專利名稱：：包含丁丙諾啡的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及丁丙諾啡及其生理學(xué)上容許的鹽和酯的藥物制劑。
背景技術(shù)：
：阿片類藥物(或阿片劑)是指具有類似嗎啡性質(zhì)的藥物。根據(jù)受體特異性可以將阿片類藥物進(jìn)一步分類。μ-激動劑阿片類藥物具有強(qiáng)止痛作用。這些阿片類藥物可以是長效的(例如美沙酮)或短效的(例如瑞芬太尼)?；旌系募觿?拮抗劑阿片類藥物(例如布托啡諾和丁丙諾啡)為部分激動劑(前者作用于μ和к受體，后者作用于μ受體)并且可以產(chǎn)生良好的止痛作用。與高效能的μ激動劑相比，它們較少產(chǎn)生呼吸抑制和便秘。丁丙諾啡(CASRN52485-79-7；[5α，7α(S)-17-(環(huán)丙基甲基)-α-(1，1-二甲基乙基)-4，5-環(huán)氧-18，19-二氫-3-羥基-6-甲氧基-α-甲基-6，14-亞乙烯基嗎啡喃-7-甲醇])具有如下結(jié)構(gòu)式其鹽酸鹽同樣具有活性(CASRN53152-21-9)。丁丙諾啡是蒂巴因的高度親脂性衍生物。它是部分μ激動劑，并且可作用于μ阿片類受體而產(chǎn)生止痛作用。在疼痛動物模型中，丁丙諾啡產(chǎn)生與完全μ激動藥如嗎啡相似的最大止痛效果，盡管在人的某些類型的疼痛中具有上限效應(yīng)，但它還是被證明，在包含劇烈疼痛在內(nèi)的大多數(shù)臨床狀況下，能夠產(chǎn)生與嗎啡相似的良好的止痛功效。在體外研究中發(fā)現(xiàn)，丁丙諾啡的一個獨特的性質(zhì)是，它從其受體上解離的速率非常低。作為一類藥物，阿片類藥物與許多不良的副作用有關(guān)，其中包括呼吸抑制、惡心、嘔吐、眩暈、精神朦朧、病理性心境惡劣、瘙癢癥、便秘、膽道壓增加、尿潴留和血壓過低。進(jìn)一步的問題是會產(chǎn)生耐受性以及存在藥物依賴和濫用的危險。然而，丁丙諾啡的獨特之處在于，它對于呼吸抑制表現(xiàn)出低的最大效果，并具有鐘形的劑量響應(yīng)曲線，在該曲線中，最初隨著劑量的增大效力增強(qiáng)，達(dá)到上限后，效力隨著劑量的進(jìn)一步增大而減弱，這使得它成為比嗎啡更加安全的藥物，嗎啡的呼吸抑制最終將導(dǎo)致死亡。在人體中，已經(jīng)表明使用丁丙諾啡具有較低的其他副作用如便秘的發(fā)生率，并且與完全μ激動藥相比，它被濫用的可能性更低。先前丁丙諾啡是通過靜脈、肌肉和舌下等途徑向人類受試者給藥。有少量的關(guān)于鼻內(nèi)給藥的報道。Eriksen等(J.Pharm.Pharmacol.，第41卷，第803-805頁，1989年)曾報道用鼻噴霧法為人類志愿者給藥。噴霧劑由溶解于5％的葡萄糖中的2mg/ml的鹽酸丁丙諾啡形成，并調(diào)節(jié)該溶液的pH值為5。WO90/09870披露了一種用于粘膜給藥的組合物，該組合物包含藥理學(xué)活性的化合物和多聚陽離子物質(zhì)，例如2-二乙氨基乙基(DEAE)-葡聚糖或殼聚糖。WO98/47535中披露一種向粘膜表面給藥的單組分液體藥物組合物。所述組合物包含治療試劑、低酯化度的果膠和水性載體，該水性載體可以在施用位置形成凝膠或適應(yīng)于形成凝膠。WO90/09780和WO98/47535中均沒有提到丁丙諾啡。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)已設(shè)計出用于鼻內(nèi)給藥的改良的丁丙諾啡制劑。這種制劑可以使丁丙諾啡通過鼻粘膜進(jìn)入血漿而被迅速吸收，從而迅速產(chǎn)生止痛作用。此外，還可以提高丁丙諾啡在鼻腔內(nèi)的滯留時間，從而延長止痛作用的時間。通過使用所述制劑，可以使丁丙諾啡進(jìn)入體循環(huán)的吸收曲線得到改善。相應(yīng)地，本發(fā)明提供(1)適合于鼻內(nèi)給藥的水溶液，所述水溶液包含0.1～10mg/ml的丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯，以及5～40mg/ml的酯化度低于50％的果膠；所述溶液的pH值為3～4.2，該溶液基本上不含二價金屬離子，并可在鼻粘膜上形成凝膠；(2)適合于鼻內(nèi)給藥的水溶液，其中包含(a)0.1～10mg/ml的丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯，(b)0.1～20mg/ml的殼聚糖，以及(c)0.1～15mg/ml的羥丙基甲基纖維素(HPMC)；所述溶液的pH值為3～4.8；和(3)適合于鼻內(nèi)給藥的水溶液，其中包含(a)0.1～10mg/ml的丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯，(b)0.1～20mg/ml的殼聚糖，以及(c)50～200mg/ml的通式為HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，其中a為2～130，b為15～67；所述溶液的pH值為3～4.8。本發(fā)明中優(yōu)選溶液的pH值為3.5～4.0，該溶液基本上不含二價金屬離子，并且包含(a)1～6mg/ml的丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯，所述鹽或酯的量以丁丙諾啡來計，(b)10～40mg/ml的酯化度為10～35％的果膠，和(c)作為滲透壓調(diào)節(jié)劑的葡萄糖。本發(fā)明同時提供—制備溶液(1)的方法，其中包括以下步驟將丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯在水中溶解；將所得溶液與酯化度低于50％的果膠的水溶液進(jìn)行混合，這樣使得混合溶液中含有0.1～10mg/ml的丁丙諾啡或所述丁丙諾啡的生理可接受鹽或酯，以及5～40mg/ml的果膠；如果需要，調(diào)節(jié)溶液的pH值至3～4.2；—制備溶液(2)的方法，其中包括以下步驟將丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯、殼聚糖和HPMC在水中溶解，以提供包含以下組分的溶液0.1～10mg/ml丁丙諾啡或所述丁丙諾啡的生理可接受鹽或酯、0.1～20mg/ml的殼聚糖和0.1～15mg/ml的HPMC；并根據(jù)需要調(diào)節(jié)溶液的pH值至3～4.8；—制備溶液(3)的方法，其中包括以下步驟將丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯、殼聚糖和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物在水中溶解，以提供包含以下組分的溶液0.1～10mg/ml丁丙諾啡或所述丁丙諾啡的生理可接受鹽或酯、0.1～20mg/ml的殼聚糖和50～200mg/ml的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，并根據(jù)需要調(diào)節(jié)溶液的pH值至3～4.8；其中所述的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的通式為HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中a為2～130，b為15～67；—裝有本發(fā)明溶液的鼻內(nèi)給藥設(shè)備；—本發(fā)明的溶液在制造用于止痛的鼻內(nèi)給藥設(shè)備中的用途；—給需要止痛的患者止痛的方法，所述方法包括以鼻內(nèi)給藥的方式將本發(fā)明的溶液施用于該患者的步驟。本發(fā)明使得可以在30分鐘內(nèi)使血漿中的丁丙諾啡達(dá)到治療血漿濃度并維持長達(dá)24小時，丁丙諾啡的治療血漿濃度即可以使痛覺緩解或痛覺改善的丁丙諾啡的濃度。術(shù)語Cther是指治療血漿濃度。術(shù)語Tmaint是指維持所述的Cther的持續(xù)期。因此，本發(fā)明還提供了丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯以及釋放劑在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于以鼻內(nèi)給藥的方式治療疼痛，由此，通過將所述藥劑導(dǎo)入待治療的患者的鼻腔，將所述丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯釋放到血流中，從而在30分鐘之內(nèi)產(chǎn)生0.2ng/ml(毫微克/毫升)或0.2ng/ml以上的治療血漿濃度Cther，所述濃度維持至少2小時的持續(xù)期Tmaint。同時提供—藥物組合物在制造用于止痛的鼻內(nèi)給藥設(shè)備中的用途，所述組合物包含丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯以及釋放劑，由此，通過將所述藥物組合物導(dǎo)入待治療的患者的鼻腔，將所述丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯釋放到血流中，從而在30分鐘之內(nèi)產(chǎn)生0.2ng/ml或0.2ng/ml以上的治療血漿濃度Cther，所述濃度維持至少2小時的持續(xù)期Tmaint；—適于用作止痛劑的藥物組合物，其中包含丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯以及釋放劑，由此，通過將所述藥物組合物導(dǎo)入待治療的患者的鼻腔，將所述丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯釋放到血流中，從而在30分鐘之內(nèi)產(chǎn)生0.2ng/ml或0.2ng/ml以上的治療血漿濃度Cther，所述濃度維持至少2小時的持續(xù)期Tmaint；給需要止痛的患者止痛的方法，所述方法包括以下步驟向所述患者鼻內(nèi)施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯以及釋放劑，由此，通過將所述藥物組合物導(dǎo)入待治療的患者的鼻腔，將所述丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯釋放到血流中，從而在30分鐘之內(nèi)產(chǎn)生0.2ng/ml或0.2ng/ml以上的治療血漿濃度Cther，所述濃度維持至少2小時的持續(xù)期Tmaint。圖1～3顯示了藥物代謝動力學(xué)曲線，所述曲線是通過將本發(fā)明的丁丙諾啡制劑(制劑A～C)以800μg鹽酸丁丙諾啡的劑量通過鼻內(nèi)給藥施用于健康的志愿者時所得到的，所述鹽酸丁丙諾啡的劑量以丁丙諾啡來計。制劑A鹽酸丁丙諾啡—果膠溶液。制劑B鹽酸丁丙諾啡—殼聚糖/羥丙基甲基纖維素(HPMC)溶液。制劑C鹽酸丁丙諾啡—殼聚糖/泊洛沙姆188溶液。同時給出了作為對比的藥物代謝動力學(xué)曲線，所述曲線是在同一研究中通過將市售的鹽酸丁丙諾啡溶液(Temgesic—商標(biāo)，制劑D)以400μg鹽酸丁丙諾啡的劑量以靜脈給藥(IV)的方式施用于健康的志愿者時所得到的，所述鹽酸丁丙諾啡的劑量以丁丙諾啡來計。圖4為400μg劑量的制劑A的藥物代謝動力學(xué)曲線。該曲線是由800μg劑量的制劑A的數(shù)據(jù)計算得到的。同時給出了400μg劑量的制劑D的藥物代謝動力學(xué)曲線以進(jìn)行對比。