專利名稱：：包含iota型卡拉膠以及kappa型卡拉膠之非明膠膠囊殼配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：我們所述呈的發(fā)明是關(guān)于成膜或成膠配方之領(lǐng)域，特別是關(guān)于利用可取代哺乳類動(dòng)物為主的成膠材料制造軟膠囊或膠囊錠這方面的發(fā)明。
背景技術(shù)：
：明膠在商業(yè)用途方面應(yīng)用廣泛。例如，濕式感光乳劑、藥劑劑型、化妝品(接合料)以及各式各樣的食品。明膠有許多實(shí)用的物理以及化學(xué)特性，所以應(yīng)用范圍相當(dāng)廣泛。明膠是由水解動(dòng)物副產(chǎn)品中所含有的膠原蛋白所制成的。通?？梢栽趧?dòng)物的骨頭、皮膚以及締結(jié)組織中發(fā)現(xiàn)這類成分。含有膠原蛋白的原料在水中加熱后，當(dāng)產(chǎn)生的酒精濃縮干燥后，就會(huì)留下無色的或是淡黃色的蛋白，而這就構(gòu)成了親水性膠體的材料，也就是大家所熟知的明膠。明膠主要的來源就是牛只和豚類動(dòng)物。另外，魚類和家禽類也含有少量的明膠。不過，明膠的來源對(duì)于部分可能的利用方法或是某些特定的人士來說會(huì)造成困擾。因?yàn)槭澜缟嫌泻艽蟮囊蝗喝诉x擇不攝取任何和豬有關(guān)的產(chǎn)品(例如素食主義者、猶太人以及回教徒)或者是牛肉制品(例如素食主義者和印度教徒)。當(dāng)藥品以及/或是營養(yǎng)輔助食品被裝在明膠膠囊里卻不見任何有關(guān)其來源的說明時(shí)，于是某些地區(qū)就禁止了這類膠囊的使用，尤其是在那些宗教信仰人士懷疑明膠來源的地方。另外，由于報(bào)導(dǎo)指出介于不同物種之間可能相互傳染疾病，例如牛海綿狀腦病(也就是「BSE」，俗稱「狂牛病」)；使用未經(jīng)管制的動(dòng)物副產(chǎn)品已經(jīng)導(dǎo)致產(chǎn)品喪失某種程度的接受性。簡(jiǎn)單地來說，市場(chǎng)上對(duì)以非動(dòng)物性材料作為明膠成分有特定的需求?？ɡz是一種天然的親水性膠體，是一種很特別的多醣類親水性膠質(zhì)；他是從紅色海藻，一種稱為rhodophycea品種的海藻中粹取出來。卡拉膠是一種由重復(fù)半乳糖和3，6-脫水半乳糖結(jié)構(gòu)的碳水化合物，它是線型并無明顯分支鏈型硫酸酯多糖。雖然并非全部如此，大部分卡拉膠分子上的半乳糖結(jié)構(gòu)都具有一個(gè)硫酸酯基團(tuán)。硫酸基團(tuán)正確的位置、硫酸群上的陽離子以及分子上無水鏈可能出現(xiàn)的型態(tài)會(huì)因卡拉膠型態(tài)的而有所差異。卡拉膠有五種不同的類型，而每一種類型的作用不同，特性也不盡相同。這五種卡拉膠分別為iota、kappa、lambda、mu和nu型。這些卡拉膠的性質(zhì)可謂截然不同。舉例來說，lambda型卡拉膠無法與結(jié)構(gòu)連結(jié)，因此無法形成膠體；但是，卻可以當(dāng)成增稠劑使用。而最主要的兩種卡拉膠，Kappa和iota型卡拉膠則可以形成膠體。而如同大家所熟知的，Kappa型卡拉膠可以鉀離子的型態(tài)形成強(qiáng)而有力的膠體。然而，Kappa型卡拉膠比較易碎并且會(huì)脫水收縮(有液體會(huì)從膠中滲出)。相對(duì)于Kappa型卡拉膠，iota型卡拉膠則較易與鈣離子生成反應(yīng)，進(jìn)而形成一種較弱卻較具有彈性的膠質(zhì)。iota型卡拉膠比Kappa型卡拉膠更容易脫水收縮。mu和nu型卡拉膠分別被認(rèn)為是Kappa型和iota型卡拉膠的前身(母體)，而且只有在純Kappa型和iota型卡拉膠中以不純物的型態(tài)極少量存在。mu和nu型卡拉膠不具商業(yè)價(jià)值。所使用的卡拉膠種類會(huì)影響最終膠質(zhì)或薄膜的物理特性。WO99/07347及WO01/03677描述的成膠的成分是以iota型卡拉膠為唯一的凝膠劑。盡管Kappa型卡拉膠也能成膠，但是上述文獻(xiàn)指出當(dāng)我們所需求的最終產(chǎn)品為制造膠囊的薄膜時(shí)，Kappa型卡拉膠是有害的。脫水收縮的現(xiàn)象，和Kappa型卡拉膠會(huì)形成易碎膠質(zhì)的事實(shí)被當(dāng)成避免使用卡拉膠來制造膠囊薄膜的理由。當(dāng)我們?yōu)榱酥圃灬t(yī)藥、化妝品或者營養(yǎng)食品膠囊而制成薄膜時(shí)，密封性、延展性和張力強(qiáng)度等物理特性是很重要的。因此組成卡拉膠的膠質(zhì)成分必須提供適當(dāng)?shù)奈锢硇再|(zhì)以利制造。相較于iota型卡拉膠，Kappa型卡拉膠是一種較不昂貴的基底材料。因此，利用含有Kappa型和iota型卡拉膠組合物形成膠質(zhì)或薄膜是很有幫助的，其中所含有的薄膜提供了膠囊制造所需的物理特性。發(fā)明簡(jiǎn)述我們所述呈的發(fā)明是非動(dòng)物性原料親水性膠質(zhì)成膜混合物，用途為制造膠囊，裝填各種劑型。而上述成膜混合物之組分為iota型卡拉膠，約占混合物重量的1％到15％；膨化劑∶卡拉膠總合比例最少須介于1∶1到20∶1之間；kappa型卡拉膠占整體卡拉膠總重的比例為小于或等于50％；塑化劑重量占整體混合物重量的比例介于10％至50％左右；加上水之后所有的混合物之重量即達(dá)到100％；而其中所含有的卡拉膠之重量須少于或等于所有混合物總重之20％。