專利名稱：嵌合雜合止痛劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明嚴(yán)格屬于藥物、具有生物活性和軀體治療作用的組合物領(lǐng)域，更確切講，是關(guān)于用于減輕急慢性疼痛和對(duì)藥物濫用進(jìn)行急慢性干預(yù)的藥物和方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明是關(guān)于治療疼痛的新穎雜合生物堿/肽嵌合分子。減輕疼痛帶來的痛苦不僅是臨床治療的重要目標(biāo)，而且是使疼痛患者重新恢復(fù)生活質(zhì)量和正常生活的重要手段。
疼痛是對(duì)來自于軀干部位(如胳膊、腿等)和/或內(nèi)臟器官(如心臟、肝臟等)的有害刺激的整合的、復(fù)雜的感知。在機(jī)理上，急性疼痛信號(hào)發(fā)放包括支配軀干部位和/或內(nèi)臟器官的自主神經(jīng)末端產(chǎn)生的有害刺激激活終止于背部感覺脊髓的不同類型的A delta和C類慢傳導(dǎo)傳入纖維，一種重要的更為復(fù)雜的病因論是慢性疼痛綜合癥的發(fā)病和持續(xù)的基礎(chǔ)。它包括對(duì)支配軀干和內(nèi)臟部位的外周神經(jīng)的初始損傷，細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)引起的持續(xù)免疫應(yīng)激反應(yīng)，脊髓和腦干傳遞系統(tǒng)的重組及較高級(jí)皮層適應(yīng)。
既有的藥理學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為，類鴉片仍是治療大量急慢性疼痛的主要藥物。鎮(zhèn)靜止痛或解痛藥的原型是嗎啡。嗎啡和嗎啡相關(guān)的類鴉片通過對(duì)外周/感覺神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)元的深度藥理學(xué)抑制產(chǎn)生止痛作用。嗎啡的生化和細(xì)胞作用，包括深度鎮(zhèn)痛作用，通過指派給mu(μ)阿片受體(MOR)的細(xì)胞膜G蛋白介導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)在PNS和CNS處存在高濃度的mu(μ)阿片受體。
令人遺憾的是，嗎啡和類似的類鴉片化合物在產(chǎn)生高度鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，常常引起很多副作用，這些都是由MOR激活介導(dǎo)。副作用包括昏昏欲睡，惡心，嘔吐，情緒變化(煩躁不安)，呼吸低下，胃腸蠕動(dòng)降低(便秘)，搔癢(癢)，內(nèi)分泌和自律功能改變和導(dǎo)致上癮的生理和心理身體依賴。
除上述生理后遺癥副作用外，主要的關(guān)聯(lián)危險(xiǎn)是每天反復(fù)服用嗎啡或嗎啡樣類鴉片不但會(huì)產(chǎn)生一定程度的生理依賴性，而且會(huì)導(dǎo)致對(duì)藥物治療的顯著耐受。鴉片耐受定義為在特定時(shí)間段為達(dá)到同樣的止痛強(qiáng)度需要增加的藥物攝入劑量。
為達(dá)到相同的止痛強(qiáng)度增加用藥劑量可增加副作用發(fā)生的可能性和嚴(yán)重程度，所說的副作用包括昏昏欲睡，惡心，嘔吐，情緒變化(煩躁不安)，呼吸低下，胃腸蠕動(dòng)降低(便秘)，搔癢(癢)，內(nèi)分泌和自律功能改變。
耐藥性和生理依賴程度根據(jù)具體使用的類鴉片、與MOR-選擇性類鴉片的關(guān)聯(lián)度(例如，嗎啡的關(guān)聯(lián)度高)、用藥頻率和類鴉片的使用量有所變化。
需要延長(zhǎng)使用類鴉片的大量臨床跡象表明，耐藥性誘導(dǎo)和成癮密切相連，主要涉及形成生理和心理依賴。由于與依賴有關(guān)的停止用藥的影響，生理依賴成癮不易治療。
既有的臨床觀點(diǎn)認(rèn)為，當(dāng)給予嗎啡和/或類似鎮(zhèn)靜止痛劑時(shí)，治療保健人員必須認(rèn)可僅僅提供針對(duì)疼痛癥狀的治療。治療保健人員此后必須經(jīng)常對(duì)病人評(píng)估疼痛隨即(逐日)減輕的益處和它的成本和危險(xiǎn)。相應(yīng)地，在特殊臨床情況下做出給予通用鎮(zhèn)靜止痛藥來緩解慢性疼痛的決定可能是目光短淺和對(duì)病人有害的。
嗎啡和相關(guān)MOR-選擇性類鴉片也可通過改善疼痛體驗(yàn)中的感情或情感元素來緩解痛苦。相應(yīng)地，如果只提供很少或沒有外部情感支持的話，如通過生物反饋程序或認(rèn)知行為療法，一些病人可能需要大大超出平均用量的類鴉片來緩解疼痛；類似的，其他病人可能需要更加頻繁地用藥。這些是支持通過使用病人控制的止痛藥(PCA)來控制急性術(shù)后疼痛的主要因素，這樣，可以有效解決疼痛經(jīng)歷方面的情感因素。實(shí)際上，很多治療保健人員由于過多考慮最大限度降低潛在成癮性，常常傾向于開出的類鴉片的治療劑量過小和/或用藥頻率過低。得出的治療方案并不能提供長(zhǎng)期的足夠的止痛作用。
