝5.1Hz，1H)，7.42-7.29(m，2H)，7.69(t，J＝8.8Hz，2H)，6.43(d，J＝5.1Hz，1H)，5.33(m，1H)，4.15(m，1H)，4.05-3.75(brs，2H)，3.75-3.34(brs，2H)，1.61(s，3H)，1.33-1.28(m，6H)；MS-ESIm/z432[M+H]+；HRMSm/zC25H27FN5O[M+H+]計(jì)算值為432.2200，檢測值為432.2182。1，2-二乙基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(S)-(1-甲基-2-甲氧基乙胺基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；[]25D＝+58°(c0.105，MeOH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝5.5，8.8Hz，2H)，7.00(t，J＝8.8Hz，2H)，6.45(d，J＝5.1Hz，1H)，5.68(brs，1H)，4.29(m，1H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，3.87(q，J＝6.9Hz，2H)，3.47(m，1H)，3.41(s，3H)，1.37-1.29(m，6H)，0.929(t，J＝6.9Hz，3H)；MS-ESIm/z400[M+H]+；HRMSm/zC21H27FN6O2[M+H+]計(jì)算值為400.2149，檢測值為400.2131。1，2-二甲基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[(N-丙磺酰基哌啶-4-基)氨基]-嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(d，J＝4.8Hz，1H)，7.36(m，2H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，6.38(d，J＝5.1Hz，1H)，5.26(d，J＝7.2Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.51(s，3H)，3.35(s，3H)，1.27(d，J＝6.3，6H)；MS-APCIm/z342[M+H]+；HRMSm/zC18H21FN5O[M+H+]計(jì)算值為342.1730，檢測值為372.1728。包括類別IV第二方面的其它化合物的非限制性實(shí)施例包括1，2-二乙基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；1，2-二甲基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(噻唑-2-基氨基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；1，2-二乙基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(苯并咪唑-2-基氨基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮。本發(fā)明的其它化合物不直接包括在本發(fā)明上面所定義的類別中，但可以按照本發(fā)明上面公開的方法或其改進(jìn)來制備，這類化合物包括下列5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-4-(4-氟代苯基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；2-苯并噻唑-2-基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(1-苯基乙氨基)-嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-[2-(2-甲氧基-1-甲基乙胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-[2-(1-苯基乙氨基)-嘧啶-4-基]-2-甲基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-2-甲基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-甲基-5-[2-甲氧基嘧啶-4-基]-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-(哌啶-4-基)-5-[2-(2-甲氧基-1-甲基乙胺基)嘧啶-4-基]-2-苯基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-(哌啶-4-基)-5-[2-(2-甲氧基-1-甲基乙胺基)嘧啶-4-基]-2-(4-氯)苯基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-5-[2-(2-甲氧基-1-甲基乙胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-5-[2-(2-羥基-1，2-二甲基丙胺基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-1，2-二氫吡唑-3-酮；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(1-苯基乙氨基)-嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-甲氧基甲基-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；1-(哌啶-4-基)-2-甲基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(四氫吡喃-4-基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮。本發(fā)明如上所列出和描述的化合物已被發(fā)現(xiàn)在許多情況下在低于1微摩爾(μM)的量上具有活性(在本發(fā)明如下所描述的基于細(xì)胞的檢測中的IC50，或本發(fā)明參照的其它值)。本發(fā)明的化合物能有效地阻止從細(xì)胞中產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，從而緩和、減輕、控制、減少、延緩或防止一種或多種疾病狀態(tài)或綜合癥狀，所述病狀與一種或多種細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放相關(guān)。炎性疾病狀態(tài)包括那些與如下的非限制性實(shí)施例相關(guān)的病狀i)白介素-1(IL-1)被暗示是造成多種疾病狀態(tài)的分子，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎以及與結(jié)締組織退化相關(guān)的其它疾病狀態(tài)。