Kappa型卡拉膠提供此一成膜混合物膠強(qiáng)度，而iota型卡拉膠則提供其彈性。此一成膜混合物可增加額外添加物，比方說業(yè)界人士所熟知的乳白劑、防腐劑、芳香劑和著色劑等等。此一成膜混合物是藉由將iota型卡拉膠、Kappa型卡拉膠、一種或多種膨化劑、塑化劑和水加以混合之后，一邊加熱一邊攪拌直到混合物中已經(jīng)完全沒有顆粒為止。比較好的方式是將所有干的成分，包括iota型卡拉膠、Kappa型卡拉膠以及一種或是多種膨化劑先均勻混合，同時(shí)也將液體的成分，包括水和塑化劑先混合，并且至少加熱到75℃左右；然后將干的成分加入這個(gè)加熱過的液體混合物中，并且一邊攪拌，然后再繼續(xù)加熱，直到完全沒有顆粒為止。不過加熱的溫度不可高于95℃左右。另外，可以將這些干的混合物和液體混合物放進(jìn)押出機(jī)里，而干燥的混合物與液體混合可以在里面同時(shí)混合并且加熱直到完全沒有任何顆粒為止，然后透過沖模押出成形。對(duì)于熟知這項(xiàng)技術(shù)的人士來說，在閱讀以下有關(guān)發(fā)明的具體描述之后，將會(huì)很容易了解明白本文所揭露關(guān)于發(fā)明的部分或是其它觀點(diǎn)。本文所說明的這些具體描述以及附注聲明并不會(huì)限制發(fā)明的廣度，而是要涵蓋這個(gè)行業(yè)的業(yè)者所熟知的相同材料、方式以及成份。本發(fā)明之具體陳述本段敘述有關(guān)制造非動(dòng)物性原料親水性膠質(zhì)成膜混合物的配方與制造方法。成膜混合物用于裝填液體、固體、膠狀、湖狀或是懸浮物等類別的劑型。而這些劑型包括醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、營養(yǎng)或是飲食藥材劑型，以及化妝品、疼痛、沐浴用品或者是其它適合填入膠囊的劑型。在這里所述到的「軟膠囊」是指軟性明膠膠囊，而這是一個(gè)受到SoftGelAssociation(SoftGel協(xié)會(huì))認(rèn)可的專有名詞。被認(rèn)可的專有名詞是一個(gè)軟性的，具有彈性的明膠(SEG)膠囊。一般來說，軟膠囊是一個(gè)單件的、密封的、軟性明膠(或其它成膠材質(zhì))的殼，其中包含溶解物、懸浮物或是半固態(tài)糊狀物。其它業(yè)界業(yè)者所熟知的可裝填膠囊劑型包括膜衣錠，例如BannerPharmacaps，Inc.公司所制造的SOFLETgelatin-enrobedhardtablet(明膠膜衣錠)；不過不限于此。本文中所述到的「劑型」這個(gè)名詞，事實(shí)上包含任何適合本文中所敘述的裝填膠囊所需的成膜材質(zhì)或成分。因此，一種劑型可以是藥學(xué)成分或是營養(yǎng)成分，也可以是化妝品、油漆、香皂、沐浴油或是其它想要裝填的產(chǎn)品。如同我們先前所說明的，「可裝膠囊劑型」這個(gè)名詞所指的是任何利用非動(dòng)物原料親水性膠質(zhì)成膜材料所形成的膠囊之劑型。就像業(yè)界人士所熟知的一樣，這種裝填膠囊劑型可以有許多型態(tài)，例如軟膠囊或是膜衣錠，不過并不局限于這兩種。本文中所述到的「encapsulated(裝入膠囊的)」或是這個(gè)字的其它形式，例如，encapsulate，其意義是指將劑型放入成膜的混合物中，讓劑型完全被成膜混合物包覆。可利用業(yè)界人士所熟悉的方式，如用某些方法將劑型注入成膜混合物中，或是讓成膜混合物將劑型完全包覆住。本文中所述到的「capsuleshell(膠囊殼)」是指我們所說明的成膜混合物；當(dāng)這種成膜混合物被用來裝填某種物質(zhì)，如某種劑型，制成膠囊時(shí)，即成為膠囊殼?！竎apsule(膠囊)」指軟膠囊、膜衣錠或其它業(yè)界熟知的可裝填膠囊的劑型。本文中所述到的用語「solidscontent(固體含量)」是指成膜混合物中干的成分占整體成分重量的比重，以百分比表示。統(tǒng)一的膠囊殼制造商要求成膜混合物需要有良好的「加工性能」等；這是非常重要的，這是指在加工處理的過程中，當(dāng)成膜混合物和滾動(dòng)條或機(jī)器的其它部分接觸時(shí)能夠不沾黏。不過，對(duì)于一些密合成型的步驟而言，比方制造膜衣錠時(shí)，為了要改善裝填的材料和固態(tài)膠囊核心的連結(jié)時(shí)，某種程度的黏度是必要的。文中提到的成膜成份適當(dāng)?shù)募庸ば阅苤锢硖匦裕粗冈诔赡?、膠囊殼成形以及裝填劑型進(jìn)入膠囊的過程中，不論使用何種方式或機(jī)器，須具有業(yè)界人士所熟知的物理特性，包括理想的延展性、密合度、黏度，以及面臨拉斷時(shí)成膜混合物所具備的抗張強(qiáng)度等等。本文中所指的「延展性」之定義為，當(dāng)先前說明過的成膜混合物，被壓制成含有約5％到20％水分的干膜后，在承受拉力時(shí)，其長度會(huì)增加。當(dāng)我們拉扯一塊長50厘米、寬20厘米的薄膜時(shí)，其增加的長度最長約為20厘米到80厘米之間；而最理想的狀態(tài)是在約35厘米到70厘米之間?！该芎隙取惯@個(gè)名詞是指運(yùn)用業(yè)界熟知的方法，將一塊或一塊以上的，先前說明過的成膜混合物密合在一起的能力，而這些方法并不局限于采用高溫或是壓力。而經(jīng)過這些方法結(jié)合薄膜后所產(chǎn)生的接縫必須能夠持久和堅(jiān)固，讓裝填在膠囊中的劑型不至于滲出。