根據(jù)上面列舉的警示，很多治療保健人員常常被鼓勵(lì)采用除類鴉片藥物以外的其它措施來緩解慢性或急性疼痛，甚至在不采用鴉片療法而只采用這些替代療法，療效很有限的情況下也是如此。這些典型地包括使用局部神經(jīng)阻斷劑、聯(lián)合使用抗抑郁和抗驚厥CNS藥物、電刺激、針刺療法、催眠術(shù)和行為改造(Reuler等。Ann.Intern.Med.93588-596(1980))。此外，當(dāng)病人持續(xù)抱怨疼痛緩解不足的時(shí)候，很多治療保健人員的反應(yīng)是更加過分關(guān)注身體依賴性。盡管很有可能的是，病人對(duì)更多類鴉片的需求僅僅是以前所開處方劑量不足所產(chǎn)生的必然結(jié)果(Sriwatanakul等，J.A.M.A.250926-929(1983))他們依然這樣做。
已有記載表明，在緩解疼痛方面，兒童可能比成人更容易用藥量不足，這同樣基于有關(guān)耐藥性和身體依賴性的原因得到的。(Schechter.N.L.，Curr.Probl.Pediatr.15(1985))。
最后，牢記用于緩解術(shù)后疼痛的嗎啡的典型初始劑量(10mg/70kg體重)僅能在大約三分之二的病人身上產(chǎn)生滿意的效果這一點(diǎn)是很有用的。(參見511頁，Goodman和Gilman等，The Pharmacological Basis of Therapeutics，7thEd.)嗎啡/類鴉片-誘導(dǎo)的生理和心理副作用構(gòu)成了它們?cè)诿绹鴩鴥?nèi)外作為臨床上緩解疼痛的主要推動(dòng)療法被無限制廣泛使用的主要障礙。類鴉片安全有效方面的本質(zhì)問題已在在先發(fā)明(美國專利5,891,842)得到解決，此在先發(fā)明中，本人建立了一種可在活體內(nèi)誘導(dǎo)或引起顯著增強(qiáng)的類鴉片身體依賴性止痛反應(yīng)的治療程序或治療方法。此方法采用了共同給予兩個(gè)公認(rèn)的、自相矛盾并在生理上拮抗的化合物，即鎮(zhèn)靜止痛物質(zhì)嗎啡硫酸鹽和速激肽P物質(zhì)(SP)，經(jīng)驗(yàn)顯示它們各自的使用濃度在體內(nèi)產(chǎn)生的藥理作用極小或完全沒有。感覺神經(jīng)在受有害刺激或損傷時(shí)釋放大量興奮性化學(xué)介質(zhì)，包括SP，因此速激肽SP此前一直被認(rèn)為是在脊髓引起或產(chǎn)生疼痛的肽類傳導(dǎo)物質(zhì)。然而，本研究表明，處方中低納克級(jí)濃度的SP在體內(nèi)是一個(gè)很強(qiáng)的鎮(zhèn)靜止痛的調(diào)節(jié)因子。盡管在這些化合物的傳統(tǒng)組方和使用傳統(tǒng)用量下，存在此明顯矛盾及上述的化合物之間的生理拮抗作用，本人的新治療過程證實(shí)存在一個(gè)協(xié)同作用時(shí)間段，以及本治療過程可在生物體產(chǎn)生有效和靈驗(yàn)的類鴉片誘導(dǎo)的止痛作用。
令人遺憾的是，由于本人的在先發(fā)明要求共同給予兩種自相矛盾且在生理上拮抗的不同化合物，SP和嗎啡，因此會(huì)給成功確立和測(cè)試用于人類的安全有效的合適藥物共用劑量帶來困難，這一點(diǎn)在FDA和NIH臨床測(cè)試指南中有所反映。
盡管嗎啡是原型類鎮(zhèn)靜止痛和解痛藥，但它的復(fù)雜的生物堿性質(zhì)同肽類物質(zhì)差別很大，SP是肽類物質(zhì)。因此，在隨后的研究中，本人和合作者將SP和內(nèi)啡肽-2的藥理活性區(qū)域結(jié)合為一個(gè)化學(xué)實(shí)體即，新的七個(gè)氨基酸肽嵌合體，并將此嵌合體命名為ESP7。在大鼠脊髓處重復(fù)給予此嵌合分子將產(chǎn)生MOR所介導(dǎo)的止痛作用，并且強(qiáng)度持續(xù)五天未見減弱。實(shí)質(zhì)上，ESP7代表一種非形成耐藥性化合物，此種化合物具有未來作為控制急慢性疼痛的專門脊髓止痛藥的潛能(Foran等，一種P物質(zhì)—類鴉片嵌合肽，獨(dú)一無二的非形成耐藥性止痛劑，97 Proceedings of the National Academy of Sciences 13(2000))。
盡管ESP7提供了單一止痛分子的優(yōu)點(diǎn)，它還有一些令人遺憾的缺點(diǎn)。在運(yùn)作中，由于ESP7在血液中大量代謝，它的肽類化學(xué)性質(zhì)會(huì)限制其在CNS內(nèi)的有效劑量和時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系。收集到的藥理學(xué)資料表明肽類候選藥物非常難于通過哺乳動(dòng)物血腦屏障(BBB)(Egleton RD，Abbruscato TJ，Thomas SA，Davis TP，鴉片肽類物質(zhì)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)，J Pharm Sci 1998；87(11)1433-9)及口服給藥后吸收很難(Borchardt R，采用前藥戰(zhàn)略優(yōu)化肽類物質(zhì)的口服吸收，J Control Release 1999；62(1-2)231-8)，從而支持了上述觀點(diǎn)。因此，ESP7鞘內(nèi)給予和通過其它方法給予時(shí)只能產(chǎn)生持續(xù)很短的或根本沒有止痛作用。而且，內(nèi)啡肽-2不具有嗎啡的全部止痛作用。
嗎啡是一種相對(duì)復(fù)雜的有機(jī)分子，因其帶有正電荷N原子基團(tuán)而被稱為生物堿，這與提供ESP7中一部分止痛基團(tuán)的內(nèi)源性內(nèi)啡肽-2不同。嗎啡是一種高效MOR-選擇性類鴉片止痛劑，可以通過人類血腦屏障(BBB)，它的活性代謝產(chǎn)物嗎啡6-葡萄糖苷酸也有同樣的性質(zhì)。(Stain-Texier F，Boschi G，Sandouk P，Scherrmann JM，，嗎啡6-β-D-葡萄糖苷酸在腦細(xì)胞外液提高的濃度，盡管其血腦屏障通透性低下，Br J Pharmacol；1999；128(4)917-24)。