具體實施例方式本發(fā)明的第一種藥物溶液基本上包含0.1～10mg/ml丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯；5～40mg/ml的低酯化度的果膠，特別是酯化度低于50％的果膠；和水。丁丙諾啡鹽可以是酸加成鹽或與堿形成的鹽。適合的酸加成鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、酒石酸鹽和乳酸鹽。鹽酸鹽是優(yōu)選的。丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯的濃度按丁丙諾啡來計算為0.1～10mg/ml，例如0.5～8mg/ml。優(yōu)選濃度為1～6mg/ml，例如1～4mg/ml。適用的溶液按丁丙諾啡來計算可以含有1～4mg/ml的丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯。通常以鼻腔噴霧劑的形式來釋放該溶液。100μl的噴霧溶液中按丁丙諾啡來計算含有1～4mg/ml的丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯，結(jié)果產(chǎn)生的丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯的臨床劑量按丁丙諾啡來計算為100～400μg。每個鼻孔每次給藥時這樣噴霧兩次，以便釋放按丁丙諾啡來計高達(dá)4×400μg即1600μg劑量的丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯。果膠為凝膠劑。不需要額外來源的二價金屬離子，本發(fā)明的溶液在釋放之后就可以在鼻腔粘膜表面形成凝膠。這樣與果膠形成制劑的丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯就可以在鼻腔上皮表面停留更長的時間。丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯向血流中持續(xù)釋放的結(jié)果，使得可以達(dá)到延長止痛的時間的效果。從而使丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯的釋放可以得到改善。同時可使丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯得到快速吸收，這可使止痛作用快速產(chǎn)生。本發(fā)明的溶液含有酯化度低于50％的果膠。果膠為存在于所有植物組織的細(xì)胞壁中的一種多醣物質(zhì)。商品果膠一般得自柑橘類水果皮的內(nèi)面部分的或蘋果渣的稀酸提取物。果膠中含有部分甲氧基化的聚半乳糖醛酸。半乳糖醛酸的甲酯形式部分的比例代表酯化度(DE)。術(shù)語DE的含義是本領(lǐng)域技術(shù)人員所充分了解的，它可以表示為全部數(shù)量的被酯化的羧基的比例，即，如果5個酸基團(tuán)中有4個被酯化，則表示酯化度為80％，或者由果膠中的甲氧基含量來表示。此處所用的DE是指被酯化的羧基的總百分率。果膠可以分類為具有低酯化度(低甲氧基化)的和具有高酯化度(高甲氧基化)的果膠。“低DE”或“LM(低甲氧基化)”果膠具有低于50％的酯化度，而“高DE”或“HM(高甲氧基化)”果膠具有不小于50％的酯化度。果膠水溶液的膠凝性可以通過果膠的濃度、果膠類型、特別是半乳糖醛酸單元的酯化度以及所添加的鹽的存在來進(jìn)行控制。本發(fā)明中使用低DE果膠。該果膠在水溶液中形成凝膠的基本機(jī)理為通過與金屬離子接觸而進(jìn)行膠凝，該金屬離子是例如WO98/47535中所描述的在鼻粘液中發(fā)現(xiàn)的金屬離子。本發(fā)明中所使用的果膠的酯化度優(yōu)選低于35％。這樣酯化度可以為10～35％，例如15～25％。低DE果膠可以商購。低DE果膠的一個例子為SLENDID(商標(biāo))100，由CPKelco(LilleSkenved)提供，它具有大約15～25％的酯化度。本發(fā)明中含有果膠的溶液在儲藏中必須避免膠凝。它也不應(yīng)在施用于鼻腔之前膠凝。因此它必須基本上不含會引起溶液膠凝的試劑。特別是，本發(fā)明的溶液必須基本上不含二價金屬離子，特別是鈣離子。因此溶液中二價金屬離子的含量必須最小化。因此本發(fā)明的溶液中有可能含有的二價金屬離子的濃度應(yīng)當(dāng)是可忽略不計的或不存在可以檢測到的二價金屬離子。本發(fā)明的溶液中存在的果膠濃度為5～40mg/ml，例如5～30mg/ml。更優(yōu)選的果膠濃度為10～30mg/ml或10～25mg/ml。果膠和果膠濃度的選擇需使溶液釋放到鼻粘膜上后形成凝膠。在不存在額外來源的二價金屬離子如Ca2+的情況下，該溶液在鼻粘膜上形成凝膠。本發(fā)明中含有果膠的溶液的pH值為3～4.2。此范圍內(nèi)的任何pH值均可以使用，只要保持丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯溶解在溶液中即可。pH可以為3.2～4.0，例如3.5～4.0。特別適合的pH為3.6～3.8?？梢酝ㄟ^添加生理可接受酸和/或生理可接受緩沖劑來將pH調(diào)節(jié)到適當(dāng)?shù)闹?。pH可通過單獨添加生理可接受無機(jī)酸的方式或單獨添加生理可接受有機(jī)酸的方式來調(diào)節(jié)。優(yōu)選使用鹽酸。在所述溶液中可以使用任何適合的防腐劑，特別是防止該溶液發(fā)生微生物腐敗的防腐劑。防腐劑可以是任何可藥用的防腐劑，例如苯乙醇或羥基苯甲酸丙酯(對羥基苯甲酸丙酯)或者它的鹽之一。優(yōu)選將苯乙醇與對羥基苯甲酸丙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯的鹽組合使用。防腐劑必須與溶液中的其他組分相容，特別是，不能導(dǎo)致溶液膠凝。溶液可以包含滲透壓調(diào)節(jié)劑，如糖，例如葡萄糖，或多元醇，如甘露醇。溶液可以是高滲的、基本上等滲的或低滲的。基本上等滲溶液的重量摩爾滲透壓濃度可以為0.28～0.32osmol/kg(滲透壓摩爾/千克)。嚴(yán)格的等滲溶液為0.29osmol/kg。該溶液的重量摩爾滲透壓濃度可以為0.1～0.8osmol/kg，例如0.2～0.6osmol/kg或優(yōu)選0.3～0.5osmol/kg。因此可以使用足量的滲透壓調(diào)節(jié)劑如葡萄糖或甘露醇以達(dá)到這樣的重量摩爾滲透壓濃度。優(yōu)選溶液中含有50mg/ml的葡萄糖或甘露醇。本發(fā)明中含有果膠的溶液可以這樣制備在水(一般為注射用水)中溶解丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯，將所得溶液與適合的果膠的水溶液(一般以注射用水溶解果膠)相混合。選擇丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯以及果膠的量，以使在混合溶液溶解有濃度為0.1～10mg/ml的丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯，以及濃度為5～40mg/ml的果膠。該溶液中可溶解一種防腐劑或多種防腐劑的組合?；旌先芤旱膒H可以根據(jù)需要將其值調(diào)節(jié)到3～4.2的范圍內(nèi)。如果需要調(diào)節(jié)pH值，優(yōu)選使用鹽酸?？梢栽谌魏畏奖愕臅r候向溶液中提供其他組分。例如，可以在水中溶解丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯的同時，在其中溶解葡萄糖或甘露醇。通過使用無菌原料并在無菌條件下操作和/或使用標(biāo)準(zhǔn)滅菌技術(shù)(如使最終溶液通過滅菌過濾器)均可以得到無菌溶液。這樣即可得到無熱原溶液?？蓪⑺鋈芤簩?dǎo)入鼻內(nèi)給藥設(shè)備，該設(shè)備一般為無菌的。如果需要，在密封設(shè)備之前，為防止氧化，溶液可以用惰性氣體如氮氣來覆蓋。本發(fā)明的第二種溶液基本上由0.1～10mg/ml的丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯、0.1～20mg/ml的殼聚糖、0.1～15mg/ml的HPMC和水組成。本發(fā)明的第三種溶液基本上由0.1～10mg/ml的丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯、0.1～20mg/ml的殼聚糖、50～200mg/ml的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和水組成，所述共聚物的通式為HO(C2H4O)a(C3H6O)b-(C2H4O)aH，其中a為2～130，b為15～67。在任一情況下，丁丙諾啡鹽可以是酸加成鹽或與堿形成的鹽。適合的酸加成鹽如上所述。它們包括鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、酒石酸鹽和乳酸鹽。鹽酸鹽是優(yōu)選的。在每一溶液中，丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯的濃度為0.1～10mg/ml，例如0.5～8mg/ml。優(yōu)選濃度為1～6mg/ml，例如1～4mg/ml，適宜的溶液可含有丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯的濃度按丁丙諾啡來計算為1mg/ml或4mg/ml。每一溶液通常作為鼻噴霧劑來釋放。100μl的噴霧溶液中按丁丙諾啡來計算含有1～4mg/ml的丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯，結(jié)果導(dǎo)致丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯的臨床劑量按丁丙諾啡來計算為100～400μg。每個鼻孔每次給藥時這樣噴霧兩次，從而釋放按丁丙諾啡來計高達(dá)4×400μg即高達(dá)1600μg劑量的丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯。在兩種溶液中均含有殼聚糖。殼聚糖為具有粘膜粘附性(mucoadhesive)的陽離子型聚合物。據(jù)認(rèn)為，粘膜粘附性是通過帶正電荷的殼聚糖分子與帶負(fù)電荷的粘液素中唾液酸基團(tuán)的相互作用而產(chǎn)生的(Soane等，Int.J.Pharm.第178期，第55～65頁，1999年)。所述的術(shù)語“殼聚糖”包含所有的殼多糖衍生物，或聚-N-乙?；?D-葡糖胺，其包括所有的不同分子量的聚葡糖胺和葡糖胺低聚物材料，其中大部分的N-乙酰基已通過水解(脫乙?；?而被除去。優(yōu)選殼聚糖通過殼多糖的脫乙?；瘉碇苽?，所述脫乙酰化程度超過40％，優(yōu)選在50～98％之間，更優(yōu)選在70％～90％之間。殼聚糖的分子量通常為4,000Da或更高，優(yōu)選為10,000～1,000,000Da，更優(yōu)選為15,000～750,000Da，最優(yōu)選為50,000～500,000Da。于是殼聚糖可以為脫乙酰殼多糖。它可以為生理可接受鹽。適合的生理可接受鹽包括其與可藥用的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，如硝酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽和醋酸鹽。優(yōu)選的鹽為殼聚糖谷氨酸鹽和鹽酸殼聚糖。殼聚糖可以為脫乙酰殼多糖的衍生物。