ii)環(huán)氧化酶-2(COX-2)細(xì)胞因子釋放抑制劑被認(rèn)為是可誘導(dǎo)的COX-2表達(dá)的抑制劑，其已被發(fā)現(xiàn)由于細(xì)胞因子而增加。M.K.O’Banion等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，89，4888(1998).iii)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)這一促進(jìn)炎性的細(xì)胞因子被認(rèn)為是在許多疾病狀態(tài)或綜合癥狀中的重要介質(zhì)，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(IBS)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸系統(tǒng)疾病和惡病質(zhì)。配制人員欲治療的各種疾病狀態(tài)或狀況需要不同水平或含量的本發(fā)明所述的化合物以達(dá)到治療水平。配制人員可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何測試方法來確定這個(gè)量。本發(fā)明還涉及化合物的形式，其在正常人或高等哺乳動物的生理學(xué)條件下可釋放本發(fā)明所述的化合物。這方面的一個(gè)迭代包括本發(fā)明所述類似物的可藥用的鹽。配制人員，為了與遞送模式、賦形劑等相容的目的，可選擇本類似物的一種成鹽形式而不選另一種，因?yàn)樵摶衔镒陨硎悄芫徍捅景l(fā)明所述的疾病過程的活性物質(zhì)種類。與這個(gè)方面相關(guān)的是本發(fā)明類似物的“前藥”形式的多種前體。希望能配制本發(fā)明的這樣的化合物作為化學(xué)物種，其自身的活性與本發(fā)明所述的細(xì)胞因子活性不發(fā)生沖突，相反，它是本類似物的形式，當(dāng)其被遞送至人或高等哺乳動物的體內(nèi)時(shí)，將發(fā)生由身體正常功能催化的化學(xué)反應(yīng)，所述正常功能尤其包括存在于胃、血漿中的酶，所述化學(xué)反應(yīng)可釋放出母體類似物。術(shù)語“前藥”涉及這些物質(zhì)種類，其在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為活性藥物。制劑本發(fā)明也涉及包括依照本發(fā)明的炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的組合物或制劑。一般地，本發(fā)明的組合物包括a)依照本發(fā)明，有效量的1，2-二氫吡唑-3-酮，其能有效地抑制炎性細(xì)胞因子的釋放；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語“賦形劑”和“載體”遍及本發(fā)明的描述中可互換使用，并且所述術(shù)語在本文中是指“能用于實(shí)施配制安全有效的藥物組合物的成分”。配制人員將會理解，賦形劑主要用于遞送安全、穩(wěn)定和官能化的藥物，它們不僅作為總遞送賦形劑的一部分，也是用于使受體有效吸收活性成分的工具。賦形劑可以作為惰性填充劑而簡單直接地發(fā)揮作用，或者如本發(fā)明使用的，賦形劑可以是部分的pH穩(wěn)定系統(tǒng)或包衣，以保證成分安全地遞送至胃。配制人員也可利用如下事實(shí)，即本發(fā)明的化合物具有改進(jìn)的細(xì)胞效力、藥動學(xué)性質(zhì)以及改進(jìn)的口服生物利用度。本發(fā)明還涉及包括依照本發(fā)明的炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的前體或“前藥”形式的組合物或制劑。通常，本發(fā)明的這些包括前體的組合物包括a)有效量的一種或多種依照本發(fā)明的雙環(huán)吡唑啉酮衍生物，其在體內(nèi)用于釋放相應(yīng)的類似物，該類似物可有效抑制炎性細(xì)胞因子的釋放；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。使用方法本發(fā)明還涉及用于控制一種或多種誘導(dǎo)炎癥的細(xì)胞因子的量以及因此控制、調(diào)節(jié)或緩和被細(xì)胞外炎性細(xì)胞因子的量影響的疾病狀態(tài)的方法，所述細(xì)胞因子尤其包括白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)。本方法包括給人或高等哺乳動物施用有效量的包括一種或多種依照本發(fā)明的炎性細(xì)胞因子抑制劑組合物的步驟。因?yàn)楸景l(fā)明的炎性細(xì)胞因子抑制劑能以一定的方式遞送以到達(dá)多于一個(gè)的控制位點(diǎn)，所以它們可以同時(shí)調(diào)節(jié)多于一種的疾病狀態(tài)。通過控制或抑制炎性細(xì)胞因子抑制劑，從而調(diào)節(jié)過度的細(xì)胞因子活性而被影響的疾病的非限制性實(shí)施例包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。方法可對本發(fā)明的化合物進(jìn)行功效評估，例如細(xì)胞因子抑制常數(shù)Ki的測量，可通過任何配制人員選用的方法獲得IC50值。合適的檢測方法的非限制性實(shí)施例包括i)紫外-可見光基質(zhì)酶檢測，L.AlReiter，描述于Int.J.PeptideProteinRes.，43，87-96(1994)。ii)熒光基質(zhì)酶檢測，Thornberry等人，描述于Nature，356，768-774(1992)。iii)PBMC細(xì)胞檢測，描述于2001年3月20日公布的Batchelor等人的美國專利6,204,261B1。上述所有文獻(xiàn)均引入本文以供參考。此外，腫瘤壞死因子、TNF-α的抑制可通過使用脂多糖(LPS)模擬人單核細(xì)胞來測量，其描述于i)K.M.Mohler等人，“ProtectionAgainstaLethalDoseofEndotoxinbyanInhibitorofTumourNecrosisFactorProcessing”，Nature，370，第218-第220頁(1994)。ii)公布于2001年10月2目的Cirillo等人的美國專利6,297,381B1，該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以供參考，并在本發(fā)明如下的相關(guān)部分復(fù)述。細(xì)胞因子產(chǎn)量的抑制可通過測量在脂多糖模擬THP細(xì)胞中的TNF-α的抑制而觀察到。所有的細(xì)胞和試劑在RPMI1640中用苯酚紅和L-谷酰氨稀釋，補(bǔ)充以附加的L-谷氨酰胺(總量4mM)、青霉素和鏈霉素(各50單位/mL)和胎牛血清(FBS3％)(GIBCO，最終的所有濃度)。