然而，P物質(zhì)是一種肽。未見止痛方面的文獻(xiàn)報(bào)道，也未見臨床上應(yīng)用帶有一個(gè)生物堿部分和一個(gè)肽部分的嵌合雜合分子。未見關(guān)于止痛方面文獻(xiàn)報(bào)道，也未見臨床上應(yīng)用這樣一種嵌合雜合分子，它以所含有的生物堿部分激活人的MOR，并以所含有的肽部分同向激活人SP受體(SPR)。未見關(guān)于止痛的文獻(xiàn)中報(bào)道，也未見臨床上應(yīng)用這樣一種嵌合雜合分子，它含有的一部分基團(tuán)是化學(xué)改性的嗎啡分子并以該基團(tuán)活化人MOR，同時(shí)它含有的另一部分基團(tuán)是SP片段并以該基團(tuán)活化人SPR。
另外一個(gè)主要挑戰(zhàn)是設(shè)計(jì)一種可通過生物體血腦屏障(BBB)并能在活體中產(chǎn)生止痛作用分子，同時(shí)它還可抑制耐藥性和身體依賴形成。所構(gòu)建的分子應(yīng)可以同時(shí)激活在PNS和/或CNS處的MOR及SPR結(jié)構(gòu)域。對(duì)于嗎啡和SP，大量生物堿嗎啡和SP肽段可被合成，假如它們與其它部分結(jié)合會(huì)產(chǎn)生潛在的不同藥理作用。將SP交聯(lián)到嗎啡生物堿并使產(chǎn)物可同時(shí)激活MOR和SPR受體的明顯的方法還不為人所知。未見止痛方面的文獻(xiàn)報(bào)道，也未見臨床上應(yīng)用這樣一種嵌合雜合分子，分子一部分含有化學(xué)改性的嗎啡分子以供將活性SP片段運(yùn)送通過哺乳動(dòng)物血腦屏障。
目前還沒有開發(fā)出可有效治療哺乳動(dòng)物急慢性疼痛而不形成明顯耐藥性和身體依賴性的鎮(zhèn)靜止痛分子或嵌合體。

發(fā)明內(nèi)容
目的和優(yōu)點(diǎn)正如下面講述的一樣，本人使用目前還未公開的嗎啡-SP雜合嵌合體發(fā)明了新穎實(shí)用的組合物和方法。本發(fā)明的一些發(fā)明目的和優(yōu)點(diǎn)是a.一種可服用以在活體內(nèi)例如，哺乳動(dòng)物(一種包括人類的動(dòng)物種類)產(chǎn)生有效止痛作用并可抑制耐藥性發(fā)展的分子；b.一種可服用以在活體內(nèi)產(chǎn)生有效止痛作用并可抑制身體依賴形成的分子；c.一種可服用產(chǎn)生有效鎮(zhèn)靜止痛作用的分子，該分子可通過多種臨床給藥方式給予，包括口服，全身和胸內(nèi)給藥；d.一種可服用產(chǎn)生有效鎮(zhèn)靜止痛作用的分子，由于該分子在血流中代謝，因此該分子在CNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的有效劑量和時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系的限制不顯著；e.一種可服用產(chǎn)生有效鎮(zhèn)靜止痛作用并可減少不良副反應(yīng)發(fā)生的分子；f.一種可服用產(chǎn)生有效鎮(zhèn)靜止痛作用并可減輕病人表現(xiàn)的不良副反應(yīng)嚴(yán)重程度的分子；g.一種可給兒童服用而不形成過度耐藥性的鎮(zhèn)靜止痛劑；h.一種可給兒童服用而不形成過度身體依賴的鎮(zhèn)靜止痛劑；和i.一種在治療慢性和/或急性疼痛中適合用于PCA的鎮(zhèn)靜止痛劑；本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)是a.提供一種使用鎮(zhèn)靜止痛劑治療疼痛而幾乎沒有或完全沒有類鴉片耐藥性的方法；b.提供一種使用鎮(zhèn)靜止痛劑治療疼痛而幾乎沒有或完全沒有身體依賴形成的方法；c.提供一種使用鎮(zhèn)靜止痛劑治療疼痛并可降低不良副反應(yīng)發(fā)生的方法；d.提供一種將鎮(zhèn)靜止痛劑用于PCA治療急和/或慢性疼痛的方法；和e.提供一種治療藥物濫用的方法，它通過給予一種止痛劑來代替濫用的藥物，其幾乎沒有或完全沒有耐藥性或身體依賴形成并且此后在耐藥性和/或身體依賴時(shí)調(diào)整給藥劑量；可從后面的描述中發(fā)現(xiàn)本發(fā)明進(jìn)一步的目的和優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明簡(jiǎn)要說明本發(fā)明使用新穎嵌合雜合分子提供了治療疼痛的物質(zhì)組合物和方法，該嵌合雜合分子含有一個(gè)結(jié)合并激活MOR的化學(xué)改性嗎啡部分和一個(gè)結(jié)合并激活SPR的SP肽片段部分。
本發(fā)明包括一類嵌合雜合分子，其中分子中的生物堿嗎啡或其活性代謝物嗎啡6-葡糖醛酸以設(shè)計(jì)的活性SP肽段的載體通過哺乳動(dòng)物血腦屏障(BBB)。本人設(shè)計(jì)了這類至今還未公開的、含有獨(dú)一無二的分子鉸鏈的嵌合雜合分子。此類新穎的嵌合雜合化合物可在活體內(nèi)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜止痛作用并抑制耐藥性和身體依賴形成。這些嵌合雜合化合物也可用于治療藥物濫用。雜合生物堿/肽止痛劑可全身、胸內(nèi)給藥或更優(yōu)選口服給藥。