合適的衍生物包括但不限于，脫乙酰殼多糖的羥基(而不是它的氨基)與?；?或烷基成鍵而形成的酯、醚或其他衍生物。例子為脫乙酰殼多糖的O-(C1～C6烷基)醚和脫乙酰殼多糖的O-?；?。衍生物還包括脫乙酰殼多糖的改性形式，如與聚乙二醇結(jié)合配對的脫乙酰殼多糖。適合于本發(fā)明使用的低粘度和中粘度的殼聚糖可以從各種渠道獲得，這些渠道包括FMCBiopolymer，挪威德拉曼；SeigagakuAmericaInc.，美國馬里蘭州；Meron(India)Pvt，Ltd.，印度；VansonLtd.，美國弗吉尼亞州；和AMSBiotechnologyLtd.，英國。合適的衍生物包含“Roberts，ChitinChemistry，MacMillanPressLtd.，倫敦(1992)”中所披露的衍生物?？梢蕴峒暗奶貏e優(yōu)選的殼聚糖化合物包括購自挪威德拉曼的FMCBiopolymer的“Protosan”(商標(biāo))。所述殼聚糖優(yōu)選為水溶性的。殼聚糖的水溶液的制備方法可以是，在生理可接受的無機(jī)酸和有機(jī)酸如鹽酸、乳酸、檸檬酸或谷氨酸中溶解殼聚糖堿或殼聚糖堿的衍生物，或者在水中溶解殼聚糖鹽。溶液中的殼聚糖濃度為0.1～20mg/ml，例如0.5～20mg/ml。優(yōu)選溶液中含有的殼聚糖為1～15mg/ml，更優(yōu)選為2～10mg/ml。殼聚糖的濃度為5mg/ml是特別適合的。任何適合的羥丙基甲基纖維素(HPMC)都可以使用?？梢缘玫蕉鄠€等級的HPMC。例如，道爾化學(xué)公司(DowChemicalCompany)生產(chǎn)的商標(biāo)為Methocel的一系列HPMC聚合物。HPMC的等級和濃度的選擇應(yīng)使本發(fā)明的溶液優(yōu)選具有1～200cps(周/秒)范圍內(nèi)的粘度，更優(yōu)選其粘度為3～150cps，最優(yōu)選為5～100cps，所述粘度為在25℃下通過錐板式粘度計(例如Brookfield)測得的。制備具有特定粘度的溶液對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是其能力范圍之內(nèi)并可以實現(xiàn)的，例如，通過對低粘度的HPMC以高濃度使用或?qū)Ω哒扯鹊腍PMC以低濃度使用。本發(fā)明的溶液中所使用的HPMC優(yōu)選具有3000～6000cps的表觀粘度(在20℃作為2％的水溶液測得)。具有3000～6000cps的HPMC的濃度在0.1～15mg/ml的范圍內(nèi)，優(yōu)選為0.5～10mg/ml，更優(yōu)選為1～5mg/ml。聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物一般具有2500～18000的分子量，例如7000～15000。所述共聚物為具有如下通式的嵌段共聚物HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH其中a為2～130，b為15～67。a的值可以為40～100，例如60～90或70～95。b的值可以為20～40，例如25～35。該共聚物被稱為泊洛沙姆。許多不同類型的泊洛沙姆均可以從供應(yīng)商如BASF處商購，并且其分子量以及氧化乙烯單元“a”和氧化丙烯單元“b”的比例各有不同。適合于在本發(fā)明中使用的市售的泊洛沙姆為泊洛沙姆188，其結(jié)構(gòu)中含有80個“a”單元和27個“b”單元，并且分子量為7680～9510(HandbookofPharmaceuticalExcipients(藥用賦形劑手冊)，A.H.Kippe編，第三版，PharmaceuticalPress，倫敦，英國，2000年)。優(yōu)選所述泊洛沙姆為泊洛沙姆188。當(dāng)溶液中含有泊洛沙姆時，所含的泊洛沙姆的濃度在50～200mg/ml的范圍內(nèi)，優(yōu)選為65～160mg/ml，更優(yōu)選為80～120mg/ml。首選的濃度為100mg/ml。該溶液中可以含有任何適合的防腐劑，特別是防止溶液發(fā)生微生物腐敗的防腐劑。該防腐劑必須與溶液中的其他組分相容。防腐劑可以是任何可藥用的防腐劑，例如季銨化合物如苯扎氯銨。溶液的pH值為3～4.8。此范圍內(nèi)的任何pH值均可以使用，只要使丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯保持溶解在溶液中的狀態(tài)即可。pH值可以為3.2～4.2，例如3.2～4.0或3.5～4.0。特別適合的pH值為3.6～3.8。pH值可以通過添加生理可接受的酸和/或生理可接受的緩沖劑來調(diào)節(jié)到合適的值。pH可通過單獨添加生理可接受無機(jī)酸的方式或單獨添加生理可接受有機(jī)酸的方式來調(diào)節(jié)。優(yōu)選使用鹽酸。溶液中可以包含滲透壓調(diào)節(jié)劑。該滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是糖，例如葡萄糖，或多元醇，如甘露醇。該溶液可以是高滲的、基本上等滲的或低滲的。因此可以使用足量的滲透壓調(diào)節(jié)劑如葡萄糖或甘露醇以達(dá)到所需的重量摩爾滲透壓濃度。優(yōu)選溶液中含有50mg/ml的葡萄糖或甘露醇。含有殼聚糖和HPMC或泊洛沙姆的溶液的重量摩爾滲透壓濃度可以為0.1～0.8osmol/kg，諸如0.2～0.6osmol/kg或優(yōu)選為0.32～0.4osmol/kg。所述溶液還可以有其他成分，例如抗氧化劑、螯合劑或藥物液體制劑中常用的其他試劑。所述溶液可以為無菌溶液。含有殼聚糖和HPMC的溶液可以通過將丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯、殼聚糖和HPMC在水(一般為注射用水)中溶解來制備。選擇丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯的量，以使溶液中溶解有濃度為0.1～10mg/ml的丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯，同時也提供所需濃度的殼聚糖和HPMC。可以將防腐劑溶解在溶液中。溶液的pH值可以調(diào)節(jié)到所需要的3～4.8的范圍內(nèi)。優(yōu)選使用鹽酸來調(diào)節(jié)pH值。含有殼聚糖和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的溶液可以通過將丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯、殼聚糖和所述的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物在水(一般為注射用水)中溶解來制備。選擇丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯的量，以使溶液中溶解有濃度為0.1～10mg/ml的丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯，同時也提供所需濃度的殼聚糖和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。可以將防腐劑溶解在溶液中。溶液的pH值可以調(diào)節(jié)到所需要的3～4.8的范圍內(nèi)。優(yōu)選使用鹽酸來調(diào)節(jié)pH值?？梢栽谌魏畏奖愕臅r候向溶液中提供其他組分。例如，可以在丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯溶解于水的同時，在其中溶解葡萄糖或甘露醇。通過使用無菌原料并在無菌條件下操作和/或使用標(biāo)準(zhǔn)滅菌技術(shù)(如使最終溶液通過滅菌過濾器)均可以得到無菌溶液。這樣即可以得到無熱原溶液。然后可將所述溶液導(dǎo)入鼻內(nèi)給藥設(shè)備，該設(shè)備一般為無菌的。如果需要，在封裝設(shè)備之前，溶液中可以添加惰性氣體如氮氣來防止氧化。本發(fā)明的三種溶液中的每一種均以鼻內(nèi)給藥形式施用于患者以便誘導(dǎo)止痛作用。這樣可以實現(xiàn)止痛作用的迅速起效并延長止痛的時間。向患者釋放有效量的丁丙諾啡或其鹽或酯。一個鼻孔可以釋放一個單位劑量。作為選擇，每次給藥時可向每個鼻孔釋放一半劑量或兩倍劑量。劑量依賴于很多因素，這些因素包括患者的年齡和性別、需要治療的疼痛的性質(zhì)和程度以及治療的周期。丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯的合適劑量以丁丙諾啡來計為0.02～1.2mg，例如50～600μg或100～400μg。根據(jù)本發(fā)明可以使用多倍劑量的溶液。例如，本發(fā)明溶液所產(chǎn)生的快速止痛效果可以由患者自行滴用止痛劑來實現(xiàn)。患者可迅速而可靠地判斷出初始劑量的止痛效果，如果不足，可以立即補(bǔ)充更多劑量(通常在兩個鼻孔間輪換)，直到達(dá)到所需要的止痛的程度。多倍劑量還可以用來延長疼痛的緩解。例如，可以指示每天2-4個劑量。本發(fā)明所述的溶液可以用來治療正在發(fā)作的疼痛癥狀或預(yù)防疼痛癥狀的發(fā)作。正在發(fā)作的疼痛可以得到緩解。本發(fā)明的溶液可以用來治療或控制慢性或急性疼痛，例如，控制術(shù)后疼痛(例如腹部手術(shù)、背部手術(shù)、剖腹產(chǎn)手術(shù)、髖關(guān)節(jié)置換或膝蓋置換)。其他醫(yī)療用途包括使用本發(fā)明所述溶液進(jìn)行術(shù)前鼻內(nèi)給藥；輔助麻醉的治療和預(yù)防；術(shù)后止痛；控制外傷疼痛；控制癌癥疼痛；控制子宮內(nèi)膜異位癥；控制炎性疼痛；控制關(guān)節(jié)炎疼痛(包括與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛)；控制背痛；控制心肌疼痛(例如缺血或梗塞疼痛)；控制牙痛；控制神經(jīng)性疼痛(例如糖尿病性神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)性疼痛、三叉神經(jīng)疼痛)；控制絞痛(例如腎絞痛或膽道結(jié)石)、頭痛、偏頭痛、纖維肌痛或痛經(jīng)；控制與惡性和非惡性疾病有關(guān)的突發(fā)性疼痛；以及控制急性程序性疼痛(例如骨髓抽吸或腰椎穿刺)。本發(fā)明的溶液可以以液滴或噴霧的形式給藥至鼻腔。優(yōu)選的給藥方式為使用噴霧設(shè)備。噴霧設(shè)備可以為單(單位)劑量或多倍劑量系統(tǒng)，例如包括藥瓶、泵和致動裝置。合適的噴霧設(shè)備可以從多種商業(yè)渠道獲得，包括Pfeiffer、Valois、Bespak和Becton-Dickinson。正如已經(jīng)提到的，通過本發(fā)明可以實現(xiàn)快速止痛并延長止痛時間?？色@得的止痛釋放曲線可以避免靜脈內(nèi)給藥造成的相對較高的Cmax值，并因此提高了治療指數(shù)。將給藥后所達(dá)到的止痛劑血漿濃度的峰值定義為Cmax。本發(fā)明可以減少或消除一些或全部與止痛劑有關(guān)的副作用。Cmax通常為1～5ng/ml，例如為1～4ng/ml或1.5～3ng/ml。特別是對于較低劑量的丁丙諾啡，Cmax可以為1～2ng/ml。達(dá)到Cmax的時間(Tmax)通常為給藥后的10～40分鐘，例如10～30分鐘或15～25分鐘，諸如15～20分鐘。在優(yōu)選的實施方案中，所述釋放劑可以以Cmax＝Copt的方式來釋放止痛成分。