使用布氏黏度計(jì)，或其它業(yè)界人士熟知的儀器測(cè)試黏度，當(dāng)溫度為90℃時(shí)，檢測(cè)用流變儀之切變率為每秒0到100之間，在兩分鐘范圍內(nèi)，成膜混合物的理想黏度為100cP到1200cp，不過最理想的狀態(tài)是在約350cP到750cp之間。在拉斷由成膜混合物制造得來的薄膜時(shí)(指本文所說明的成膜混合物，其中含有水分比例約為5％至20％)，利用業(yè)界人士熟知的方法檢測(cè)，其理想抗張強(qiáng)度約為5N到40N左右，不過最理想的狀態(tài)是10N到25N之間。其中一種檢測(cè)抗張強(qiáng)度的方式是利用英國Surrey地區(qū)StableMicroSystems公司的TA-XT2物性分析儀做測(cè)試。此成膜混合物綜合了iota型和kappa型卡拉膠，因此克服了kappa型卡拉膠的缺點(diǎn)。此成膜混合物在面臨拉斷時(shí)能夠提供所需的物理特性，包括延展性、密合度、黏度以及面臨拉斷時(shí)的抗張強(qiáng)度等。kappa型卡拉膠能增加親水性膠質(zhì)薄膜凝的膠強(qiáng)度，而iota型卡拉膠則增加其彈性。不需要任何其它的凝膠劑或是處理過程，比方說表面活性劑或緩沖劑，就能夠制造出適合本發(fā)明的成膜混合物。由于運(yùn)用較不昂貴的基底材料和較少的成分，和其它到目前為止能夠取得的材料相比，本文所說明的成膜混合物不失為經(jīng)濟(jì)效益較佳的成模材料。成膜組成物含有約占重量1％到15％的商業(yè)用途iota型卡拉膠，可以選用美國馬里蘭州Belcamp地區(qū)TICGums公司生產(chǎn)的TICPretestedCOLLOID881M，但并不局限與此產(chǎn)品。其它業(yè)界熟知的iota型卡拉膠亦可使用于本文的成分中。比較理想的狀態(tài)是，iota型卡拉膠約占總重量的2.3％到10％，不過最佳的狀態(tài)是占總重量的2.5％到7.5％。成膜混合物同樣也含有kappa型卡拉膠，其重量約占卡拉膠成膜混合物總重的50％或少于50％左右。在卡拉膠的總重并未超過成膜混合物總重之20％的情況下，比較理想的比例是kappa型卡拉膠占iota型卡拉膠重量之比例為小于或等于100％，不過最佳的狀態(tài)是kappa型卡拉膠占iota型卡拉膠重量之比例為小于100％。kappa型卡拉膠占整體組成成份總量比例介于約0.1％到15％之間，不過比較理想的狀態(tài)是kappa型卡拉膠占整體組成成份的重量比例介于約0.5％到7.5％之間。任何商業(yè)用途的kappa型卡拉膠都可以使用，例如美國馬里蘭州Belcamp地區(qū)TICGums公司生產(chǎn)的TICPretestedCOLLOID710H。其它業(yè)界熟知的kappa型卡拉膠亦適合使用于本文的混合物中。kappa型卡拉膠和葡甘露聚糖的混合物，可用來取代此成分中部分或全部的kappa型卡拉膠；葡甘露聚糖就是業(yè)界人士熟知的蒟蒻粉；用其它材質(zhì)替代亦可。此種混合物的一個(gè)例子就是美國費(fèi)城的FMCBiopolyner公司所生產(chǎn)的NUTRICOLGP751；這是一種商業(yè)上容易取得的kappa型卡拉膠和蒟蒻粉的混合物。其它業(yè)界人士熟知的kappa型卡拉膠和葡甘露聚糖的混合物也適合用在本文所說明的成分中取代部分或全部的kappa型卡拉膠。在此成膜混合物當(dāng)中，卡拉膠的重量占組成物總重的比例為低于或等于20％。理想狀態(tài)是卡拉膠的重量與組成物總重的比例為低于或等于10％。在此成分中亦可酌量添加其它業(yè)界人士熟知的親水性膠質(zhì)。包括卡拉膠但不含膨化劑之親水性膠質(zhì)的總重量最好不要超過混合物總重的22％。這類親水性膠質(zhì)中含有增黏劑，能夠調(diào)整最終膠體或薄膜的物理特性。業(yè)界人士認(rèn)識(shí)到添加植物性親水性膠質(zhì)和黏合劑于成膜混合物里，可以增添此混合物的黏度。適用于此混合物的增黏劑詳列如下，不過并不局限于這些種類，亦可使用其它業(yè)界人士熟知的增黏劑。適用的增黏劑包括褐藻膠、瓜爾豆膠(古柯豆膠)、果膠、刺槐豆膠、三仙膠(黃原膠)、瓊脂、非改質(zhì)淀粉、預(yù)膠化淀粉、結(jié)蘭膠等。為增加此成膜混合物的黏度，可選擇性地添加親水性膠質(zhì)作為增黏劑，不過添加的親水性膠質(zhì)之重量須少于或等于整體成膜混合物重量的2％。包括做為增黏劑，但是不包括膨化劑和卡拉膠的親水性膠質(zhì)在整體混合物中所占的比例，約低于或等于此混合物中iota型卡拉膠重量的100％，并且低于或等于kappa型卡拉膠的重量，不過最好是少于此混合物總重的2％。包括卡拉膠，但不含膨化劑的親水性膠質(zhì)之重量最好不要超過此混合物總重量的22％。成膜混合物包括膨化劑，例如改質(zhì)淀粉。這種膨化劑可以增加成膜混合物的固體含量，所以當(dāng)成膜混合物制成膠囊或膠囊殼時(shí)，就會(huì)有助于節(jié)省干燥成膜混合物的時(shí)間。理想的膨化劑是低黏度改質(zhì)淀粉，它對(duì)于成膠的效果幫助有限，但是對(duì)增加此成膠混合物所形成的薄膜強(qiáng)度和密合度有幫助，并且能夠減少此一混合物中水的含量。另外，膨化劑提供黏著性，減少kappa型卡拉膠的脫水收縮作用，改善配方的密合度和增加成膜混合物的黏度。