檢測在無菌條件下進(jìn)行，只有測試化合物制劑是非無菌的。最初的原料溶液制備于DMSO，隨后被稀釋為RPMI1640，其濃度比期望的最終檢測濃度高2倍。將融合的THP.1細(xì)胞(2×107細(xì)胞/mL，最終濃度；AmericanTypeCultureCompany，Rockville，Md.)加入到包含125μL測試化合物(2倍濃度)的96孔聚丙烯圓底培養(yǎng)基板(Costar3790；無菌)或DMSO賦形劑(對照物，空白物)。DMSO濃度最終不應(yīng)超過0.2％。細(xì)胞混合物在37℃，5％CO2中預(yù)培養(yǎng)30分鐘，然后用脂多糖(LPS，最終濃度為1μg/mL；SigmaL-2630，得自大腸桿菌血清型0111.B4；在-80℃，以1mg/mL原料在內(nèi)毒素篩選的稀釋的H2O賦形劑中儲存)刺激。空白物(未刺激的)接受H2O賦形劑；最終培養(yǎng)體積是250μL。如上所述，繼續(xù)培養(yǎng)(4小時(shí))。通過將板在室溫下，離心5分鐘而結(jié)束檢測，其中離心轉(zhuǎn)速為1600rpm(4033g)；將上清液轉(zhuǎn)移至干凈的96孔板并在-80℃儲存，直至用市售的ELISA套盒(Biosource#KHC3015，Camarillo，Ca.)分析人TNF-α。IC50的計(jì)算值就是導(dǎo)致最大TNF-α產(chǎn)量下降50％的測試化合物的濃度。盡管已用具體實(shí)施方案來說明和描述了本發(fā)明，但對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，在不背離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下可作出許多其它的變化和修改。因此有意識地在附加的權(quán)利要求書中包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。權(quán)利要求1.化合物，包括其所有對映體和非對映體形式和其可藥用的鹽，所述化合物具有下式其中R為a)-O[CH2]nR4；或b)-NR5aR5b；R4為取代的或未取代的C1-C10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的雜環(huán)基；或取代的或未取代的雜芳基；所述指數(shù)n為0至5；R5a和R5b每個(gè)獨(dú)立地為a)氫；或b)-[C(R6aR6b)]mR7；每個(gè)R6a和R6b獨(dú)立地為i)氫；ii)-OR8；iii)-N(R8)2；iv)-CO2R8；v)-CON(R8)2；vi)取代的或未取代的C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；vii)以及它們的混合物；R7為i)氫；ii)取代的或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；iii)取代的或未取代的雜環(huán)基；iv)取代的或未取代的芳基；v)取代的或未取代的雜芳基；vi)-OR8；vii)-N(R8)2；viii)-CO2R8；和ix)-CON(R8)2；R8為氫、水溶性陽離子、C1-C4的烷基，或取代的或未取代的芳基；所述指數(shù)m為0至5；R1為取代的苯基；每個(gè)R2和R3單元獨(dú)立地選自a)氫；和b)取代的或未取代的C1-C10的烴基，所述烴基選自i)C1-C10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；ii)C6-C10的芳基；iii)C1-C10的雜環(huán)基；iv)C1-C10的雜芳基。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式其中R4為取代的或未取代的i)C1-C4的烷基；ii)C3-C10的碳環(huán)基；iii)C1-C10的雜環(huán)基；iv)C6-C10的芳基；或v)C1-C10的雜芳基；所述指數(shù)n為0至5。3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R4為4-氟代苯基，R2和R3每個(gè)獨(dú)立地為取代的或未取代的C1-C10的烴基，所述烴基選自i)C1-C10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；ii)C1-C10的芳基；iii)C1-C10的雜環(huán)基；iv)C1-C10的雜芳基；和R4為取代的或未取代的芳基且所述指數(shù)n為0或1。4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和環(huán)丙基甲基，R3選自取代的或未取代的哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、嗎啉-4-基和N-甲基嗎啉-4-基，且R4選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，6-二氟代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-N-乙酰基-氨基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基和3-苯并[1，3]二氧代-5-基。5.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2選自取代的或未取代的哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、嗎啉-4-基和N-甲基嗎啉-4-基，R3選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和環(huán)丙基甲基，且R4選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，6-二氟代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-N-乙?；?氨基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基和3-苯并[1，3]二氧代-5-基。6.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2和R3均為甲基或均為乙基，R4選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，6-二氟代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-N-乙酰-氨基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基和3-苯并[1，3]二氧代-5-基，且所述指數(shù)n為0或1。7.