所用的術(shù)語Copt涉及的止痛藥物是，止痛的劑量—響應(yīng)曲線位于副作用的劑量—響應(yīng)曲線的左側(cè)的止痛藥物。該術(shù)語定義了如下的治療血漿濃度或其濃度范圍，即，在該濃度或濃度范圍下，可以產(chǎn)生令人滿意的疼痛緩解或疼痛改善效果但不會產(chǎn)生副作用，或者所產(chǎn)生的副作用小于更高血漿濃度下的副作用。優(yōu)選本發(fā)明所述溶液使丁丙諾啡或其鹽或酯的釋放能達(dá)到以下效果在將其導(dǎo)入鼻腔后30分鐘之內(nèi)(例如，在0.5～20分鐘之內(nèi)，諸如2～15分鐘或5～10分鐘)能達(dá)到不低于0.2ng/ml例如不低于0.4ng/ml的Cther。該術(shù)語Cther定義了一個治療血漿濃度或其范圍。這樣，此處所用的該術(shù)語定義的是產(chǎn)生了疼痛緩解或疼痛改善效果的丁丙諾啡或其鹽或酯的血漿濃度(或血漿濃度范圍)。Cther可以為0.4～5ng/ml，例如0.4～1ng/ml或0.5～4ng/ml或0.8～2ng/ml。所述Tmaint通常為至少2小時。術(shù)語Tmaint定義的是施用止痛劑之后維持Cther的持續(xù)期。例如，Tmaint可以高達(dá)24小時，或高達(dá)12小時或高達(dá)6小時，諸如2～4小時或2～3小時。因此，通過本發(fā)明，0.4ng/ml的Cther可以在2～15分鐘內(nèi)達(dá)到并可以維持2～4小時的周期Tmaint。本發(fā)明的另一方面涉及所能獲得的藥物代謝動力學(xué)曲線。通過使用本發(fā)明所述的溶液，不僅能夠?qū)崿F(xiàn)快速止痛，而且能夠延長止痛的時間。因此，更一般地說，在鼻內(nèi)給藥制劑中丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯可以與釋放劑合用，由此，在導(dǎo)入到待治療患者的鼻腔內(nèi)之后，將丁丙諾啡或其鹽或酯釋放到血流之中，從而在30分鐘之內(nèi)產(chǎn)生不低于0.2ng/ml治療血漿濃度Cther，并且該濃度可維持至少2小時的持續(xù)期Tmaint。因此，丁丙諾啡與釋放劑合用可以提供適用于鼻內(nèi)給藥的制劑。所述制劑通常為液體制劑，特別是水溶液。作為選擇，所述制劑可以是粉劑或微球劑。所述丁丙諾啡鹽可以是酸加成鹽或與堿形成的鹽。適宜的酸加成鹽包含鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、酒石酸鹽和乳酸鹽。鹽酸鹽是優(yōu)選的。當(dāng)制劑為液體制劑時，丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯的濃度按丁丙諾啡來計算為0.1～10mg/ml，例如0.5～8mg/ml。優(yōu)選濃度以丁丙諾啡來計為1～6mg/ml，例如1～4mg/ml。合適的制劑可以含有的丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯按丁丙諾啡來計為1mg/ml或4mg/ml。選用釋放劑以便實現(xiàn)快速止痛和延長止痛時間。釋放劑的作用是為了將丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯釋放至血流中。這樣，釋放劑作為止痛劑的吸收改良劑，可以在眾多不同的釋放劑中任意選擇，只要其能夠滿足功能化需求即可。釋放劑中可以含有吸收促進(jìn)劑。這種試劑可以促進(jìn)止痛劑組分被攝取進(jìn)入血流。它們可以通過多種不同的機(jī)理發(fā)揮作用。特別優(yōu)選的是粘膜粘附劑。這種粘附劑使龐大的止痛劑組合物與鼻粘膜之間維持緊密的聯(lián)系，因此增強(qiáng)了止痛劑組分的吸收并延長了止痛劑組分的Tmaint。它們還可以用來降低止痛劑的Cmax，這一點在需要減小或消除副作用的應(yīng)用中是非常重要的。適合的吸收促進(jìn)劑包括陽離子型聚合物(特別是殼聚糖)、表面活性劑、脂肪酸、螯合劑、粘液溶解劑、環(huán)糊精、二乙氨基乙基葡聚糖(DEAE-dextran；葡聚糖的聚陽離子型衍生物)或它們的組合。特別優(yōu)選的是上面所述的酯化度低于50％尤其是10～35％的果膠，以及如上所述的殼聚糖。除了殼聚糖以外，其他適合于作為吸收促進(jìn)劑的陽離子型聚合物包括聚陽離子型糖。聚陽離子型物質(zhì)優(yōu)選具有至少10,000的分子量。它們在液體制劑中的濃度為0.01％～50％w/v(重量/體積)，優(yōu)選0.1％～50％w/v，更優(yōu)選為0.2％～30％w/v。合適的聚陽離子型聚合物的例子為聚氨基酸(例如聚賴氨酸)、聚四級化合物(polyquatemarycompounds)、魚精蛋白、聚胺、DEAE-亞胺、聚乙烯基吡啶、聚硫代二乙基-氨甲基乙烯、聚組氨酸、DEAE-甲基丙烯酸酯、DEAE-丙烯酰胺、聚對氨基苯乙烯、聚氧乙烷(polyoxethane)、甲基丙烯酸酯共聚物(例如與HPMA，即N-(2-羥丙基)-甲基丙烯酰胺形成的共聚物)、GAFQUAT(參見例如US3,910,862)和聚酰胺胺。本發(fā)明中適用的表面活性劑為膽汁鹽(例如脫氧膽酸鈉和膽酰肌氨酸，即膽酸與肌氨酸[N-甲基甘氨酸]通過N-?；B接的合成結(jié)合物)。適合于本發(fā)明使用的還有膽汁鹽的衍生物(例如牛磺酸二氫梭鏈孢酸鈉)。也可以使用多種非離子型表面活性劑(例如聚氧乙烯-9月桂基醚)、磷酯和溶血磷脂酰化合物(例如溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰丙三醇、溶血磷脂酰絲氨酸和溶血磷脂酸)。也可以使用水溶性磷脂(例如短鏈磷脂酰丙三醇和磷脂酰膽堿)。本發(fā)明所使用的表面活性劑的濃度隨著所選用的表面活性劑的物理化學(xué)性質(zhì)而變化，但是典型的濃度在0.02％～10％w/v的范圍內(nèi)。特別優(yōu)選的作為吸收促進(jìn)物質(zhì)使用的表面活性劑為磷脂和溶血磷脂(磷脂的水解產(chǎn)物)，二者均形成膠束結(jié)構(gòu)。當(dāng)將微球用作釋放劑時，優(yōu)選使用與粘膜表面接觸時會膠凝的生物相容性原料來制備釋放劑?；旧暇鶆虻墓腆w微球是優(yōu)選的。淀粉微球(如果必要，采用交聯(lián)的淀粉微球)是優(yōu)選的。微球還可以由下列物質(zhì)來制備淀粉衍生物、改性淀粉(例如淀粉糊精)、明膠、清蛋白、膠原蛋白、葡聚糖和葡聚糖衍生物、聚乙烯醇、丙交酯-乙交酯共聚物、透明質(zhì)酸及其衍生物(例如它的苯甲基酯和乙基酯)、結(jié)冷膠(gellangum)及其衍生物(例如它的苯甲基酯和乙基酯)和果膠及其衍生物(例如它的苯甲基酯和乙基酯)。術(shù)語“衍生物”指可被官能化(例如帶有離子性基團(tuán))的母體化合物的酯和醚等?？缮藤彽母鞣N淀粉衍生物均可以使用，包括羥乙基淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉、陽離子淀粉、乙酰化淀粉、磷酸化淀粉、淀粉的琥珀酸酯衍生物和接枝淀粉。合適的葡聚糖衍生物包括二乙基氨基乙基-葡聚糖(DEAE-葡聚糖)、葡聚糖硫酸酯、葡聚糖甲基-苯甲酰胺磺酸酯、葡聚糖甲基-苯甲酰胺羧酸酯、羧甲基葡聚糖、葡聚糖二膦酸酯、葡聚糖酰肼、棕櫚酰葡聚糖和葡聚糖磷酸酯。本發(fā)明中所使用的微球可以用已知的方法來制備，包括乳液法和相分離法(參見例如Davis等，(Eds)“MicrospheresandDrugTherapy”，ElsevierBiomedicalPress，1984，在此將其中與微球制備相關(guān)的部分以參見的方式引入本文)。例如，清蛋白微球可以通過使用油包水乳化法來制備，其中可以通過均化作用或攪拌來得到清蛋白在油中的分散體，如果必要還可以添加少量的合適的表面活性劑。微球的尺寸主要是由攪拌的速率或均化作用的條件決定的。攪拌作用可以由簡單的實驗室攪拌器或更復(fù)雜的設(shè)備來提供(例如微型流化床或均化器)。乳化技術(shù)也可以用來制備淀粉微球(如GB1518121和EP223303中所述)以及制備明膠微球。蛋白質(zhì)微球可以通過凝聚法來制備。該方法包括簡單或復(fù)雜凝聚以及相分離技術(shù)(使用溶劑或電解質(zhì)溶液)。該方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并可以在標(biāo)準(zhǔn)教科書中找到(例如，F(xiàn)lorence和Attwood，PhysicochemicalPrinciplesofPharmacy，第二版，MacMillanPress，1988，第8章)。微球可以具有可控釋放的有利性質(zhì)，這可以通過對微球的修飾來獲得(例如，通過控制交聯(lián)度或通過引入改變止痛劑組分的擴(kuò)散性質(zhì)的賦形劑)。作為選擇，可控釋放性質(zhì)可以通過利用離子交換化學(xué)來引入(例如DEAE-葡聚糖和殼聚糖帶有正電荷，可以將它們用來與帶有負(fù)電荷的代謝物進(jìn)行離子交換作用)。微球所能承載的止痛劑組分的最大量用術(shù)語“裝載容量”來表示。裝載容量是由止痛劑組分的物理化學(xué)性質(zhì)，尤其是其尺寸和與微球基質(zhì)的親合力決定的。在微球制作過程中將止痛劑摻入微球即可實現(xiàn)高裝載容量。在本發(fā)明的組合物中還可以采用微囊劑(其具有生物粘著性并且表現(xiàn)出可控釋放性質(zhì))作為吸收促進(jìn)劑。這些微囊劑可以通過各種不同的方法來制備。膠囊的表面可以具有固有的粘著性或可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)包被法來進(jìn)行改性。合適的包被物質(zhì)包括生物粘著性聚合物例如聚卡波非、卡波普，DEAE-葡聚糖、藻酸鹽、微晶纖維素、葡聚糖、聚卡波非和殼聚糖。為了有效在鼻內(nèi)釋放難溶于水的止痛劑，可以提供水包油型的制劑。在此應(yīng)用中可以減少鼻內(nèi)刺激。本發(fā)明乳液中的油相可以包含羥基化油，特別是羥基化植物油。這里所使用的術(shù)語“羥基化油”意在覆蓋所有的包含羥基化脂肪酸的油。優(yōu)選羥基化油為羥基化植物油，在本發(fā)明中所使用的優(yōu)選的植物油為蓖麻油。這里所使用的術(shù)語“蓖麻油”包括蓖麻子油、帕爾馬克里斯蒂(PalmaChristi)油、坦根塔根(tangantargon)油和尼洛得(Neoloid)(如MerckIndex，第12版，第133頁所描述)，以及來自RicinusZanzibarinus的油。后者具有高含量的蓖麻油酸甘油酯。于是，蓖麻油包括蓖麻油酸(羥基脂肪酸)的甘油酯。當(dāng)蓖麻油應(yīng)用于本發(fā)明時，它可以通過冷榨蓖麻(RicinusCommunisL.)的種子(科大戟科)而很方便地獲得。本發(fā)明乳液中的油相含量占該乳液的1～50％v/v(體積比)。優(yōu)選該乳液中的油濃度為10～40％v/v。特別優(yōu)選的濃度為20～30％v/v。本發(fā)明的乳液組合物可以使用常規(guī)的方法來制備，例如通過將油和止痛劑組分的混合物與水相進(jìn)行均化(可以同時選擇性地加入穩(wěn)定劑)而制得。可以使用任何合適的設(shè)備，包括微型流化床或超聲波設(shè)備，但是對于大規(guī)模生產(chǎn)而言，微型流化床是優(yōu)選的。適用于本發(fā)明的乳液中的穩(wěn)定劑包括含有聚氧乙烯嵌段(即由重復(fù)的氧化乙烯部分組成的嵌段)的嵌段共聚物。該類型中合適的穩(wěn)定劑的例子為PoloxamerTM(泊洛沙姆)。其他適合的穩(wěn)定劑包括磷脂乳化劑(例如大豆和卵磷酯)。特別優(yōu)選的為卵磷酯LipoidE80TM(來自LipoidTM)，其中既含有磷脂酰膽堿又含有磷脂酰乙醇胺。