如業(yè)界熟知的一樣，此種膨化劑是一種低黏度酯化淀粉，例如由紐澤西州Bridgewater地區(qū)NationalStarch&ChemicalCompany所販?zhǔn)鄣腘-LOK(辛烯基丁二酸鈉淀粉)，這是一種改質(zhì)的臘質(zhì)玉米淀粉其中添加了玉米糖漿固體物，不過并不局限于此。此外，可用不超過30％的改質(zhì)淀粉替代傳統(tǒng)未改質(zhì)淀粉，以及/或是改質(zhì)預(yù)膠化淀粉，例如紐澤西州Bridgewater地區(qū)的NationalStarch&ChemicalCompany所販?zhǔn)鄣腢ltraSperseM。成膠成分中膨化劑的重量和卡拉膠的總重量之間的比例約為1∶1到20∶1之間，較理想的比例是2∶1到15∶1之間。膨化劑重量約占成膠成分總重的10％到60％，較理想的比例則是占成膠成分總重的15％到50％。業(yè)界人士熟悉的其它膨化劑以可用于此配方成分中，如改質(zhì)預(yù)膠化淀粉、瓜爾豆膠(古柯豆膠)、阿拉伯膠、刺槐豆膠等，但并不局限于此。然而，并不建議在此一成分中使用水解淀粉和湖精。此外，這個(gè)成膜混合物包含了一個(gè)到多個(gè)業(yè)界熟悉的塑化劑。塑化劑可增加此配方的延展性并且能夠改善其密合度，在將劑型裝入膠囊時(shí)，讓接縫更緊密強(qiáng)韌。另外，塑化劑可減少此成分制成的膠囊膜之抗張強(qiáng)度。較好的塑化劑是由山梨糖醇和麥芽糖醇混合而成，不過，最好是由非晶態(tài)山梨糖醇和麥芽糖醇混合制成；前者像是美國德拉威州NewCastle地區(qū)的SPIPoloyols公司所生產(chǎn)的SORBITOLSPECIAL，后者就像是美國愛荷華州Keokuk地區(qū)的Roquette公司所生產(chǎn)的LYCASIN。非晶態(tài)山梨糖醇比一般商黎糖醇好；因?yàn)閾?jù)了解，一般山梨糖醇會(huì)導(dǎo)致膠囊有開花的現(xiàn)象，這是一種在儲(chǔ)存膠囊時(shí)，其表面會(huì)產(chǎn)生結(jié)晶的缺陷。其它適合替代非晶態(tài)山梨糖醇的塑化劑包括業(yè)界熟知的甘油、聚乙烯醇和這些成分的混合物，不過并不局限于這幾種成分。此成膜混合物中的塑化劑重量約為整體成分總重的10％到50％，較理想的比例是12％到36％之間。此成膜混合物中所含有的水分需要足夠讓所有的成分和總重達(dá)到100％比例。一搬來說，水分和總重的比例約是10％到90％之間。水分和總重之間較理想的比例大約為14％到79％，最好的比例是20％到60％之間。最好選用蒸餾水。如果這個(gè)成膜混合物是要用來制造醫(yī)藥、營養(yǎng)或是其它人類使用的膠囊或是膠囊殼的話，最好使用凈化過的蒸餾水。如業(yè)界所熟知的一樣，在此成膜混合物中也可以包含一些其它的成分，比方說，調(diào)味劑、不透光劑或是染色劑、防腐劑或是其它類似的添加劑，但是不能夠?qū)Τ赡さ男Ч兄卮蟮挠绊憽I(yè)界人士可依慣用比例添加上述添加劑，藉以達(dá)到想要的效果，但是不能改變此成分原本成膜的特性。添加劑的重量不可以超過此混合物總重的5％，不過最好不要超過2％。此成膜混合物中濕的部分里的固態(tài)含量之重量和全部濕的部分之重量比約為11％到90％較好的比例是40％到90％，最理想的比例是50％到80％。濕的成膜混合物的物理特性要依照裝填劑型時(shí)使用的機(jī)器而定，一般多使用業(yè)界熟知的方式。其中一種制造膠囊的方式就是，使用輪轉(zhuǎn)式押模過程，在這個(gè)過程中，大量溶化的明膠成膜混合物從儲(chǔ)存器里倒入冷卻的鼓模上然后形成兩片分開的膜或是帶狀物，呈現(xiàn)半溶化狀態(tài)。這些膜片會(huì)分布在滾輪的四周，然后由一組背面有孔的沖膜滾輪夾子把它們夾在一起。劑型被灌入膜片上楔形接合處，膜片繼續(xù)在沖模上傳送，然后像藥劑類的劑型被填入膠囊，被填入沖模的孔里。之后膜片被「壓」在一起(密合)，接著在每個(gè)沖模上被切開，所以膜片的另一端可以封起來，以便將劑型填入膠囊，或者包覆住劑型，然后制成膠囊。在制造膠囊的過程里從膜片上切下來的部分會(huì)加以收集，之后可能被丟棄或是回收再利用。須等待膠囊變干以增加囊膜的完整性；然后依接下來配送和銷售的需要加以分裝。其它適合本文所說明的成膜混合物用來裝填膠囊的機(jī)器和方法都是業(yè)界熟知的，例如在美國申請(qǐng)專利的膜衣錠(SOFLET)，專利號(hào)碼5,146,730和5,549,983。要用本文所說明的成膜混合物制成膠囊，首先要將成膜混合物中所有的材料混合在一起，然后一邊加熱一邊攪拌直到成為不含顆粒的滑順液體。將親水性膠質(zhì)中的iota型卡拉膠和Kappa型卡拉膠與膨化劑顗及其它選擇性的干的成分均勻混合。然后再將塑化劑加入這堆干的混合物中。接下來加入水并且持續(xù)攪拌，然后加熱直到這些成分完全攪散為止。在攪拌的過程中，可以加入一些添加劑，如染色濟(jì)、不透光劑、防腐劑、香料劑和其它業(yè)界熟知的種類。所有干的成分(Kappa型卡拉膠、iota型卡拉膠和膨化劑以及其它干的添加劑)放入一個(gè)容器中一起攪拌成干的混合物。在另一個(gè)容器中，水、塑化劑還有其它液態(tài)添加物一起攪拌成液體混合物，然后至少加熱到75℃，最好加熱到90℃。一邊攪拌著熱騰騰的液態(tài)混合物，然后一邊慢慢的加入干的混合物以避免形成大硬塊。一邊攪拌散性混合物，一邊加熱至85℃到95℃左右。在攪拌的過程中要注意維持溫度直到成膜混合物充分溶解，變成滑順沒有顆粒的液體。