在一個(gè)實(shí)施例中，由化學(xué)改性嗎啡和SP片段組成的獨(dú)立功能結(jié)構(gòu)域化學(xué)改性通過四碳有機(jī)分子琥珀酸形成共價(jià)交聯(lián)。在另一個(gè)實(shí)施例中，由化學(xué)改性嗎啡和SP片段組成的獨(dú)立功能結(jié)構(gòu)域化學(xué)改性通過四碳有機(jī)分子γ-羥基丁酸形成共價(jià)交聯(lián)。還有一個(gè)實(shí)施例中，由化學(xué)改性嗎啡和SP片段組成的獨(dú)立功能結(jié)構(gòu)域，通過六碳碳水化合物分子d-葡糖醛酸形成共價(jià)交聯(lián)。使用琥珀酸，γ-羥基丁酸，d-葡糖醛酸這三種分子作為分子鉸鏈來交聯(lián)具有不同化學(xué)性質(zhì)的兩個(gè)活性藥理學(xué)結(jié)構(gòu)域(例如，一種多環(huán)鎮(zhèn)靜生物堿結(jié)構(gòu)和一種線性肽結(jié)構(gòu))的方法是難以從現(xiàn)有技術(shù)想到或推測(cè)到的。使用琥珀酸，γ-羥基丁酸，d-葡糖醛酸這三種分子作為分子鉸鏈將一藥理活性肽連接到一個(gè)藥理活性類鴉片上的方法是新穎的、未在止痛方面的文獻(xiàn)報(bào)道和臨床上使用的方法。
嵌合雜合分子可設(shè)計(jì)為含有多個(gè)SP部分及多個(gè)鎮(zhèn)靜止痛生物堿部分的結(jié)構(gòu)，其中SP部分由具有藥理活性的羧基末端SP片段組成，生物堿部分由在其6′-羥基被化學(xué)改性的嗎啡組成。多個(gè)類鴉片部分的每一個(gè)都被設(shè)計(jì)為可結(jié)合并激活MOR的結(jié)構(gòu)。多個(gè)SP片段的每一個(gè)都被設(shè)計(jì)為可結(jié)合并激活SPR的結(jié)構(gòu)。由于MOR和SPR活化結(jié)構(gòu)域?yàn)榛瘜W(xué)性質(zhì)不同的部分，例如，分別為多環(huán)生物堿結(jié)構(gòu)和線性肽結(jié)構(gòu)，因此直觀上很難想到它們可組合在一個(gè)功能活性分子之中。然而，通過并入一個(gè)新穎的由琥珀酸或γ-羥基丁酸或d-葡糖醛酸組成的分子鉸鏈可達(dá)到上述目的。未見止痛類文獻(xiàn)報(bào)道和臨床應(yīng)用這樣一種功能活性嵌合雜合分子，該分子內(nèi)部化學(xué)性質(zhì)不同，分子中的MOR和SPR活化結(jié)構(gòu)域通過新穎的分子鉸鏈連接。
本發(fā)明提供了可用于治療疼痛的制藥組合物，包括用于治療疼痛的雜合生物堿嵌合分子和制藥用載體。本發(fā)明表示一種用于治療疼痛的物質(zhì)組合物和方法，使用新穎的雜合生物堿/肽嵌合分子，該分子含有一個(gè)能共同激活MORs和SPRs總體的類鴉片和SP部分，該分子可作為新穎的疼痛療法用于治療疼痛而不會(huì)形成耐藥性和身體依賴。雜合生物堿/肽止痛劑可全身給藥或更優(yōu)選擇口服給藥。鑒于嗎啡的親水性，此混合生物堿/肽止痛劑的溶解性、吸收性和人類血腦屏障通透性都顯著增強(qiáng)。因此，本發(fā)明提供了治療疼痛的新方法和物質(zhì)組合物，它包括使用化學(xué)改性的嗎啡作為類鴉片止痛劑和使用一個(gè)可用于制藥的載體以促進(jìn)全身給藥后SP肽的吸收和穩(wěn)定性及人類血腦屏障的通透性。在這些新穎組合物和設(shè)計(jì)特征中，生物堿嵌合分子與包括肽ESP7在內(nèi)的現(xiàn)有技術(shù)相當(dāng)不同。
此類新穎的雜合生物堿嵌合分子包括三個(gè)化學(xué)上不同的功能結(jié)構(gòu)域，即環(huán)狀生物堿MOR活化結(jié)構(gòu)域，肽SPR活化結(jié)構(gòu)域和柔韌的有機(jī)酸鉸鏈結(jié)構(gòu)域，此種嵌合分子的設(shè)計(jì)目前在有關(guān)臨床前和臨床止痛類文獻(xiàn)種未見報(bào)道。
本發(fā)明的期望目標(biāo)是，在雜合生物堿/肽嵌合分子用藥后，可產(chǎn)生臨床上有效的鎮(zhèn)靜止痛作用而幾乎無或根本沒有類鴉片耐藥性。由于幾乎無或根本沒有耐藥性，因此，不用增加用藥劑量來達(dá)到同樣的止痛效果，同時(shí)增加類鴉片劑量所帶來的類鴉片身體依賴形成和不良副作用可得以避免或顯著減少。
本發(fā)明一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例的詳細(xì)說明將在下文描述。本發(fā)明的新穎性，正如上面所充分描述的那樣，通過對(duì)結(jié)構(gòu)和合成的詳細(xì)描述和權(quán)利要求書的陳述會(huì)很明了。在說明書和所附的權(quán)利要求中，除非文中另有明確說明，單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)含義。本發(fā)明使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語同本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的一般技術(shù)人員通常的理解相同。除非明確指出例外情況，本發(fā)明所使用或預(yù)想的技術(shù)都是本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。實(shí)施方案中的例子僅僅是為了說明目的。在本說明書中引用的所有專利和出版物都在參考中一并列出。本發(fā)明的詳細(xì)說明