其他適合的磷脂包括磷脂-聚乙二醇(PEG)結(jié)合物(例如參見Litzinger等，BiochemBiophysActa，1190，(1994)，99-107)。任何適合的濃度的穩(wěn)定劑/乳化劑均可以使用，在乳液的水相中它通常的濃度位于0.1％～10％w/v的范圍內(nèi)，優(yōu)選濃度為1％～5％w/v。通過添加一種或多種助乳化劑可以增強(qiáng)乳濁液的穩(wěn)定性。適合的生理可接受的助乳化劑包括脂肪酸、膽汁酸及其鹽。優(yōu)選脂肪酸具有超過8個的碳原子，特別優(yōu)選為油酸。在適合的膽汁酸中，優(yōu)選為脫氧膽酸。前述的合適的鹽包括堿金屬(例如Na和K)鹽。助乳化劑可以以基于水相為1％w/v或低于1％w/v的濃度添加。在所述組合物中也可以使用緩沖劑。例如，可以使用緩沖劑來維持與鼻液相容的pH值，以保護(hù)乳液的穩(wěn)定性和/或確保止痛劑組分不會由乳液的油相中分離出來進(jìn)入水相。本領(lǐng)域技術(shù)人員非常清楚，可以向乳液中添加附加組分，如增稠劑和凝膠劑(例如纖維素聚合物特別是羧甲基纖維素鈉、藻酸鹽、結(jié)冷膠、果膠、丙烯酸(酯)聚合物、瓊脂、黃蓍膠、黃原膠、羥乙基纖維素、殼聚糖以及聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)。還可以加入防腐劑，如對苯甲酸甲酯、苯甲醇和氯丁醇。釋放劑可以含有脂質(zhì)體。脂質(zhì)體為微觀的泡囊，由被磷脂雙層包圍的水性隔室構(gòu)成，該磷脂雙層起到可滲透性截留屏障的作用。已知多種不同類別的脂質(zhì)體(見Gregoriadis(ed.)，LiposomeTechnology，第2版，第I～I(xiàn)II卷，CRC出版社，BocaRanto，F(xiàn)la.，1993)。一些脂質(zhì)體可以使由膠囊包裹的藥物可控持續(xù)釋放。在這樣的系統(tǒng)中，藥物的釋放速率是由脂質(zhì)體的物理化學(xué)性質(zhì)決定的。脂質(zhì)體可以是為了特定的應(yīng)用而通過改變尺寸、組成和表面電荷而特制的，以提供所需的藥物釋放速率(參見MeisnerD等InProceedings，15thInternationalSymposiumonControlledReleaseofBioactiveMaterials.15262-263，1988；MezeiMInDrugPermeationEnhancement，TheoryandApplication.HsiehDS(ed.)MarcelDekkerInc.，NewYork，1993，第171-198頁；以及MeisnerD等JMicroencapsulation6379-387，1989)。因此，脂質(zhì)體-包裹物可以在本發(fā)明的組合物中作為有效而又安全的釋放劑。脂質(zhì)體產(chǎn)品的持續(xù)釋放性質(zhì)可以通過脂質(zhì)膜的性質(zhì)以及通過在脂質(zhì)體產(chǎn)品組合物中加入其他賦形劑來調(diào)節(jié)。目前的脂質(zhì)體技術(shù)使得能夠根據(jù)脂質(zhì)體制劑的組成來對藥物釋放速率作出合理的預(yù)測。藥物釋放速率主要依賴于磷脂的性質(zhì)，例如氫化(-H)或未氫化(-G)，或磷脂/膽固醇的比例(比例越高，釋放速率越快)，活性成分的親水性/親脂性以及脂質(zhì)體的制造方法。制造脂質(zhì)體的原料和步驟對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的，包括乙醇或醚注射法。通常情況下，將脂質(zhì)溶解在溶劑中并將溶劑蒸發(fā)(通常在減壓條件下)以得到薄膜。然后所述薄膜在攪拌下水合。止痛劑組分可在脂質(zhì)膜形成階段加入(如果為親脂性的)，也可在水合階段作為水合相的一部分加入(如果為親水性的)。依賴于所選擇的水合條件和所使用的脂質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)，所述脂質(zhì)體可以為多層脂質(zhì)泡囊(MLV)、單層脂質(zhì)泡囊(包括小單層泡囊(SUV)和大單層泡囊(LUV))以及多泡囊脂質(zhì)體。脂質(zhì)組分通常包括磷脂和膽固醇，而賦形劑可以包括生育酚、抗氧化劑、粘度誘導(dǎo)劑和/或防腐劑。磷脂是特別有用的，例如選自由下述物質(zhì)所組成的組中的磷脂磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇。這些磷脂可以用例如膽固醇、硬脂酰胺、硬脂酸和生育酚來修飾。本發(fā)明的組合物中可以進(jìn)一步含有其他適合的賦形劑，其中包括例如惰性稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑。適合的惰性稀釋劑包括碳酸鈉和碳酸鈣、磷酸鈉和磷酸鈣以及乳糖，而玉米淀粉和藻酸則為合適的崩解劑。粘合劑可以包括淀粉和明膠，而如果存在潤滑劑的話，則它一般為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。賦形劑優(yōu)選使用諸如保濕劑、等滲劑、抗氧化劑、緩沖劑和/或防腐劑。配比和劑量將取決于止痛劑是否需以滴劑或是噴霧劑(氣霧劑)的形態(tài)來使用。作為選擇，可以將懸浮液、藥膏和凝膠用于鼻腔。然而，已知鼻粘膜還能容忍少量的高滲性溶液。如果需要使用懸浮液或凝膠來代替溶液的話，可以使用適當(dāng)?shù)挠蜖畹幕蚰z狀的載體，或者可以加入一種或多種聚合物材料，這些聚合物最好能夠賦予所述載體以生物粘著特性。許多其他適合的可藥用的鼻用載體對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。合適載體的選擇將取決于所需要的具體鼻用劑型的實際性質(zhì)，例如，是否將藥物配制成鼻用溶液(作為滴劑或噴霧劑使用)、鼻用懸浮液、鼻用藥膏或鼻用凝膠。在另一個實施方案中，鼻用劑型為溶液、懸浮液和凝膠，其中除了活性成分之外，含有大量的水(優(yōu)選為純凈水)。還可以含有少量的其他成分，如pH值調(diào)節(jié)劑(例如堿，如NaOH)、乳化劑或分散劑、緩沖劑、防腐劑、潤濕劑和膠凝劑(例如甲基纖維素)。本發(fā)明的鼻用組合物可以是等滲的、高滲的或低滲的。如果需要，可容易地制備持續(xù)釋放的鼻用組合物，例如持續(xù)釋放的凝膠，制備時優(yōu)選所用的藥物呈相對不溶的形態(tài)，例如游離堿或不溶性鹽。需要的話，可以將本發(fā)明的組合物調(diào)節(jié)到與體液的滲透壓大致相同(即，等滲透壓)。高滲的溶液會刺激敏感的鼻粘膜，而等滲組合物則不會?？梢酝ㄟ^向組合物中添加甘油或離子化合物(如氯化鈉)來達(dá)到等滲性。所述組合物可以采用由各部件組成的試劑盒的形式，所述試劑盒可以包括該鼻用組合物以及用法說明和/或單位劑量的容器和/或鼻內(nèi)給藥設(shè)備。本發(fā)明的組合物使得釋放丁丙諾啡或其鹽或酯后可達(dá)到以下效果在其導(dǎo)入鼻腔之后30分鐘之內(nèi)(例如0.5～20分鐘，諸如2～15分鐘或5～10分鐘)，丁丙諾啡或其鹽或酯可以達(dá)到不低于0.2ng/ml例如不低于0.4ng/ml的Cther。術(shù)語Cther定義為治療血漿濃度或其濃度范圍。這樣，這里使用該術(shù)語來定義可以使疼痛緩解或改善的丁丙諾啡或其鹽或酯的血漿濃度(或血漿濃度的范圍)。Cther可以為0.4～5ng/ml，例如0.4～1ng/ml或0.5～4ng/ml或0.8～2ng/ml。所述Tmaint通常為至少2小時。術(shù)語Tmaint定義的是施用止痛劑之后Cther所維持的持續(xù)期。例如，Tmaint可以高達(dá)24小時，高達(dá)12小時或高達(dá)6小時諸如2～4小時或2～3小時。因此，借助于本發(fā)明，0.4ng/ml的Cther可以在2～15分鐘之內(nèi)達(dá)到，并且可以維持2～4小時的周期Tmaint。正如已經(jīng)提到的那樣，快速止痛和延長止痛時間可以得到實現(xiàn)。所得到的止痛劑釋放曲線能夠避免由靜脈內(nèi)給藥引起的相對較高的Cmax值，并由此而提高了治療指數(shù)。給藥之后所能達(dá)到的止痛劑血漿濃度的峰值定義為Cmax。本發(fā)明可以減小或消除一些或所有與止痛劑有關(guān)的副作用。Cmax通常為1～5ng/ml，例如1～4ng/ml，或1.5～3ng/ml。Cmax可以為1～2ng/ml，特別是對于低劑量的丁丙諾啡。達(dá)到Cmax的時間通常為給藥之后10～40分鐘，例如10～30分鐘或15～25分鐘，諸如15～20分鐘。在優(yōu)選的實施方案中，所述釋放劑可釋放止痛劑組分而使Cmax＝Copt。所用的術(shù)語Copt涉及的止痛藥物是，止痛的劑量—響應(yīng)曲線位于副作用的劑量—響應(yīng)曲線的左側(cè)的止痛藥物。該術(shù)語定義了如下的治療血漿濃度或其濃度范圍，即，在該濃度或濃度范圍下，可以產(chǎn)生令人滿意的疼痛緩解或疼痛改善效果但不會產(chǎn)生副作用，或者所產(chǎn)生的副作用小于更高血漿濃度下的副作用。。本發(fā)明的組合物是通過鼻內(nèi)給藥的方式施用于患者以誘導(dǎo)止痛作用。將有效量的丁丙諾啡或其鹽或酯釋放給患者。如前所述，可以將1單位劑量釋放于一個鼻孔。作為選擇，每次給藥每個鼻孔可以釋放一半劑量或兩倍劑量。劑量依賴于很多因素，包括患者的年齡和性別、需要治療的疼痛的性質(zhì)和程度以及治療的周期。丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯的合適劑量按丁丙諾啡來計為0.02～1.2mg，例如50～600μg或100～400μg。根據(jù)本發(fā)明可以使用多倍劑量的組合物。例如，本發(fā)明溶液所產(chǎn)生的快速止痛效果可以由患者自行滴定止痛劑來實現(xiàn)。患者可迅速而準(zhǔn)確地判斷出初始劑量的止痛效果，如果不足，可以立即補(bǔ)充更多劑量(通常在兩個鼻孔間輪換)，直到達(dá)到所需要的止痛的程度。多倍劑量還可以用來延長疼痛的緩解。例如，可以指示每天2-4個劑量。本發(fā)明所述的組合物可以用來治療正在發(fā)作的疼痛或預(yù)防疼痛的發(fā)作。正在發(fā)作的疼痛可以得到緩解。該組合物可以用來治療或控制慢性或急性疼痛，例如，控制術(shù)后疼痛(例如腹部手術(shù)、背部手術(shù)、剖腹產(chǎn)手術(shù)、髖關(guān)節(jié)置換或膝蓋置換)。其他藥物用途如上文所述。當(dāng)為溶液形態(tài)時，本發(fā)明的組合物可以以包括滴劑或噴霧劑的劑型施用于鼻腔。優(yōu)選的給藥方法為使用噴霧設(shè)備。噴霧設(shè)備可以為單(單位)劑量或多倍劑量系統(tǒng)，例如包括藥瓶、泵和致動裝置。合適的噴霧設(shè)備可從多種商業(yè)渠道獲得，包括Pfeiffer、Valois、Bespak和Becton-Dickinson。當(dāng)為粉末或微球形態(tài)時，可以使用鼻內(nèi)吹藥器。這種設(shè)備已經(jīng)使用在為鼻內(nèi)給藥設(shè)計的市售粉末給藥系統(tǒng)中。可以使用所述吹藥器來產(chǎn)生干粉或微球的精細(xì)的彌散性卷流。吹藥器上優(yōu)選具有可施用預(yù)定劑量的止痛劑組合物的裝置。粉末或微球可以裝在適于與吹藥器配合使用的藥瓶或容器中。作為選擇，可以以膠囊(例如明膠膠囊)或其他適宜于鼻內(nèi)給藥的單劑量設(shè)備的形式來提供粉末或微球，在所述實施方案中，所述吹藥器可包括用來破開膠囊(或其他單劑量設(shè)備)的裝置。實施例下面的實施例用于解釋本發(fā)明。