液態(tài)的成膜混合物可以依照一個(gè)或數(shù)個(gè)業(yè)界熟知的方式來處理。包括將液態(tài)的成分沖壓成條狀物或薄膜片，讓條狀物干燥，然后調(diào)節(jié)它的濕氣含量，通常約為條狀物重量的5％到20％左右，最佳狀態(tài)則是5％到15％，如一般業(yè)界所熟知的一樣?？梢韵葘⒏稍锖蟮臈l狀物或薄膜片儲(chǔ)存起來或在干燥后直接加工。一搬來說，干燥后的條狀物或薄膜片會(huì)用來裝填劑型制成膠囊，像是利用輪轉(zhuǎn)式?jīng)_模膠囊填充機(jī)器；使用其它業(yè)界人士熟悉的方式也無妨。另外，也可將成膜混合物制成濕的薄膜，然后擲入輪轉(zhuǎn)式膠囊填充機(jī)器上的鼓模，再用濕的薄膜裝填劑型。填入的劑型并不限于藥物，可包括營養(yǎng)食品、化妝品、沐浴油、油漆等等。亦可借著將干的和濕的混合物加入之前提到的押出機(jī)然后制成成膜混合物，在押出機(jī)中干的和液體的混合物被調(diào)合在一起并且加熱，然后透過沖模押出成膜片、薄膜或是管狀物。預(yù)先攪拌好的成膜混合物也可以加入押出機(jī)里然后押出成膜片、薄膜或是管狀物。押出的成膜混合物會(huì)被送到膠囊填充機(jī)，然后裝填劑型?？裳b填的劑型包括營養(yǎng)食品、化妝品、沐浴油、油漆等等，不過并不局限于這些種類。本文中所用的「膜片」或「條狀物」等名詞是指所有適合將成膜混合物用來裝填劑型成為膠囊的型態(tài)，如業(yè)界人士所熟知的膜片、薄膜、管狀物、半球體、錐形等等，不過并不只局限于這些型態(tài)。濕的膜片或押出的條狀物最好的厚度為0.4厘米到1.0厘米。盡管其它厚度也可形成膠囊并且也被業(yè)界人士使用；在業(yè)界厚一點(diǎn)或薄一點(diǎn)都有人使用，但是干的條狀物通常厚度為0.5到0.7厘米之間。業(yè)界人士通常會(huì)依照最終的使用目的決定濕的條狀物厚度。條狀物的濕氣含量，通常約為條狀物重量的5％到20％左右，最佳狀態(tài)則是5％到15％。當(dāng)成膜混合物制成想要的形狀后，就可以用來裝填劑型了，劑型的種類包括液態(tài)、固態(tài)、膠狀、懸浮物等。通常，為了裝填將囊，在裝填的過程中，成膜混合物會(huì)被加熱并且維持在60℃到100℃左右，最好是維持在75℃到95℃左右。例如，當(dāng)我們使用輪轉(zhuǎn)式?jīng)_模膠囊裝填機(jī)時(shí)，成膜混合物會(huì)在沖模上方的楔形模上加熱。當(dāng)我們?cè)谘b填劑型制成膠囊時(shí)，成膜混合物的溫度會(huì)維持在60℃到99℃左右。其它有關(guān)設(shè)備、加熱方法和溫度等都是業(yè)界人士一般熟悉的方式。在裝填膠囊的過程中，為了避免條狀物黏在機(jī)器上，以及預(yù)防膠囊內(nèi)產(chǎn)生氣泡，通常會(huì)在條狀物上涂油。一般業(yè)界熟知的，適合的潤滑油包括三酸甘油酯、礦物油和乙鹽基轉(zhuǎn)移酵素，其它亦可。干的成膜混合物所制成的膠囊殼形成之后，其中所含有的固體含量之重量約占干的混合物總重的80％到95％左右。iota型卡拉膠的重量約占干的混合物總重的2％到20％左右，不過較理想的比例約為2.5％到10％。kappa型卡拉膠的重量約占干的混合物總重的0.4％到20％左右，不過較理想的比例約為0.5％到10％。膨化劑的重量約占干的混合物總重的10％到80％左右，不過較理想的比例約為40％到70％之間。塑化劑的重量約占干的混合物總重的15％到40％左右，不過較理想的比例約為20％到30％。水分含量的重量約占干的混合物總重的2％到10％左右，不過較理想的比例約為5％到7％之間。舉例說明本發(fā)明之成膠混合物相關(guān)舉例將說明如下?；旌衔锏某煞謱⒁云渲亓空蓟旌衔锟傊刂俜直缺硎尽！甫伞勾韎ota型卡拉膠，「κ」代表kappa型卡拉膠。kappa型卡拉膠和iota型卡拉膠是由美國馬里蘭州Belcamp地區(qū)的TICGums公司所生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化卡拉膠(和麥芽糊精一樣為標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品)標(biāo)準(zhǔn)化kappa型卡拉膠為TICPRETESTEDCOLLOID710H。標(biāo)準(zhǔn)化iota型卡拉膠為TICPRETESTEDCOLLOID881M。改質(zhì)淀粉為N-LOK，是一種添加玉米糖漿固體物的辛烯基丁二酸鈉淀粉；另外改質(zhì)預(yù)膠化淀粉為UltraSperseM；兩者都是由紐澤西州Bridgewater地區(qū)的NationalStarch&ChemicalCompany所販?zhǔn)鄣?。而SORBITOLSPECIAL則是一種由美國德拉威州NewCastle地區(qū)SPIPoloyols公司所生產(chǎn)的非晶態(tài)山梨糖醇。麥芽糖醇則是使用美國愛荷華州Keokuk地區(qū)Roquette公司所生產(chǎn)的LYCASIN。甘油則是像美國愛荷華州Cincinnati地區(qū)的Henkel公司所生產(chǎn)的商業(yè)用USPGLYCERIN。二氧化鈦則是由紐澤西州SouthPlainfield地區(qū)Warner-JenkinsonCo.，Inc.所生產(chǎn)的。水最好是利用室內(nèi)凈化過的蒸餾水。