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式或其中R2和R3每個(gè)獨(dú)立地為取代的或未取代的C1-C10的烴基，所述烴基選自i)C1-C10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；ii)C6-C10的芳基；iii)C1-C10的雜環(huán)基；和iv)C1-C10的雜芳基；R6b為氫，C1-C4的烷基，或-CO2R8；R8為氫、甲基，或成鹽陽離子；R7選自i)氫；ii)取代的或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；iii)取代的或未取代的C6-C10的芳基；iv)取代的或未取代的C1-C10的雜環(huán)基；和v)取代的或未取代的C1-C10的雜芳基。8.如權(quán)利要求1或7所述的化合物，其中R2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和環(huán)丙基甲基，R3選自取代的或未取代的哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、嗎啉-4-基和N-甲基嗎啉-4-基，R6b為氫，且R7為取代的或未取代的C6-C10的芳基。9.如權(quán)利要求1或7所述的化合物，其中R2選自取代的或未取代的哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、嗎啉-4-基和N-甲基嗎啉-4-基，R3選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和環(huán)丙基甲基，R6b為氫，且R7為取代的或未取代的C6-C10的芳基。10.如權(quán)利要求1或7所述的化合物，其中R2和R3均為甲基或均為乙基，R6b為氫、甲基或乙基，且R7為取代的或未取代的C6-C10的芳基。11.如權(quán)利要求7至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7選自甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、羥甲基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基-乙基、1-羥基-1-甲基-乙基和1-羥基乙基、苯基、4-氟代苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧苯基、4-(甲磺酰基)苯基、4-(乙磺?；?苯基、4-(丙磺?；?苯基、3-苯并[1，3]二氧代-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。12.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-乙基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-乙基-5-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-乙基-5-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-乙基-5-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-1-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-乙基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-1-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-乙基-5-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-乙基-5-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-乙基-5-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-1-N-甲基哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-N-甲基哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-N-甲基哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-N-甲基哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-乙基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-1-N-甲基哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-乙基-5-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-N-甲基哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-乙基-5-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-N-甲基哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；和4-(4-氟代苯基)-2-乙基-5-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1-N-甲基哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮。4-(4-氟代苯基)-1-甲基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-甲基-5-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-甲基-5-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-甲基-5-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-乙基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-乙基-5-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-乙基-5-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-乙基-5-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-甲基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-甲基-5-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-甲基-