實施例1含有丁丙諾啡(4mg/ml)和果膠的鼻用溶液將5g果膠(SLENDID(商標(biāo))100，CPKelco，丹麥)通過攪拌溶解在大約180ml的注射用水(waterforinjectionWFI)(Baxter，英國)中。將1075mg的鹽酸丁丙諾啡(MacFarlanSmith，英國)和12.5g的葡萄糖(Roquette)溶解在所述果膠溶液中。將1.25ml的苯乙醇(R.C.Treat，英國)和50mg的羥基苯甲酸丙酯(Nipa，英國)溶解在果膠/丁丙諾啡溶液中。用WFI將該溶液調(diào)整至250ml。添加1M的鹽酸(BDH，英國)將溶液的pH值調(diào)節(jié)至3.6。最終產(chǎn)物為稍顯渾濁的溶液，其中含有4.3mg/ml的鹽酸丁丙諾啡(與4mg/ml的丁丙諾啡相當(dāng))、20mg/ml的果膠、50mg/ml葡萄糖、5μl/ml苯乙醇和0.2mg/ml羥基苯甲酸丙酯。如上所述，溶液的pH值為3.6。溶液的重量摩爾滲透壓濃度為0.46osmol/kg。將所述溶液裝入單劑量鼻內(nèi)噴霧器(Pfeiffer，德國)。每個噴霧器中裝有123μl液體。啟動該裝置可以釋放出劑量為100μl的液體，該液體含有400μg丁丙諾啡和2mg果膠。實施例2含有丁丙諾啡(2mg/ml)和果膠的鼻用溶液將5g果膠通過攪拌溶解在大約180ml的WFI中。將538mg的鹽酸丁丙諾啡和12.5g的葡萄糖溶解在所述果膠溶液中。將1.25ml的苯乙醇和50mg的羥基苯甲酸丙酯溶解在果膠/丁丙諾啡溶液中。用WFI將該溶液調(diào)整至250ml。最終產(chǎn)物為有少許渾濁的溶液，其中含有2.16mg/ml的鹽酸丁丙諾啡(與2mg/ml的丁丙諾啡相當(dāng))、20mg/ml的果膠、50mg/ml葡萄糖、5μl/ml苯乙醇和0.2mg/ml羥基苯甲酸丙酯。將123μl上述溶液裝入ValoisMonospray單劑量鼻內(nèi)噴霧器(Pfeiffer，德國)。啟動該裝置可以釋放出劑量為100μl的液體，該液體含有200μg丁丙諾啡和2mg果膠。實施例3含有丁丙諾啡(4mg/ml)、殼聚糖和HPMC的鼻用溶液將0.75g的HPMC(Methocel(商標(biāo))E4M，Colorcon，英國)分散在大約125ml的預(yù)加熱(70～80℃)的注射用水(WFI)(Baxter，英國)中。將HPMC分散液在冰浴中攪拌直到形成澄清溶液。將1.25g的殼聚糖谷氨酸鹽(Protosan(商標(biāo))UPG213，Pronova，挪威)溶解在HPMC溶液中。將75mg的50％w/w苯扎氯銨溶液(AlbrightandWilson，英國)分散在10ml的WFI中，并與另外的40mlWFI一起轉(zhuǎn)移到250ml的容量瓶中。將1075mg的鹽酸丁丙諾啡(MacFarlanSmith，英國)和12.5g的葡萄糖(Roquette，英國)轉(zhuǎn)移到所述容量瓶中。將殼聚糖/HPMC溶液和另外的40mlWFI添加至所述容量瓶。用1M的鹽酸(BDH，英國)將該溶液的pH值調(diào)節(jié)至3.4并用WFI將容量瓶的內(nèi)容物調(diào)節(jié)至250ml。最終產(chǎn)物為澄清無色溶液，含有4.3mg/ml的鹽酸丁丙諾啡(與4mg/ml的丁丙諾啡相當(dāng))、5mg/ml的殼聚糖谷氨酸鹽、3mg/ml的HPMC、50mg/ml葡萄糖和0.15mg/ml苯扎氯銨。最終溶液的重量摩爾滲透壓濃度為0.34osmol/kg，用BrookfieldCP70錐板式粘度計在2.5rpm(轉(zhuǎn)數(shù)/分)和25℃下測得粘度為84.7cps。在單劑量鼻內(nèi)噴霧器(Pfeiffer，德國)中裝入所述溶液。每個裝置裝入123μl液體。啟動該裝置可以釋放出的劑量為100μl液體，該液體含有400μg丁丙諾啡、0.5mg殼聚糖和0.3mgHPMC。因此，通過在一個鼻孔內(nèi)的單次噴霧可提供400μg劑量的丁丙諾啡。每個鼻孔各噴霧一次可以提供800μg的劑量。實施例4含有丁丙諾啡(1mg/ml)、殼聚糖和HPMC的鼻用溶液根據(jù)實施例3的方法制備含有HPMC、殼聚糖谷氨酸鹽和苯扎氯銨的溶液。將269mg的鹽酸丁丙諾啡和12.5g的甘露醇(Sigma，英國)轉(zhuǎn)移至容量瓶。將殼聚糖/HPMC溶液和另外的40mlWFI添加至容量瓶，用1M的鹽酸溶液將該溶液的pH值調(diào)節(jié)至3.6并用WFI將容量瓶的內(nèi)容物調(diào)節(jié)至250ml。最終產(chǎn)物為澄清無色溶液，含有1.08mg/ml的鹽酸丁丙諾啡(與1mg/ml的丁丙諾啡相當(dāng))、5mg/ml的殼聚糖谷氨酸鹽、3mg/ml的HPMC、50mg/ml甘露醇和0.15mg/ml苯扎氯銨。將123μl上述溶液裝入單劑量鼻內(nèi)噴霧器(Pfeiffer，德國)中。啟動該裝置可以釋放出的劑量為100μl液體，該液體含有100μg丁丙諾啡、0.5mg殼聚糖和0.3mgHPMC。將5ml的所述溶液裝入10ml的玻璃瓶中。將ValoisVP7，100μl泵及致動裝置(Valois，法國)安裝在瓶上。啟動時，該泵可以投放含有100μg丁丙諾啡的100μl溶液。實施例5含有丁丙諾啡(4mg/ml)、殼聚糖和泊洛沙姆的鼻用溶液將25g的泊洛沙姆188(Lutrol(商標(biāo))F-68，BASF，德國)在2～8℃下通過攪拌溶解在100ml的注射用水(WFI)(Baxter，英國)中。將1.25g的殼聚糖谷氨酸鹽(Protosan(商標(biāo))UPG213，Pronova，挪威)溶解在泊洛沙姆溶液中。將75mg的50％w/w苯扎氯銨溶液(AlbrightandWilson，英國)分散在10ml的WFI中，并與另外的40mlWFI一起轉(zhuǎn)移到250ml的容量瓶中。將1075mg的鹽酸丁丙諾啡(MacFarlanSmith，英國)和12.5g的葡萄糖(Roquette，英國)轉(zhuǎn)移到所述容量瓶中。將殼聚糖/泊洛沙姆溶液和另外的40mlWFI添加至所述容量瓶。用1M的鹽酸(BDH，英國)將該溶液的pH值調(diào)節(jié)至3.4并用WFI將容量瓶的內(nèi)容物調(diào)節(jié)至250ml。最終產(chǎn)物為澄清無色溶液，其中含有4.3mg/ml的鹽酸丁丙諾啡(與4mg/ml的丁丙諾啡相當(dāng))、5mg/ml的殼聚糖谷氨酸鹽、100mg/ml的泊洛沙姆188、50mg/ml的葡萄糖和0.15mg/ml苯扎氯銨。最終溶液的重量摩爾滲透壓濃度為0.60osmol/kg。將所述溶液裝入單劑量鼻內(nèi)噴霧器(Pfeiffer，德國)中。每個裝置裝入123μl液體。啟動該裝置可以釋放出劑量為100μl的液體，該液體含有400μg丁丙諾啡、0.5mg殼聚糖和10mg泊洛沙姆188。實施例6含有丁丙諾啡(1mg/ml)、殼聚糖和泊洛沙姆的鼻用溶液根據(jù)實施例5的方法制備含有殼聚糖谷氨酸鹽、泊洛沙姆188和苯扎氯銨的溶液。將269mg的鹽酸丁丙諾啡和12.5g的甘露醇(Sigma，英國)轉(zhuǎn)移至容量瓶。將殼聚糖/泊洛沙姆188溶液和另外的40mlWFI添加至容量瓶，用1M的鹽酸將該溶液的pH值調(diào)節(jié)至3.6并用WFI將容量瓶的內(nèi)容物調(diào)節(jié)至250ml。最終產(chǎn)物為澄清無色溶液，其中含有1.08mg/ml的鹽酸丁丙諾啡(與1mg/ml的丁丙諾啡相當(dāng))、5mg/ml的殼聚糖谷氨酸鹽、100mg/ml的泊洛沙姆188、50mg/ml甘露醇和0.15mg/ml苯扎氯銨。將123μl上述溶液裝入單劑量鼻內(nèi)噴霧器(Pfeiffer，德國)中。啟動該裝置可以釋放出劑量為100μl的液體，該液體含有100μg丁丙諾啡、0.5mg殼聚糖和10mg泊洛沙姆188。將4ml的所述溶液裝入5ml的玻璃瓶中。將Pfeiffer100μl的鼻內(nèi)噴霧泵和致動裝置安裝在瓶上。啟動時，該泵可以投放含有100μg丁丙諾啡的100μl的溶液。實施例7改變丁丙諾啡-果膠溶液的參數(shù)所造成的影響一般方法對溶液的外觀、pH值(MettlerMP230pH計)和重量摩爾滲透壓濃度(Osmomat030冰點測定法滲壓計)進(jìn)行測定。用Brookfield錐板式流變儀對溶液的粘度進(jìn)行測定。所給出的結(jié)果為在適合于溶液粘度的三種轉(zhuǎn)速下測定的平均值。通過圖像分析測定卷流角(plumeangle)來評估Pfeiffer多倍劑量鼻內(nèi)噴霧器(標(biāo)準(zhǔn)噴嘴，0.1ml泵，目錄號62897)的噴霧特性。所給出的結(jié)果為四次測定的平均值(兩次在一個方向而另外兩次在由第一次的方向旋轉(zhuǎn)90°后的方向)。制劑中丁丙諾啡的含量用高效液相色譜來測定。凝膠的制備方法是，可控地混和20ml的制劑與5ml的標(biāo)準(zhǔn)氯化鈣溶液(9.44mg/mlCaCl2·2H2O)，之后在室溫下靜置1小時。對各凝膠的結(jié)構(gòu)、均勻性、透明度和膠體脫水收縮的跡象進(jìn)行目視鑒定，另外，凝膠結(jié)構(gòu)用StableMicrosystemTextureAnalyser(StableMicrosystem公司的物性測定儀)來檢驗。結(jié)果(來自單次測定)用力(最大穿透力)和面積(凝膠穿透的總功)來表示。果膠濃度對外觀、溶液/凝膠性質(zhì)和噴霧特性的影響1.方法將鹽酸丁丙諾啡(107.5mg)和無水葡萄糖(1.25g)與合適量的果膠一起在裝于25ml容量瓶的18～20ml的水中攪拌，將該混合物攪拌過夜或直至形成溶液。然后將混合物用水補(bǔ)償至25ml得到溶液，其中含有4mg/ml的丁丙諾啡、50mg/ml葡萄糖和1、5、10、20、30、40或80mg/ml果膠，測定其pH值、外觀、重量摩爾滲透壓濃度和粘度。另外，通過圖像分析測定卷流角來評估Pfeiffer多倍劑量鼻內(nèi)噴霧器(標(biāo)準(zhǔn)噴嘴，0.1ml泵，目錄號62897)的噴霧特性。凝膠的制備方法是，可控地混和20ml的制劑與5ml的標(biāo)準(zhǔn)氯化鈣溶液(9.44mg/mlCaCl2·2H2O)，之后在室溫下靜置1小時。對各凝膠的結(jié)構(gòu)、均勻性、透明度和膠體脫水收縮的跡象進(jìn)行目視鑒定，另外，凝膠結(jié)構(gòu)用穩(wěn)定微系統(tǒng)公司的物性測定儀來檢驗。使用離體方法來對果膠制劑與鼻粘膜表面接觸時發(fā)生的膠凝進(jìn)行模擬。該方法包括以下步驟將每種制劑取2ml添加到相同體積的模擬鼻內(nèi)電解質(zhì)溶液(SNES)(含有8.77g/l的氯化鈉、2.98g/l的氯化鉀和0.59g/l的二水合氯化鈣)中并輕輕攪拌。在室溫下將該混合物靜置1小時，之后目視鑒定。2.結(jié)果隨著果膠濃度的升高，溶液逐漸變得渾濁，重量摩爾滲透壓濃度和粘度增大而卷流角減小(表1)。直到在30mg/ml的果膠濃度下，可以觀測到濃度和卷流角之間具有良好的關(guān)系。pH值則沒有受到果膠濃度的顯著影響。通過加入鈣離子，濃度在5～20mg/ml范圍內(nèi)的果膠可以形成視覺上令人滿意的凝膠(表2)。在此范圍凝膠結(jié)構(gòu)可以獲得相對更高的完整性。在更高的果膠濃度下，物性測定的結(jié)果是不確定的，因為凝膠的均勻性很難控制，并且觀測到膠體脫水收縮作用增強(qiáng)。在較低的鈣離子濃度(SNES)下，果膠在10～20mg/ml下形成流動的凝膠，而在更高的濃度下則生產(chǎn)濃稠的、不均勻的凝膠。表1.含4.3mg/ml鹽酸丁丙諾啡(BPN·HCl)、50mg/ml葡萄糖和不同濃度的果膠(Slendid100)的丁丙諾啡溶液的外觀、pH值、重量摩爾滲透壓濃度、粘度和噴霧特性(卷流角)。N/M*＝未測定表2.含4.3mg/mlBPN·HCl、50mg/ml葡萄糖和不同濃度的果膠(Slendid100)的丁丙諾啡溶液與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈣溶液混合時的膠凝性。