上述舉例1～12里的成膜混合物會(huì)被沖壓成膜然后干燥到濕氣含量為5％到15％左右。薄膜會(huì)被切割成寬20厘米，長50厘米的帶狀物。例2～12會(huì)接受拉斷的抗張強(qiáng)度和延展性測(cè)試，利用英國Surrey地區(qū)StableMicroSystems公司的TA-XT2物性分析儀做測(cè)試。下列表格是將薄膜的抗張強(qiáng)度和延展性測(cè)試結(jié)果制成圖表，其中的數(shù)值是從四次重復(fù)實(shí)驗(yàn)所得的標(biāo)準(zhǔn)差之平均值。表一為顯示本發(fā)明中所使用的kappa型卡拉膠、iota型卡拉膠和膨化劑之特性，一般商業(yè)用途的kappa型卡拉膠、iota型卡拉膠和改質(zhì)淀粉之特性如黏度、凝膠點(diǎn)、溶點(diǎn)和膠強(qiáng)度等皆經(jīng)過測(cè)量并建檔制表。所使用的材料如下kappa型卡拉膠TICGumsofBelcampMD公司的Colloid710(Lot#1025)iota型卡拉膠TICGumsofBelcampMD公司的Colloid881(Lot#1539)改質(zhì)淀粉(辛烯基丁二酸鈉淀粉)紐澤西州Bridgewater地區(qū)的NationalStarch&ChemicalCompany所販?zhǔn)鄣腘-lok(Lot#FK17502)。測(cè)試程序準(zhǔn)備3％分散卡拉膠和蒸餾水，一邊將水加熱至70℃然后慢慢加入卡拉膠并一邊攪拌。讓卡拉膠在70℃的熱度持續(xù)加熱，直到它變的很滑順而且不含顆粒為止(非分散性卡拉膠)。另外也用同樣的方法準(zhǔn)備10％的改質(zhì)淀粉?？衫脵C(jī)械式流變儀(美國達(dá)拉威爾州NewCastle地區(qū)TAInstruments公司所制造的AR1000AdvancedMechanicalRheometer)，使用4鋼錐測(cè)試黏度、膠性、支撐性、頻率和熱度(溶點(diǎn))等數(shù)據(jù)。黏度可藉由在兩分鐘內(nèi)以每秒0到120的速率切割樣本做測(cè)試。膠性的資料則是藉由將溫度以每分鐘降5℃的速率從80℃降到10℃，相對(duì)維持2％和1Hz的張力和頻率。凝膠點(diǎn)代表一個(gè)溫度值，在此溫度下記憶和喪失模參數(shù)(storageandlossmoduli)G’和G”會(huì)交叉。另外膠性的部分，測(cè)試樣本在10℃下被夾住5分鐘，以便取得相關(guān)資料。在支撐步驟之后，凝膠的力學(xué)光譜(mechanicalspectrum)(也就是頻率數(shù)據(jù))可藉由將樣本在10℃時(shí)以0.1Hz到100Hz的頻率掃動(dòng)，并維持2％的張力。選定1Hz的記憶模參數(shù)(moduli)G’作為散性卡拉膠所形成的膠體強(qiáng)度。然后膠體樣本以每分鐘5℃的速率從10℃加熱到95℃，相對(duì)維持2％和1Hz的張力和頻率，藉以取得膠體的溶點(diǎn)數(shù)據(jù)。溶點(diǎn)代表一個(gè)溫度值，在此溫度下記憶和喪失模參數(shù)(storageandlossmoduli)G’和G”會(huì)交叉。測(cè)試結(jié)果歸納于表二。表二以上測(cè)試結(jié)果iota型卡拉膠和kappa型卡拉膠以及膨化劑的黏度、凝膠點(diǎn)、溶點(diǎn)和膠強(qiáng)度都在理想值內(nèi)。表三中詳細(xì)記載了這些分散性iota型卡拉膠、kappa型卡拉膠和膨化劑的參數(shù)。實(shí)施例權(quán)利要求1.一種成膜混合物的組分包括a.占成膜混合物重量1％至15％的iota型卡拉膠b.Kappa型卡拉膠c.膨化劑，其所占比例與iota型卡拉膠和kappa型卡拉膠總合所占比例介于1∶1到20∶1之間d.占整體組成成份重量的比例介于10％至50％左右的塑化劑e.水2.權(quán)利要求1之成膜混合物中所述到的水，是蒸餾過的。3.權(quán)利要求1之成膜混合物中所述到的水，是凈化過的。4.權(quán)利要求1之成膜混合物所含kappa型卡拉膠占整體組分中所有卡拉膠的重量比例為小于或等于50％。5.權(quán)利要求1之成膜混合物所含kappa型卡拉膠與組分中所含iota型卡拉膠的重量比例為小于或等于100％，而成膜混合物中的所有卡拉膠的總量為小于或等于整體成膜混合物重量的20％。6.權(quán)利要求1之成膜混合物所含kappa型卡拉膠占整體組分的重量比例介于大約0.1％到15％之間。7.權(quán)利要求1之成膜混合物所含kappa型卡拉膠占整體組分的重量比例介于大約0.5％到7.5％之間。8.權(quán)利要求1之成膜混合物所含iota型卡拉膠占整體組成成份的重量比例介于大約2.3％到10.0％之間。9.權(quán)利要求1之成膜混合物中的所有卡拉膠占整體組分的重量比例為小于或等于20％。10.權(quán)利要求1之成膜混合物中的所有卡拉膠占整體組分的重量比例為小于或等于10％。11.權(quán)利要求1之成膜混合物所含的膨化劑與所有卡拉膠總量的比例大約介于2∶1至15∶1之間。12.權(quán)利要求1之成膜混合物所含的水占整體組分的重量比例介于大約10％到90％之間。13.權(quán)利要求1之成膜混合物所述到的膨化劑為改質(zhì)淀粉。14.權(quán)利要求1之成膜混合物所述到的塑化劑為酯化淀粉。15.