5-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-甲基-5-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-乙基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-乙基-5-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-乙基-5-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-乙基-5-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-甲基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-2-N-甲基哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-甲基-5-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-N-甲基哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-甲基-5-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-N-甲基哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-甲基-5-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-N-甲基哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-乙基-5-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-2-N-甲基哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-乙基-5-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-N-甲基哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-1-乙基-5-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-N-甲基哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；和4-(4-氟代苯基)-1-乙基-5-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-2-N-甲基哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮。1，2-二甲基-4-(4-氟代苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；1，2-二乙基-4-(4-氟代苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；1，2-二甲基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；1，2-二乙基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；1，2-二甲基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；1，2-二乙基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；1，2-二甲基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮；和1，2-二乙基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基]-1，2-二氫吡唑-3-酮。4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(2-氟代苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(3-氟代苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(4-氟代苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(2-氨基苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(3-氨基苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(4-氨基苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(2-氟代苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(3-氟代苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(4-氟代苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(2-氨基苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(3-氨基苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(4-氨基苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-嗎啉-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-(N-乙?；?-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(2-氟代苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-(N-乙?；?-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(3-氟代苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-(N-乙酰基)-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(4-氟代苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-(N-乙?；?-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(2-氨基苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-(N-乙?；?-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(3-氨基苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-(N-乙?；?-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；和4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-{2-[(4-氨基苯基)甲胺基]-嘧啶-4-基}-1-(N-乙?；?-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮。4-(4-氟代苯基)-5-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；(4-{4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-氧代-3-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-2，5-二氫吡唑-1-基}哌啶-1-基)乙酸；2-(4-{4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-氧代-3-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-2，5-二氫吡唑-1-基}哌啶-1-基)-2-甲基丙酸；(4-{4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-氧代-3-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-2，5-二氫吡唑-1-基}哌啶-1-基)乙酸乙酯；2-(4-{4-(4-氟代苯基)-2-甲基-5-氧代-3-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-2，5-二氫吡唑-1-基}哌啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯；4-(4-氟代苯基)-5-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-5-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-1，2-二甲基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-羥基-1-(S)-甲基-2-甲基丙胺基)-嘧啶-4-基]-1，2-二甲基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-甲氧基-1-(S)-甲基乙胺基)-嘧啶-4-基]-1，2-二甲基-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-5-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-2-(2-甲氧基乙基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-5-[2-(S)-(α-甲基芐胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基-1-(2-甲氧基乙基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-羥基-1-(S)-甲基-2-甲基丙胺基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-2-(2-甲氧基乙基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-羥基-1-(S)-甲基-2-甲基丙胺基)-嘧啶-4-基]-2-甲基-1-(2-甲氧基乙基)-1，2-二氫吡唑-3-酮；4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-甲氧基-1-(S)-甲基乙胺基)-嘧啶-4-基]-2-甲基-1-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮；和4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-甲氧基-1-(S)-甲基乙胺基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-2-哌啶-4-基-1，2-二氫吡唑-3-酮。13.化合物，包括其所有對映體和非對映體形式和其可藥用的鹽，所述化合物具有下式其中R為-NH[C(R6aR6b)]R7每個(gè)R6a和R6b獨(dú)立地為甲基、乙基，以及它們的混合物；R7為氫；取代的或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；取代的或未取代的芳基；以及取代的或未取代的雜芳基；每個(gè)R2和R3單元獨(dú)立地為取代的或未取代的C1-C10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；取代的或未取代的C1-C10的雜環(huán)基；以及它們的混合物。14.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R選自(S)-1-甲基丙胺基、(S)-1-甲基-1-甲氧基乙胺基、(S)-1-甲基-2-(S)-甲氧基-丙胺基、(S)-1，2-甲基-2-甲氧基丙胺基、S)-1-乙基丙胺基、(S)-1-乙基-1-甲氧基乙胺基、(S)-1-乙基-2-(S)-甲氧基丙胺基、(S)-1-乙基-2-甲基-2-甲氧基丙胺基、S)-(α)-甲基芐胺基、(S)-1-甲基-1-(4-氟代苯基)甲胺基、(S)-1-甲基-1-(2-氨基苯基)甲胺基、(S)-1-甲基-1-(2-甲基苯基)甲胺基、(S)-1-甲基-1-(4-甲基苯基)甲胺基、(S)-1-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-甲胺基、(S)-(α)-乙基芐胺基、(S)-1-(4-氟代苯基)乙胺基、(S)-1-(2-氨基苯基)-乙胺基、(S)-1-乙基-1-(2-甲基苯基)胺基、(S)-1-(4-甲基苯基)-乙胺基、(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺基、(S)-1-(4-氟代苯基)-2-羥基乙胺基。15.如權(quán)利要求13或14所述的化合物，其中R2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和環(huán)丙基甲基，且R3選自取代的或未取代的哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、嗎啉-4-基和N-甲基嗎啉-4-基。16.