圖1和圖2說明.本發(fā)明提供了一類雜合生物堿嵌合分子，它們含有MOR結(jié)合和激活部分及SPR結(jié)合和激活部分。雜合生物堿嵌合分子設(shè)計(jì)成結(jié)合并激活大量主要位于人類CNS，也在人類PNS處的參與調(diào)解疼痛和止痛反應(yīng)的MORs和SPRs。盡管生物堿嗎啡肽和SP常常分別顯示出同其它類鴉片和速激肽(tachykinin)受體輕微的反應(yīng)活性，正如文獻(xiàn)中非常詳盡的報(bào)道一樣，它們的一般特征是分別對(duì)MOR和SPR受體有非常高的親和力。在含有多環(huán)生物堿結(jié)構(gòu)和線性肽結(jié)構(gòu)的雜合生物堿/肽分子中保存獨(dú)立的結(jié)合和激活部分，這在現(xiàn)有技術(shù)中未見報(bào)道，從而使本發(fā)明區(qū)別于以前的發(fā)明，具有新穎性，而不是來自于在先的發(fā)明。
未見止痛方面的文獻(xiàn)報(bào)道和臨床使用如下所述具有活性功能的嵌合雜合分子，該分子內(nèi)部的化學(xué)性質(zhì)不同，含有通過新穎分子鉸鏈連接的MOR和SPR激活結(jié)構(gòu)域。由于MOR和SPR激活結(jié)構(gòu)域是由化學(xué)上不同的組分構(gòu)成，即，各自為多環(huán)生物堿結(jié)構(gòu)和線性肽結(jié)構(gòu)，因此對(duì)于它們可結(jié)合在一個(gè)功能活性分子這一點(diǎn)在直觀上并不是顯而易見的。
本人通過設(shè)計(jì)和并入由琥珀酸或γ-羥基丁酸或d-葡糖醛酸組成的新穎的化學(xué)鏈接鉸鏈區(qū)域，將經(jīng)改性使得和鉸鏈相容的生物堿MOR-活化結(jié)構(gòu)域和肽SPR-活化結(jié)構(gòu)域連接在一個(gè)分子中，由此達(dá)到上述目的。新穎雜合生物堿嵌合分子的設(shè)計(jì)方案還未在有關(guān)疼痛和止痛類臨床前和臨床文獻(xiàn)中報(bào)道，該嵌合分子包含三個(gè)化學(xué)上不同的功能結(jié)構(gòu)域，即，環(huán)狀生物堿MOR-活化結(jié)構(gòu)域，肽SPR-活化結(jié)構(gòu)域和韌性有機(jī)酸鉸鏈結(jié)構(gòu)域。
在圖1和圖2中說明了連接在線性肽SP結(jié)構(gòu)上的嵌合多環(huán)生物堿嗎啡的結(jié)構(gòu)。圖1說明嗎啡核可認(rèn)為分為兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，一個(gè)為結(jié)合結(jié)構(gòu)域2，可用于在嗎啡核的6′羥基端合成嵌合雜合化合物，另一個(gè)為活性結(jié)構(gòu)域1，可激活MOR。圖2用示意圖說明了嵌合雜合分子如何由三個(gè)聯(lián)鎖部分構(gòu)成，即，生物堿嗎啡核3，化學(xué)連接鉸鏈4，SP肽片段5?；瘜W(xué)連接鉸鏈4連接在生物堿嗎啡核3的6′羥基部位?；瘜W(xué)連接鉸鏈4也連接SP肽片段5。連接鉸鏈?zhǔn)沟肗末端類阿片受體結(jié)合部分或雜合嵌合分子嗎啡核片段活性結(jié)構(gòu)域可以激活MOR并使得SP片段的C末端SP受體激動(dòng)劑結(jié)合部分可以激活SPR。
嵌合雜合分子可設(shè)計(jì)為含有多個(gè)SP部分和多個(gè)類鴉片生物堿部分的結(jié)構(gòu)，其中，SP部分由藥理活性末端羧基SP片段組成，類鴉片生物堿部分由6′羥基部位經(jīng)過化學(xué)改性的嗎啡組成。多個(gè)類鴉片部分中的每一個(gè)部分都設(shè)計(jì)為結(jié)合并激活MOR的結(jié)構(gòu)。多個(gè)SP片段中的每一個(gè)片段都設(shè)計(jì)為結(jié)合并激活SPR的結(jié)構(gòu)。
本人使用下面的Sep.Id.Nos來指示如下氨基酸序列SEQ.ID.NOSEQUENCE1Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met2Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met3Phe Phe Gly Leu Met表1中列出了本發(fā)明9個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)嗎啡作為可通過血腦屏障的止痛劑的優(yōu)點(diǎn)經(jīng)常可見文獻(xiàn)報(bào)道。同時(shí)激活MOR和SPR來調(diào)節(jié)MOR的活化和減少或消除耐藥性和身體依賴形成的優(yōu)點(diǎn)也經(jīng)常可見文獻(xiàn)報(bào)道，例如本人的在先發(fā)明(美國專利5,891,842)以及上面提到的本人同事和本人的關(guān)于ESP7的工作。