權(quán)利要求1之成膜混合物所述到的塑化劑由山梨糖醇、非結(jié)晶甘露醇、甘油(丙三醇)、聚乙二醇、和其混合物的中選出。16.權(quán)利要求1之成膜混合物的黏度介于100cP至1200cP之間。17.一種濕式帶狀物包含權(quán)利要求1所述成膜混合物中的組分。18.一種干式帶狀物包含權(quán)利要求1所述成膜混合物中的組分，其含水量介于大約5％至20％之間。19.權(quán)利要求18所述之干式帶狀物，其斷裂時(shí)的張力強(qiáng)度介于大約5N至40N之間。20.權(quán)利要求18所述之干式帶狀物，其斷裂時(shí)的延展度介于大約20mm至80mm之間。21.權(quán)利要求18所述之干式帶狀物，其固態(tài)成分占干式帶狀物總重量的比例介于大約80％至95％之間。22.一種如權(quán)利要求17所述之濕式帶狀物做成的膠囊。23.一種如權(quán)利要求18所述之干式帶狀物做成的膠囊。24.一種成膜混合物的組分包括a.占成膜混合物重量1％至15％的iota型卡拉膠。b.Kappa型卡拉膠。c.膨化劑，其所占比例與iota型卡拉膠和kappa型卡拉膠總合所占比例介于1∶1到20∶1之間。d.塑化劑占整體組成成份重量的比例介于10％至50％左右。e.水25.權(quán)利要求24之成膜混合物所含kappa型卡拉膠占整體組成成份中所有卡拉膠的重量比例為小于或等于50％。26.權(quán)利要求24之成膜混合物所含kappa型卡拉膠與組成成份中所含iota型卡拉膠的重量比例為小于或等于100％，而成膜混合物中的所有卡拉膠的總量為小于或等于整體成膜混合物重量的20％。27.權(quán)利要求24之成膜混合物所含kappa型卡拉膠占整體組成成份的重量比例介于大約0.1％到15％之間。28.權(quán)利要求24之成膜混合物所含kappa型卡拉膠占整體組成成份的重量比例介于大約0.5％到7.5％之間。29.權(quán)利要求24之成膜混合物所含的水占整體組成成份的重量比例介于大約10％到90％之間。30.權(quán)利要求24之成膜混合物所含iota型卡拉膠占整體組成成份的重量比例介于大約2.3％到10.0％之間。31.權(quán)利要求24之成膜混合物中的所有卡拉膠占整體組成成份的重量比例為小于或等于20％。32.權(quán)利要求24之成膜混合物中的所有卡拉膠占整體組成成份的重量比例為小于或等于10％。33.權(quán)利要求24之成膜混合物所述到的膨化劑為改質(zhì)淀粉。34.權(quán)利要求24之成膜混合物所述到的塑化劑為酯化淀粉。35.權(quán)利要求24之成膜混合物所述到的塑化劑由山梨糖醇、非結(jié)晶甘露醇、甘油(丙三醇)、聚乙二醇、和其混合物的中選出。36.權(quán)利要求24之成膜混合物中所述到的水，是蒸餾過的。37.權(quán)利要求24之成膜混合物中所述到的水，是凈化過的。38.權(quán)利要求24之成膜混合物的黏度介于100cP至1200cP之間。39.一種濕式帶狀物包含權(quán)利要求24所述成膜混合物中的組分。40.一種干式帶狀物包含權(quán)利要求24所述成膜混合物中的組分，其含水量介于大約5％至20％之間。41.權(quán)利要求40所述之干式帶狀物，其固態(tài)成分占干式帶狀物總重量的比例介于大約80％至95％之間。42.權(quán)利要求40所述之干式帶狀物，其斷裂時(shí)的張力強(qiáng)度介于大約5N至40N之間。43.權(quán)利要求40所述之干式帶狀物，其斷裂時(shí)的延展度介于大約20mm至80mm之間。44.一種如權(quán)利要求39所述之濕式帶狀物做成的膠囊。45.一種如權(quán)利要求40所述之干式帶狀物做成的膠囊。46.一種準(zhǔn)備成膜組分的方法包括a.將占成膜混合物重量1％至15％的iota型卡拉膠，Kappa型卡拉膠與膨化劑加以混合形成固態(tài)混合物，其中膨化劑所占比例與iota型卡拉膠和kappa型卡拉膠總合所占比例為介于1∶1到20∶1之間。b.加入塑化劑至此干燥混合物中。c.加入水至此干燥混合物中形成分散性混合物。d.加熱并混和調(diào)制上述成膜混合物形成均勻的分散性混合物。47.權(quán)利要求46中所述之加熱成膜混合物為加熱至大約85℃至95℃之間。48.權(quán)利要求46中所述之方法進(jìn)一步包括將水加入干燥混合物之前要先加熱。49.權(quán)利要求46中所述之方法進(jìn)一步包括將均勻分散性混合物塑造形成條狀物。50.權(quán)利要求49中所述之方法進(jìn)一步包括將條狀物裝填到旋轉(zhuǎn)式的顆粒封膠機(jī)器中。51.權(quán)利要求49中所述之方法進(jìn)一步包括將條狀物加以干燥至含水量介于5％至20％之間。52.權(quán)利要求51中所述之方法進(jìn)一步包括將干燥后的條狀物裝填到旋轉(zhuǎn)式的顆粒封膠機(jī)器中。53.權(quán)利要求46中所述之方法進(jìn)一步包括押出形成均勻的分散性混合物。54.權(quán)利要求53中所述之方法所述及之押出成形的均勻分散性混合物，其形狀為薄膜，帶狀，薄版或管狀。55.權(quán)利要求54中所述之方法進(jìn)一步包括將押出成形的均勻分散性混合物裝填到旋轉(zhuǎn)式的顆粒封膠機(jī)器中。56.一種如權(quán)利要求49中所述之條狀物形成的膠囊。57.一種如權(quán)利要求51中所述之條狀物形成的膠囊。58.