表2a.含4.3mg/mlBPN·HCl、50mg/ml葡萄糖和不同濃度的果膠(Slendid100)的丁丙諾啡溶液與SNES混合時的膠凝性。pH值對鹽酸丁丙諾啡的溶解度和膠凝性的影響1.方法制備在pH3.0～6.0范圍內(nèi)具有各種pH值(PH值用0.1MHCl或0.1M葡甲胺來調(diào)節(jié))的含有果膠(Slendid100)(20mg/ml)和葡萄糖(50mg/ml)的原液。在5或25ml的每一溶液中分別加入過量的鹽酸丁丙諾啡并在18℃下過夜攪拌。使混合物分別通過0.2μm的聚碳酸酯膜過濾器以回收飽和溶液。濾液中的鹽酸丁丙諾啡的濃度用高效液相色譜來測定。在預(yù)備試驗中發(fā)現(xiàn)，添加過量的鹽酸丁丙諾啡會減小(非緩沖)溶液的pH值。為了制備在所需pH范圍的上限處的溶液，將最小限度過量的鹽酸丁丙諾啡加入含有果膠(Slendid100)(20mg/ml)和葡萄糖(50mg/ml)的溶液(5ml)中，用0.1MHCl或0.1M葡甲胺將溶液的pH值調(diào)節(jié)為4.5～6.0范圍之內(nèi)的不同值。所添加的過量丁丙諾啡的量根據(jù)此前的發(fā)現(xiàn)以及文獻(xiàn)報道的鹽酸丁丙諾啡的溶解度數(shù)據(jù)(Cassidy等，J.ControlledRelease25，第21～29頁，1993年)來確定。在18℃下攪拌過夜之后，檢查混合物以確認(rèn)尚殘留有未溶解的藥物，之后使混合物分別通過0.2μm的聚碳酸酯膜過濾器以回收飽和溶液。對于所選擇的制劑，凝膠的制備方法是，有控制地混和20ml的制劑與5ml的標(biāo)準(zhǔn)氯化鈣溶液(9.44mg/mlCaCl2·2H2O)，之后在室溫下靜置1小時。對各凝膠的結(jié)構(gòu)、均勻性、透明度和膠體脫水收縮的跡象進(jìn)行目視鑒定，另外，凝膠結(jié)構(gòu)用穩(wěn)定微系統(tǒng)公司的物性測定儀來檢驗。2.結(jié)果在含有20mg/ml果膠+50mg/ml葡萄糖的水溶液中，在低于4.4的pH值時丁丙諾啡是微溶的(大于10ng/ml)(表3)。一般而言，pH值在4.5以上時溶解度隨pH值上升而下降(表3a)。在pH值為4.5～6.0時溶液是微溶的(小于10ng/ml)。膠凝性很大程度上不受pH值的影響(并因此不受丁丙諾啡濃度影響)(表4)。表3.當(dāng)pH值為3.2～4.0時，在含有20mg/ml果膠(Slendid100)和50mg/ml葡萄糖的溶液中BPN·HCl的溶解度。*用丁丙諾啡游離堿表示表3a.當(dāng)pH值為4.4～5.3時，在含有20mg/ml果膠(Slendid100)和50mg/ml葡萄糖的溶液中BPN·HCl的溶解度。*用丁丙諾啡游離堿表示表4.當(dāng)與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈣溶液混合時，在含有20mg/ml果膠(Slendid100)和50mg/ml葡萄糖的溶液中，pH值對BPN·HCl的膠凝性的影響。*由于在過濾中損失的體積超過期望值，因此使用了減少的體積(14ml的制劑和3.5ml的CaCl2·2H2O)。重量摩爾滲誘壓濃度(葡萄糖或甘露醇濃度)對鹽酸丁丙諾啡的粘度、噴霧特性和膠凝性的影響。1.方法將鹽酸丁丙諾啡(107.5mg)和果膠(Slendid100)(500mg)與合適量的無水葡萄糖或甘露醇一起在裝于25ml的容量瓶的18～20ml水中攪拌，并將混合物攪拌過夜或直至形成溶液。將混合物用水補(bǔ)償至25ml得到溶液，其中含有4mg/ml的丁丙諾啡、20mg/ml的果膠和15、50、87、122、157或192mg/ml的葡萄糖(或15、50、87、122mg/ml的甘露醇)并測定其pH值、外觀、重量摩爾滲透壓濃度和粘度。另外，通過圖像分析測定卷流角來評估Pfeiffer多倍劑量鼻內(nèi)噴霧器(標(biāo)準(zhǔn)噴嘴，0.1ml泵，目錄號62897)的噴霧特性。凝膠的制備方法是，可控地混合20ml的制劑與5ml的標(biāo)準(zhǔn)氯化鈣溶液(9.44mg/mlCaCl2·2H2O)，之后在室溫下靜置1小時。對各凝膠的結(jié)構(gòu)、均勻性、透明度和膠體脫水收縮的跡象進(jìn)行目視鑒定，另外，凝膠結(jié)構(gòu)用穩(wěn)定微系統(tǒng)公司的物性測定儀來檢驗。2.結(jié)果隨著葡萄糖的濃度由15mg/ml升至50mg/ml，鼻內(nèi)噴霧器的噴霧性質(zhì)受到影響，其影響表現(xiàn)為粘度上升導(dǎo)致卷流角下降，而葡萄糖濃度在50mg/ml以上時總是得到狹窄的卷流(表5)。隨著甘露醇濃度的上升，粘度輕微上升而卷流角輕微下降(表6)。隨著葡萄糖濃度的上升，凝膠結(jié)構(gòu)稍微變得松散。在目視鑒定中具有如此表現(xiàn)，但物性測定的結(jié)果是不確定的(表7)。凝膠結(jié)構(gòu)在甘露醇濃度高時受到影響。目視鑒定和物性測定中均顯示得到了均勻性更低并且更松散的凝膠(表8)。表5.含不同濃度葡萄糖的4.3mg/ml鹽酸丁丙諾啡(BPN·HCl)/20mg/ml果膠(Slendid100)溶液的重量摩爾滲透壓濃度、粘度和噴霧特性。表6.含不同濃度甘露醇的4.3mg/ml鹽酸丁丙諾啡(BPN·HCl)/20mg/ml果膠(Slendid100)溶液的重量摩爾滲透壓濃度、粘度和噴霧特性。*不溶表7.含不同濃度葡萄糖的4.3mg/ml鹽酸丁丙諾啡(BPN·HCl)/20mg/ml果膠(Slendid100)溶液的膠凝性。表8.當(dāng)與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈣溶液混合時，含不同濃度甘露醇的4.3mg/ml鹽酸丁丙諾啡(BPN·HCl)/20mg/ml果膠(Slendid100)溶液的膠凝性。葡萄糖和甘露醇濃度對丁丙諾啡溶解度的影響1.方法制備含有果膠(Slendid100)(20mg/ml)的pH值為3、4、5和6(pH值用0.1MHCl或0.1M葡甲胺進(jìn)行調(diào)節(jié))的溶液。在5ml的每種溶液中分別溶解0、62.5、125、187.5或200mg無水葡萄糖或甘露醇，使葡萄糖/甘露醇的濃度大約分別為0、12.5、25、37.5或50mg/ml。然后添加過量的鹽酸丁丙諾啡并在18℃下將混合物攪拌過夜。將各混合物分別通過0.2μm的聚碳酸酯膜過濾器來制備飽和的鹽酸丁丙諾啡溶液。濾液中的鹽酸丁丙諾啡的濃度用高效液相色譜來測定。2.結(jié)果在所測量的整個pH值范圍內(nèi)，丁丙諾啡在含有20mg/ml果膠的水溶液中的溶解度并沒有受到葡萄糖(表9)或甘露醇(表10)濃度的顯著影響。判斷標(biāo)準(zhǔn)判斷真菌的生長阻止帶幅寬細(xì)菌的生長阻止帶幅寬A15.0mm以上7.5mm以上B10.0mm以上不足15.0mm5.0mm以上不足7.5mmC5.0mm以上不足10.0mm2.5mm以上不足5.0mmD不足5.0mm不足2.5mmE0mm(沒有阻止帶)0mm(沒有阻止帶)[表2]對于抗菌防霉性僅有氧化鋅的試驗例7，與本發(fā)明的復(fù)合粉體體的試驗例1～4比較，抗菌防霉性能均差。因此，氧化鋅雖然本來是已知的無機(jī)抗菌物質(zhì)，但這樣得不到充分的抗菌防霉性，可以看出通過在氧化鋅中組合堿金屬鹽，提高了抗菌防霉效果。另外，市售無機(jī)系列抗菌劑的試驗<p>表10.甘露醇濃度對含有20mg/ml果膠(Slendid100)的溶液中的BPN·HCl溶解度的影響。*用丁丙諾啡游離堿表示陰性對照實驗將HM(高甲氧基化)果膠溶液(20mg/mlGenu(商標(biāo))果膠[柑橘]型USP-H)與鈣混合所產(chǎn)生的影響適合于在粘膜表面保留藥物的果膠具有低酯化度(也稱為“低甲氧基化”或“LM”果膠)，并且在水溶液中，該果膠在粘液中含有的離子的存在下將膠凝，特別是二價離子，尤其是鈣。作為陰性對照，準(zhǔn)備“高甲氧基化”果膠溶液并將其與含有鈣離子的溶液混合。1.方法將鹽酸丁丙諾啡(107.5mg)、無水葡萄糖(1.25g)和果膠(Genu果膠[柑橘]型USP-H；CPKelco，LilleSkenved，丹麥)(500mg)在裝于25ml的容量瓶的18～20ml的水中攪拌過夜或直到溶液形成?；旌衔镉盟a(bǔ)償至25ml，從而得到溶液，其中含有4mg/ml的丁丙諾啡、20mg/ml的果膠和50mg/ml葡萄糖，測定其pH值和重量摩爾滲透壓濃度。將所述制劑的20ml的等分試樣與5ml的標(biāo)準(zhǔn)氯化鈣溶液(9.44mg/mlCaCl2·2H2O)混合(在可控條件下)，之后在室溫下靜置1小時。隨后對產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、均勻性和透明度進(jìn)行評價。2.結(jié)果溶液具有3.3的pH值和0.35osmol/kg的重量摩爾滲透壓濃度。當(dāng)與9.44mg/mlCaCl2·2H2O混合時形成了不透明的淡黃色的溶液。即使在室溫下靜置1小時該溶液也不會發(fā)生膠凝。實施例8臨床研究將實施例1、3和5中的鼻內(nèi)丁丙諾啡制劑(制劑A～C)和一種靜脈內(nèi)施用的市售丁丙諾啡制劑(Temgesic-商標(biāo)；制劑D)以單位劑量施用于健康的人類志愿者。施用于志愿者的單位劑量如下—對于鼻內(nèi)給藥的制劑A、B或C，其單位劑量以丁丙諾啡來計為800μg的鹽酸丁丙諾啡，以及—對于制劑D，其單位劑量以丁丙諾啡來計為單次緩慢的靜脈內(nèi)注射400μg的鹽酸丁丙諾啡。對12個健康志愿者按照隨機(jī)的、完全的交叉設(shè)計進(jìn)行劑量給藥。每一劑量都至少間隔7天。在劑量給藥之前要求每位志愿者一整夜禁止進(jìn)食。要求受試者在每次劑量給藥前一晚來到診所，并留在診所直到每個研究日血樣采集結(jié)束。每次劑量給藥之后長達(dá)24小時內(nèi)，定時間隔地進(jìn)行血樣采集。讓志愿者在完成了全部的24小時的研究程序之后離開診所。在每次劑量給藥之間有至少7天的間歇期。對每個給藥方案的藥物代謝動力學(xué)進(jìn)行評價。結(jié)果在圖1～3中顯示。三種鼻用溶液均顯示了相似的藥物代謝動力學(xué)曲線。每個制劑均在5～10分鐘內(nèi)達(dá)到Cther，在不長于20分鐘的時間達(dá)到Cmax。該數(shù)據(jù)顯示，與靜脈內(nèi)給藥相比，鼻內(nèi)制劑的初始血漿峰比較鈍。制劑A的這種表現(xiàn)更為顯著。三種鼻內(nèi)溶液均具有很高的生物利用度(表11)。表11.鼻內(nèi)丁丙諾啡臨床研究數(shù)據(jù)中所得到的關(guān)鍵性藥物代謝動力學(xué)參數(shù)與舌下片劑的公開數(shù)據(jù)以及與丁丙諾啡的葡萄糖制劑的對比。根據(jù)制劑A的800μg劑量給藥的數(shù)據(jù)，計算出了制劑A的400μg鼻內(nèi)劑量的藥物代謝動力學(xué)曲線，所述的劑量按丁丙諾啡來計算。該曲線如圖4所示。圖4同時給出了400μg劑量的制劑D通過靜脈給藥時的藥物代謝動力學(xué)曲線。權(quán)利要求1.適合于鼻內(nèi)給藥的水溶液，其中包含0.1～10mg/ml的丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯，以及5～40mg/ml的酯化度低于50％的果膠；所述溶液的pH為3～4.2且基本上不含二價金屬離子，該溶液在鼻粘膜上形成凝膠。2.如權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯以0.5～8mg/ml的量存在。3.