從上面的描述可發(fā)現(xiàn)本人的嵌合雜合止痛分子的一些優(yōu)點(diǎn)a、分子在被服用后產(chǎn)生嗎啡鎮(zhèn)靜止痛作用的同時(shí)可抑制耐藥性；b、分子在被服用后產(chǎn)生嗎啡鎮(zhèn)靜止痛作用的同時(shí)可抑制身體依賴形成；c、分子除胸內(nèi)給予外還可采用多種臨床給藥方式給藥；d、由于分子在血液中的代謝，分子不會(huì)像肽類物質(zhì)那樣受明顯的劑量和時(shí)間-效應(yīng)限制；e、因?yàn)镾PR活化產(chǎn)生的對(duì)MOR的調(diào)節(jié)作用，因此不需要像嗎啡所特有的那樣增加劑量；f、因?yàn)椴恍枰駟岱人赜械哪菢釉黾觿┝?，增加嗎啡用量所產(chǎn)生的不良反應(yīng)的可能性及嚴(yán)重性將減少；和f、分子可作為濫用的類鴉片藥品的替代品使用，并且因?yàn)榉肿訋缀醪灰鸹蛲耆灰鹉退幮曰蛏眢w依賴形成，因而分子的劑量可在調(diào)節(jié)耐藥性和或身體依賴時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將更清楚本發(fā)明的進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)。
附圖的簡(jiǎn)單說明圖1說明了嗎啡核的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，一個(gè)為可用于合成嵌合雜合化合物的連接結(jié)構(gòu)域，另一個(gè)為激活MOR的活化結(jié)構(gòu)域。
圖2用示意圖說明了如何由三個(gè)連接部分構(gòu)建嵌合雜合分子，即，嗎啡核，連接-鉸鏈和SP片段。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式完成本發(fā)明。本發(fā)明可由一個(gè)本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員按照以下方法完成。合成和純化或從自然資源分離得到分開的MOR-和SPR激活部分，然后化學(xué)交聯(lián)形成雜合生物堿/肽嵌合分子。全部合成使用的都是完善的標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)和試劑。SP肽片段部分首先合成，然后共價(jià)連接到嗎啡核上(圖1)。為達(dá)到這些目的，本技術(shù)領(lǐng)域中常常用到各種肽合成方法，包括使用自動(dòng)肽合成儀和利用Fmoc氨基酸(Merrifield，Science 232241-247(1986)；Barany等，Intl.J Peptide Protein Res.30705-739(1987)；Kent，Ann.Rev.Biochem.57957-989(1988)，和Kaiser等，Science 243187-198(1989))。SP肽片段純化為99％以上的化學(xué)純度，使用的方法是標(biāo)準(zhǔn)肽純化技術(shù)，例如反向高壓液相色譜(HPLC)。HPLC方法純化得到的SP肽片段的化學(xué)結(jié)構(gòu)通過質(zhì)譜分析法證實(shí)。
嗎啡通過在其6′羥基端共價(jià)連接上述形成鉸鏈的有機(jī)分子(如D-葡糖醛酸，琥珀酸，γ-羥基丁酸)進(jìn)行化學(xué)改性。化學(xué)改性的嗎啡衍生物，即，嗎啡-6-葡糖苷酸，嗎啡-6-半-琥珀酸，嗎啡-6-γ-羥基丁酸，通過使用標(biāo)準(zhǔn)濃縮試劑如水溶性碳二亞胺(CDI)共價(jià)交聯(lián)到SP肽段。
此外，SP肽段可通過在它們的游離氨基酸基團(tuán)共價(jià)連接上述形成鉸鏈的有機(jī)分子(如D-葡糖醛酸，琥珀酸，γ-羥基丁酸)進(jìn)行化學(xué)改性?；瘜W(xué)改性的SP肽段，即，SP-葡糖苷酸，SP-半-琥珀酸，SP-γ-羥基丁酸)，通過使用標(biāo)準(zhǔn)濃縮試劑如水溶性CDI共價(jià)交聯(lián)到嗎啡。
藥理測(cè)試之前，采用標(biāo)準(zhǔn)色譜技術(shù)如反向HPLC，將此含有環(huán)狀生物堿MOR-激活部分和SPR-激活肽部分(如表1中所示)的新穎嵌合雜合生物堿/肽分子純化為99％以上的純度。這表明在終配制品中只有少于約1％的化學(xué)前體或非肽類化學(xué)試劑。采用質(zhì)譜分析法證實(shí)嵌合雜合生物堿/肽分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)。而后，嵌合雜合分子進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)。
用于評(píng)估這些新穎嵌合雜合化合物的止痛性質(zhì)的被認(rèn)可的臨床前方法是甩尾試驗(yàn)，胃腸外給藥或CNS給藥后再給予大鼠嵌合雜合化合物。其它止痛反應(yīng)試驗(yàn)包括足跖壓痛試驗(yàn)和熱板試驗(yàn)，即，本技術(shù)領(lǐng)域中常用的被認(rèn)可方法。臨床前止痛和耐藥性試驗(yàn)的方法是，在被認(rèn)可的止痛試驗(yàn)中給予一段時(shí)間的嵌合雜合化合物，再換為給予鴉片和SP阻斷劑。進(jìn)一步臨床前和臨床試驗(yàn)依照政府藥物管理?xiàng)l例開展。
使用本發(fā)明。本發(fā)明進(jìn)一步提供了緩解哺乳動(dòng)物疼痛的方法，包括通過給予藥物組合物(如上所述)而在對(duì)象/病人身上產(chǎn)生止痛作用。發(fā)明由本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用，使用方法如下設(shè)計(jì)本發(fā)明的藥物組合物使得和它們的目的給藥途經(jīng)相容，如，腸道外，皮內(nèi)intrademal，皮下，注射，靜脈，口服，皮內(nèi)，皮下，經(jīng)皮(局部)，經(jīng)粘膜和直腸給藥。