如權(quán)利要求13或14所述的化合物，其中R2選自取代的或未取代的哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、嗎啉-4-基和N-甲基嗎啉-4-基，且R3選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和環(huán)丙基甲基。17.如權(quán)利要求13或14所述的化合物，其中R2或R3均為甲基或均為乙基。18.組合物，所述組合物包括A)有效量的一種或多種1，2-二氫吡唑-3-酮，其所有對映體和非對映體形式和其可藥用的鹽，所述化合物具有下式其中R為a)-O[CH2]nR4；或b)-NR5aR5b；R4為取代的或未取代的C1-C10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的雜環(huán)基；或取代的或未取代的雜芳基；所述指數(shù)n為0至5；R5a和R5b每個(gè)獨(dú)立地為a)氫；或b)-[C(R6aR6b)]mR7；每個(gè)R6a和R6b獨(dú)立地為i)氫；ii)-OR8；iii)-N(R8)2；iv)-CO2R8；v)-CON(R8)2；vi)取代的或未取代的C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；vii)以及它們的混合物；R7為i)氫；ii)取代的或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；iii)取代的或未取代的雜環(huán)基；iv)取代的或未取代的芳基；v)取代的或未取代的雜芳基；vi)-OR8；vii)-N(R8)2；viii)-CO2R8；和ix)-CON(R8)2；R8為氫、水溶性陽離子、C1-C4的烷基，或取代的或未取代的芳基；所述指數(shù)m為0至5；R1為取代的苯基；每個(gè)R2和R3單元獨(dú)立地選自a)氫；和b)取代的或未取代的C1-C10的烴基，所述烴基選自i)C1-C10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；ii)C6-C10的芳基；iii)C1-C10的雜環(huán)基；iv)C1-C10的雜芳基；和B)一種或多種可藥用的賦形劑。19.抑制炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放的方法，所述方法包括將有效量的藥物組合物施用于人或高等哺乳動物的步驟，所述藥物組合物包括A)有效量的一種或多種1，2-二氫吡唑-3-酮，其所有對映體和非對映體形式和其可藥用的鹽，所述化合物具有下式其中R為a)-O[CH2]nR4；或b)-NR5aR5b；R4為取代的或未取代的C1-C10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的雜環(huán)基；或取代的或未取代的雜芳基；所述指數(shù)n為0至5；R5a和R5b每個(gè)獨(dú)立地為a)氫；或b)-[C(R6aR6b)]mR7；每個(gè)R6a和R6b獨(dú)立地為i)氫；ii)-OR8；iii)-N(R8)2；iv)-CO2R8；v)-CON(R8)2；vi)取代的或未取代的C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；vii)它們的混合物；R7為i)氫；ii)取代的或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；iii)取代的或未取代的雜環(huán)基；iv)取代的或未取代的芳基；v)取代的或未取代的雜芳基；vi)-OR8；vii)-N(R8)2；viii)-CO2R8；和ix)-CON(R8)2；R8為氫、水溶性陽離子、C1-C4的烷基，或取代的或未取代的芳基；所述指數(shù)m為0至5；R1為取代的苯基；每個(gè)R2和R3單元獨(dú)立地選自a)氫；和b)取代的或未取代的C1-C10的烴基，所述烴基選自i)C1-C10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；ii)C6-C10的芳基；iii)C1-C10的雜環(huán)基；iv)C1-C10的雜芳基；和B)一種或多種可藥用的賦形劑。20.控制一種或多種炎癥誘導(dǎo)細(xì)胞因子含量的方法，所述炎癥誘導(dǎo)細(xì)胞因子選自白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)，并由此控制、調(diào)節(jié)或減輕受這些細(xì)胞外炎性細(xì)胞因子的含量影響的病狀，所述方法包括將有效量的藥物組合物施用于人或高等哺乳動物的步驟，所述藥物組合物包括A)有效量的一種或多種1，2-二氫吡唑-3-酮，所有其對映體和非對映體形式和其可藥用的鹽，所述化合物具有下式其中R為a)-O[CH2]nR4；或b)-NR5aR5b；R4為取代的或未取代的C1-C10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的雜環(huán)基；或取代的或未取代的雜芳基；所述指數(shù)n為0至5；R5a和R5b每個(gè)獨(dú)立地為a)氫；或b)-[C(R6aR6b)]mR7；每個(gè)R6a和R6b獨(dú)立地為i)氫；ii)-OR8；iii)-N(R8)2；iv)-CO2R8；v)-CON(R8)2；vi)取代的或未取代的C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；vii)以及它們的混合物；R7為i)氫；ii)取代的或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；iii)取代的或未取代的雜環(huán)基；iv)取代的或未取代的芳基；v)取代的或未取代的雜芳基；vi)-OR8；vii)-N(R8)2；viii)-CO2R8；和ix)-CON(R8)2；R8為氫、水溶性陽離子、C1-C4的烷基，或取代的或未取代的芳基；所述指數(shù)m為0至5；R1為取代的苯基；每個(gè)R2和R3單元獨(dú)立地選自a)氫；和b)取代的或未取代的C1-C10的烴基，所述烴基選自i)C1-C10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；ii)C6-C10的芳基；iii)C1-C10的雜環(huán)基；iv)C1-C10的雜芳基；和B)一種或多種可藥用的賦形劑。全文摘要本發(fā)明涉及能防止炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放的化合物，所述化合物，或其對映體和非對映體形式或其可藥用的鹽，具有下式其中R為醚或氨基單元，R文檔編號A61P29/00GK1642600SQ03806200公開日2005年7月20日申請日期2003年3月12日優(yōu)先權(quán)日2002年3月19日發(fā)明者M(jìn)·J·勞弗斯維勒,C·M·克拉戈,M·P·克拉克,J·F·江,B·德,M·G·納特楚斯申請人:寶潔公司