如權(quán)利要求2所述的溶液，其中所述丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯的量以丁丙諾啡來計為1～6mg/ml。4.如上述任一權(quán)利要求所述的溶液，其中包含鹽酸丁丙諾啡。5.如上述任一權(quán)利要求所述的溶液，其中所述果膠以10～30mg/ml的量存在。6.如上述任一權(quán)利要求所述的溶液，其中所述果膠的酯化度為10％～35％。7.如上述任一權(quán)利要求所述的溶液，其中所述pH值為3.5～4.0。8.如上述任一權(quán)利要求所述的溶液，其中所述pH值已通過鹽酸得到調(diào)節(jié)。9.如上述任一權(quán)利要求所述的溶液，其中包含防腐劑。10.如權(quán)利要求9所述的溶液，其中包含苯乙醇和羥基苯甲酸丙酯作為所述防腐劑。11.如上述任一權(quán)利要求所述的溶液，其中，該溶液的重量摩爾滲透壓濃度為0.35～0.5滲透壓摩爾/千克。12.如上述任一權(quán)利要求所述的溶液，其中包含葡萄糖作為滲透壓調(diào)節(jié)劑。13.適合于鼻內(nèi)給藥的水溶液，所述溶液具有3.5～4.0的pH值，并且基本上不含二價金屬離子，所述溶液包含(a)按丁丙諾啡來計，1～6mg/ml的丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯，(b)10～40mg/ml的酯化度為10％～35％的果膠，以及(c)作為滲透壓調(diào)節(jié)劑的葡萄糖。14.制備如權(quán)利要求1所述的水溶液的方法，所述方法包括以下步驟將丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯溶解在水中；將所得溶液與酯化度低于50％的果膠水溶液混合，以使該混合溶液含有0.1～10mg/ml的丁丙諾啡或其所述的鹽或酯，以及5～40mg/ml的果膠；必要時，調(diào)節(jié)所述溶液的pH值為3～4.2。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，將所得溶液導(dǎo)入鼻內(nèi)給藥設(shè)備中。16.適合于鼻內(nèi)給藥的水溶液，其中包含(a)0.1～10mg/ml的丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯，(b)0.1～20mg/ml的殼聚糖，以及(c)0.1～15mg/ml的羥丙基甲基纖維素；所述溶液的pH值為3～4.8。17.如權(quán)利要求16所述的溶液，其中所述羥丙基甲基纖維素具有3000～6000cps的表觀粘度并以0.1～15mg/ml的量存在。18.如權(quán)利要求17所述的溶液，其中所述羥丙基甲基纖維素以0.5～10mg/ml的量存在。19.適合于鼻內(nèi)給藥的水溶液，其中包含(a)0.1～10mg/ml的丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯，(b)0.1～20mg/ml的殼聚糖，以及(c)50～200mg/ml的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，該共聚物的通式為HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中a為2～130，b為15～67；所述溶液的pH值為3～4.8。20.如權(quán)利要求19所述的溶液，其中，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物以80～120mg/ml的量存在。21.如權(quán)利要求19或20所述的溶液，其中，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的分子量為7,000～15,000。22.如權(quán)利要求19～21中任一項所述的溶液，其中，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的a為80且b為27。23.如權(quán)利要求16～22中任一項所述的溶液，所述溶液的重量摩爾滲透壓濃度為0.32～0.4滲透壓摩爾/千克。24.如權(quán)利要求16～23中任一項所述的溶液，其中，所述丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯以0.5～8mg/ml的量存在。25.如權(quán)利要求24所述的溶液，其中，所述丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯的存在量以丁丙諾啡來計為1～6mg/ml。26.如權(quán)利要求16～25中任一項所述的溶液，其中包含鹽酸丁丙諾啡。27.如權(quán)利要求16～26中任一項所述的溶液，其中，所述殼聚糖以2～10mg/ml的量存在。28.如權(quán)利要求16～27中任一項所述的溶液，其中，所述殼聚糖為脫乙酰殼多糖的生理可接受鹽。29.如權(quán)利要求28所述的溶液，其中所述的生理可接受鹽為殼聚糖谷氨酸鹽。30.如權(quán)利要求16～29中任一項所述的溶液，其中pH值為3.5～4.0。31.如權(quán)利要求16～30中任一項所述的溶液，其中pH值已通過鹽酸得到調(diào)節(jié)。32.如權(quán)利要求16～31中任一權(quán)利要求所述的溶液，其中包含防腐劑。33.如權(quán)利要求32所述的溶液，其中所述防腐劑為苯扎氯銨。34.如權(quán)利要求16～33中任一項所述的溶液，其中包含葡萄糖作為滲透壓調(diào)節(jié)劑。35.制備如權(quán)利要求16所述的水溶液的方法，所述方法包括如下步驟將丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯、殼聚糖和羥丙基甲基纖維素在水中溶解，以提供含有0.1～10mg/ml的丁丙諾啡或其所述的鹽或酯、0.1～20mg/ml的殼聚糖和0.1～15mg/ml的羥丙基甲基纖維素的溶液；根據(jù)需要調(diào)節(jié)溶液的pH值至3～4.8。36.制備如權(quán)利要求19所述的水溶液的方法，所述方法包括如下步驟將丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯、殼聚糖和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物在水中溶解，以提供包含以下組分的溶液0.1～10mg/ml丁丙諾啡或其所述的鹽或酯、0.1～20mg/ml的所述殼聚糖和50～200mg/ml的所述聚氧乙烯-聚氧丙烯的共聚物；并根據(jù)需要調(diào)節(jié)該溶液的pH值至3～4.8，其中所述的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的通式為HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中a為2～130，b為15～67。37.如權(quán)利要求35或36所述的方法，其中將所得溶液導(dǎo)入鼻內(nèi)給藥設(shè)備中。38.鼻內(nèi)給藥設(shè)備，該設(shè)備裝有如權(quán)利要求1～13或16～34中任一項所述的溶液。39.如權(quán)利要求38所述的設(shè)備，所述設(shè)備為噴霧器。40.如權(quán)利要求1～13或16～34中任一項所述的溶液在制造用于止痛的鼻內(nèi)給藥設(shè)備中的用途。41.給需要止痛的患者止痛的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1、16或19所述的水溶液以鼻內(nèi)給藥的方式施用于所述患者的步驟。42.丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯以及釋放劑在制造藥劑中的用途，所述藥劑用于以鼻內(nèi)給藥的方式治療疼痛，由此，通過將所述藥劑引入待治療的患者的鼻腔，以將所述丁丙諾啡或其鹽或酯釋放至血流中，從而在30分鐘內(nèi)產(chǎn)生大于等于0.4ng/ml的治療血漿濃度Cther，并使該治療血漿濃度Cther維持至少2小時的持續(xù)期Tmaint。43.如權(quán)利要求42所述的用途，其中所述藥劑為水溶液。44.如權(quán)利要求42或43所述的用途，其中所述釋放劑為具有10％～35％酯化度的果膠。45.如權(quán)利要求42～44中任一項所述的用途，其中Cther為0.4～1ng/ml并在1～15分鐘內(nèi)達(dá)到。46.如權(quán)利要求42～45中任一項所述的用途，其中Cmax為1～5ng/ml并且在將所述藥劑引入待治療的患者的鼻腔后10～30分鐘內(nèi)達(dá)到。47.含有丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯和釋放劑的藥物組合物在制造用于止痛的鼻內(nèi)給藥設(shè)備中的用途，由此，通過將所述藥物組合物引入待治療的患者的鼻腔，以將所述丁丙諾啡或其鹽或酯釋放至血流中，從而在30分鐘內(nèi)產(chǎn)生大于等于0.2ng/ml的治療血漿濃度Cther，并使該治療血漿濃度Cther維持至少2小時的持續(xù)期Tmaint。48.適于用作止痛劑的藥物組合物，所述藥物組合物含有丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯以及釋放劑，由此，通過將所述藥物組合物引入待治療的患者的鼻腔，以將所述丁丙諾啡或其鹽或酯釋放至血流中，從而在30分鐘內(nèi)產(chǎn)生大于等于0.2ng/ml的治療血漿濃度Cther，并使該治療血漿濃度Cther維持至少2小時的持續(xù)期Tmaint。49.給需要止痛的患者止痛的方法，所述方法包括以下步驟將一種藥物組合物以鼻內(nèi)給藥的方式施用于所述患者，所述藥物組合物中含有丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯以及釋放劑，由此，通過將所述藥物組合物引入待治療的所述患者的鼻腔，以將所述丁丙諾啡或其鹽或酯釋放至血流中，從而在30分鐘內(nèi)產(chǎn)生大于等于0.2ng/ml的治療血漿濃度Cther，并使該治療血漿濃度Cther維持至少2小時的持續(xù)期Tmaint。50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中，鼻內(nèi)施用按丁丙諾啡計算的0.1～0.6mg單位劑量的丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯。全文摘要本發(fā)明提供了適合于鼻內(nèi)給藥的水性制劑，其中包含丁丙諾啡或其生理可接受鹽或酯以及(a)酯化度低于50％的果膠，(b)殼聚糖和聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)，或(c)殼聚糖和羥丙基甲基纖維素。當(dāng)該制劑以鼻內(nèi)給藥的方式施用于患者時，可以快速起效并可延長止痛時間。所述丁丙諾啡或丁丙諾啡的鹽或酯可以釋放至血流中，從而在30分鐘內(nèi)產(chǎn)生不低于0.2ng/ml的丁丙諾啡的治療血漿濃度C文檔編號A61K47/34GK1642577SQ03806364公開日2005年7月20日申請日期2003年3月19日優(yōu)先權(quán)日2002年3月19日發(fā)明者菲利普·約翰·班克,安·蓋爾·海斯,彼得·詹姆士·瓦特,喬納森·大衛(wèi)·卡斯蒂爾申請人:愛奧尼克斯藥品有限公司,西方藥業(yè)藥品輸送與臨床研究中心有限公司