適于腸道外，皮內(nèi)或皮下給藥的溶液或懸濁液可以包括如下組分消毒稀釋液如注射用水，生理鹽溶液，固定油，聚乙烯乙二醇，甘油，丙烯基乙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如芐基醇或甲基對(duì)羥基苯甲酸酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；絡(luò)合劑如乙烯基二氨基四乙酸；緩沖液如醋酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽。胃腸外配置品可密封于安剖瓶、一次性注射器或多個(gè)玻璃或塑料制劑量小瓶中。適于注射用藥物組合物包括消毒水溶液或膠體溶液以及用于臨時(shí)配制消毒注射溶液或膠體溶液的消毒粉。適于用于靜脈注射的載體包括生理鹽水，消毒或無菌水或磷酸緩沖鹽(PBS)。所有情況下，組合物必須經(jīng)過消毒、呈液體狀、可很容易用注射器注射。使用涂料如卵磷脂，通過在膠體溶液的情況下保持要求的顆粒大小并使用表面活性劑來維持合適的流動(dòng)性，。通過各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑來維持化學(xué)和藥物的完整性，如對(duì)羥基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚，抗壞血酸，乙基汞硫代水楊酸鈉等。很多情況下，優(yōu)選的是組分中包括等滲試劑，例如糖，聚醇如甘露醇，山梨醇、氯化鈉。為延長(zhǎng)注射組合物的吸收，可加入延遲吸收的試劑，如一硬脂酸鋁和明膠。
消毒注射劑可通過加入溶解在合適溶劑中的要求劑量的活性化合物(如嵌合雜合分子)來制備，如果需要，溶劑中可包含一種或幾種上述列舉的成分，此后按要求過濾消毒。
口服組合物一般包括惰性稀釋液或可食用載體，它們可以包括凝膠膠囊或壓縮為片劑。為了口服給藥，活性化合物可和粘合劑一起使用，制成片劑，錠劑或膠囊劑。也可加入藥物粘試劑和/或佐劑作為部分組分。片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑及類似劑型可含有任何如下成分或一些具有相似性質(zhì)的化合物粘合劑如微晶纖維素，黃芪膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸、普拉莫膠(primogel)或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或Sterotes；滑動(dòng)劑如膠狀二氧化硅。
適合的皮內(nèi)、皮下、經(jīng)皮(局部)和經(jīng)粘膜組成包括凝膠、膏狀物、溶液、乳劑、混懸劑、碳水化合物聚合體、有關(guān)的生物可降解基質(zhì)，蒸氣劑、霧劑、氣溶膠和其它吸入劑，及皮膚貼劑。直腸配方也包括支撐劑和灌腸劑。
各種給藥方式的合適藥學(xué)載體的例子包括任何為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知道的可用于藥物的標(biāo)準(zhǔn)載體。藥物載體的例子包括但不局限于緩沖生理鹽溶液，水，乳劑，各種濕潤(rùn)劑，片劑、包被片劑和膠囊劑。除了本發(fā)明中描述的有效劑量的化合物之外，藥物組合物可包括適宜的稀釋劑、防腐劑、溶解劑、乳化劑、佐劑和/或載體。可包括在本發(fā)明中的藥物組合物的可供選擇的成分的例子包括抗氧化劑；低分子量多肽；蛋白質(zhì)如血清白蛋白，明膠或免疫球蛋白；氨基酸如甘氨酸；絡(luò)合劑；醇糖。
由于本發(fā)明可調(diào)節(jié)鴉片耐藥性和身體依賴性，本發(fā)明還可用于藥物濫用的干預(yù)治療，通過給予一種或多種作為本發(fā)明的主題的嵌合雜合止痛劑來替代病人產(chǎn)生耐藥性和/或身體依賴的藥物。
結(jié)論，結(jié)果和范圍。讀者因而知曉本發(fā)明提供了治療疼痛和藥物濫用的新穎有用的物質(zhì)組合物和方法，所使用的新穎的嵌合雜合分子含有結(jié)合和激活MOR的化學(xué)改性的嗎啡類鴉片部分和結(jié)合和激活SPR的SP肽片段部分，可在活體內(nèi)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜止痛作用而幾乎不或完全不形成耐藥性和身體依賴性。
盡管本人的說明書中包含很多具體例子，本發(fā)明的范圍決不僅僅局限于此，這些例子只是本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中的范例，有可能有其它變動(dòng)。相應(yīng)地，本發(fā)明的范圍應(yīng)由附加權(quán)利要求和它們的法律等同物而不是前面描述中闡述的實(shí)施方式來決定。
序列表SEQ.ID.NO.1Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu MetSEQ.ID.NO.2Gln Gln Phe Phe Gly Leu MetSEQ.ID.NO.3Phe Phe Gly Leu Met
權(quán)利要求
1.一種嵌合雜合分子，包含一個(gè)作為激動(dòng)劑結(jié)合到哺乳動(dòng)物或人類的mu(μ)類鴉片受體的環(huán)狀生物堿部分和一個(gè)作為激動(dòng)劑結(jié)合到哺乳動(dòng)物/人類P物質(zhì)的肽部分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的嵌合雜合分子，其中，化學(xué)改性并通過其6′羥基共價(jià)連接的嗎啡分子構(gòu)成類鴉片生物堿部分。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的嵌合雜合分子，其中，化學(xué)改性并通過其游離NH2基團(tuán)共價(jià)連接的具有藥理活性的C-末端P物質(zhì)片段構(gòu)成肽部分。