一種如權(quán)利要求54中所述之?dāng)D壓成型均勻分散性混合物所形成的膠囊。59.一種如權(quán)利要求50中所述之方法所形成的膠囊。60.一種如權(quán)利要求52中所述之方法所形成的膠囊。61.一種如權(quán)利要求55中所述之方法所形成的膠囊。62.一種準(zhǔn)備成膜組分的方法包括a.將占成膜混合物重量1％至15％的iota型卡拉膠，Kappa型卡拉膠與膨化劑加以混合形成固態(tài)混合物，其中膨化劑所占比例與iota型卡拉膠和kappa型卡拉膠總合所占比例為介于1∶1到20∶1之間b.加入塑化劑與水混合形成液態(tài)混合物c.將此一液態(tài)混合物加熱至大約75℃至90℃之間。d.將干燥混合物加入上述加熱后混合物，并加以攪拌形成分散性混合物。e.加熱并攪拌此分散性混合物至大約85℃至95℃之間，以形成均勻分散性混合物。63.權(quán)利要求62中所述之方法進(jìn)一步包括將條狀物加入此均勻分散性混合物。64.權(quán)利要求63中所述之方法進(jìn)一步包括將條狀物裝填到旋轉(zhuǎn)式的顆粒封膠機(jī)器中。65.權(quán)利要求63中所述之方法進(jìn)一步包括將條狀物加以干燥至含水量介于5％至20％之間。66.權(quán)利要求65中所述之方法進(jìn)一步包括將干燥后的條狀物裝填到旋轉(zhuǎn)式的顆粒封膠機(jī)器中。67.權(quán)利要求62中所述之方法進(jìn)一步包括押出成形均勻的分散性混合物。68.權(quán)利要求67中所述之方法所述及之?dāng)D壓成型的均勻分散性混合物其形狀為薄膜，帶狀，薄版或管狀。69.權(quán)利要求68中所述之方法進(jìn)一步包括將擠壓成型的均勻分散性混合物裝填到旋轉(zhuǎn)式的顆粒封膠機(jī)器中。70.一種如權(quán)利要求63中所述之條狀物形成的膠囊。71.一種如權(quán)利要求65中所述之條狀物形成的膠囊。72.一種如權(quán)利要求68中所述之均勻分散性混合物押出形成的膠囊。73.一種如權(quán)利要求64中所述之方法所形成的膠囊。74.一種如權(quán)利要求66中所述之方法所形成的膠囊。75.一種如權(quán)利要求69中所述之方法所形成的膠囊。76.一種準(zhǔn)備成膜混合物組分的方法包括a.將占成膜混合物重量1％至15％的iota型卡拉膠，Kappa型卡拉膠與膨化劑的混合物以及塑化劑和水加入押出機(jī)中，其中膨化劑所占比例與iota型卡拉膠和kappa型卡拉膠總合所占比例為介于1∶1到20∶1之間。b.形成此混合物的均勻分散性混合物。77.權(quán)利要求76中所述方法中的iota型卡拉膠，Kappa型卡拉膠，膨化劑，塑化劑和水的混合物為事先混合調(diào)配好的。78.權(quán)利要求76中所述方法中的iota型卡拉膠，Kappa型卡拉膠，膨化劑，塑化劑和水的混合物是以干燥混合物與液態(tài)混合物的型態(tài)被加入押出機(jī)中，其中干燥混合物包括iota型卡拉膠，Kappa型卡拉膠，和彭化劑.而液態(tài)混合物則包括了水和塑化劑。79.權(quán)利要求76中所述之方法進(jìn)一步包括押出成形均勻的分散性混合物。80.權(quán)利要求79中所述方法中述及之押出成形的均勻分散性混合物，其形狀為薄膜，帶狀，薄版或管狀。81.權(quán)利要求80中所述之方法進(jìn)一步包括將押出成形的均勻分散性混合物裝填到旋轉(zhuǎn)式的顆粒封膠機(jī)器中。82.一種如權(quán)利要求81中所述之方法形成的膠囊。83.一種如權(quán)利要求80中所述之出成形均勻的分散性混合物形成的膠囊。84.一種由iota型卡拉膠，Kappa型卡拉膠，膨化劑，塑化劑和水組成的條狀物，其含水量介于大約5％至20％之間，斷裂時(shí)的張力強(qiáng)度介于大約5N至40N之間，斷裂時(shí)的延展度介于大約20mm至80mm之間，黏度介于100cP至1200cP之間。85.一種如權(quán)利要求84中所述之條狀物所形成的膠囊。全文摘要本發(fā)明是涉及一種非動(dòng)物性原料親水性膠質(zhì)成膜混合物，作為制造膠囊，裝填各種藥劑之用。而上述成膜混合物包含iota型卡拉膠，約占混合物重量的1％到15％；膨化劑∶卡拉膠總合比例最少須介于1∶1到20∶1之間；kappa型卡拉膠占整體卡拉膠總重的比例為小于或等于50％；塑化劑重量占整體混合物重量的比例介于10％至50％左右；加上水之后所有的混合物之重量即達(dá)到100％，而其中所含有的卡拉膠之重量須少于或等于所有混合物總重之20％。其中kappa型卡拉膠提供此一成膜混合物膠強(qiáng)度，而iota型卡拉膠則提供其彈性。要用本文所說明的成膜混合物制成膠囊，首先要將成膜混合物中所有的材料混合在一起，然后一邊加熱一邊攪拌直到成為不含顆粒的滑順液體。將親水性膠質(zhì)中的iota型卡拉膠和kappa型卡拉膠與膨化劑及其它可供選擇干的成分均勻混合。然后再將塑化劑加入這堆干的混合物中。接下來加入水并且持續(xù)攪拌，然后加熱直到這些成分完全攪散為止，最后將前述成膜混合物送入押出機(jī)進(jìn)行藥物充填加工。文檔編號(hào)A61K8/60GK1649572SQ03806246公開日2005年8月3日申請(qǐng)日期2003年1月15日優(yōu)先權(quán)日2002年1月18日發(fā)明者G·梵科威林納斯,A·亞基巴德東恩,亞瑞史提普斯·堅(jiān)拿迪歐申請(qǐng)人:貝納制藥公司