4.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的嵌合雜合分子，其中，緊密但有韌性的分子鉸鏈通過嗎啡的6′羥基使嗎啡共價(jià)交聯(lián)于P物質(zhì)受體激動(dòng)劑部分的游離NH2基，從而使得mu(μ)類鴉片受體和P物質(zhì)受體激動(dòng)劑部分同時(shí)獨(dú)立激活它們各自的受體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的嵌合雜合分子，其中，P物質(zhì)片段為含九個(gè)氨基酸的N-乙?；?SP3-11Ac-KPQQFFGLM-NH2(SEQ.ID.NO.1)序列，它通過其ε(epsilon)氨基共價(jià)連接。
6.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的嵌合雜合分子，其中，P物質(zhì)片段為含七個(gè)氨基酸的SP5-11QQFFGLM-NH2(SEQ.ID.NO.2)序列，它通過其α(alpha)氨基共價(jià)連接。
7.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的嵌合雜合分子，其中，P物質(zhì)片段為含五個(gè)氨基酸的SP7-11FFGLM-NH2(SEQ.ID.NO.3)序列，它通過其α(alpha)氨基共價(jià)連接。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的嵌合雜合分子，其中，當(dāng)給予哺乳動(dòng)物時(shí)分子可產(chǎn)生止痛作用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8中所述的嵌合雜合分子，其中，在哺乳動(dòng)物身上產(chǎn)生耐受的發(fā)展顯著小于嗎啡的止痛作用。
10.一種嵌合雜合分子，其一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合到mu(μ)類鴉片受體，其另一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合到P物質(zhì)受體，包括a、化學(xué)改性的嗎啡，在其中嗎啡通過其6′羥基共價(jià)交聯(lián)，構(gòu)成mu(μ)類鴉片受體激動(dòng)劑部分；b、P物質(zhì)片段N-乙酰-SP3-11Ac-KPQQFFGLM-NH2(SEQ.ID.NO.1)序列，它通過其ε(epsilon)氨基共價(jià)交聯(lián)，構(gòu)成P物質(zhì)受體激動(dòng)劑部分；和c、六碳碳水化合物d-葡糖醛酸，它通過和嗎啡6′羥基形成o-糖苷鍵及和P物質(zhì)片段N-乙酰-SP3-11的ε(epsilon)氨基形成偽肽鍵將嗎啡和P物質(zhì)片段連接，構(gòu)成連接這兩部分的緊密分子鉸鏈。
11.根據(jù)權(quán)利要求10中所述的嵌合雜合分子，其中，當(dāng)給予哺乳動(dòng)物時(shí)分子可產(chǎn)生止痛作用。
12.根據(jù)權(quán)利要求11中所述的嵌合雜合分子，其中，在哺乳動(dòng)物身上產(chǎn)生耐受的發(fā)展顯著小于嗎啡的止痛作用。
13.一種嵌合雜合分子，其一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合mu(μ)類鴉片受體，另一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合在P物質(zhì)受體，包括a、化學(xué)改性的嗎啡，其中嗎啡通過其6′羥基共價(jià)連接，構(gòu)成mu(μ)類鴉片受體激動(dòng)劑部分；b、P物質(zhì)片段N-乙酰-SP3-11Ac-KPQQFFGLM-NH2(SEQ.ID.NO.1)序列，它通過其ε(epsilon)氨基共價(jià)連接，構(gòu)成P物質(zhì)受體激動(dòng)劑部分；和c、四碳二羧酸，琥珀酸，它通過和嗎啡6′羥基形成酯鍵及和P物質(zhì)片段N-乙酰-SP3-11的ε(epsilon)氨基形成偽肽鍵將嗎啡和P物質(zhì)片段連接，構(gòu)成連接兩部分的緊密分子鉸鏈。
14.根據(jù)權(quán)利要求13中所述的嵌合雜合分子，其中，當(dāng)給予哺乳動(dòng)物時(shí)分子可產(chǎn)生止痛作用。
15.根據(jù)權(quán)利要求14中所述的嵌合雜合分子，其中，在哺乳動(dòng)物身上產(chǎn)生耐受的發(fā)展顯著小于嗎啡的止痛作用。
16.一種嵌合雜合分子，其一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合mu(μ)類鴉片受體，另一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合P物質(zhì)受體包括a、化學(xué)改性的嗎啡，它通過其6′羥基共價(jià)連接，構(gòu)成mu(μ)類鴉片受體激動(dòng)劑部分；b、P物質(zhì)片段N-乙酰-SP3-11Ac-KPQQFFGLM-NH2(SEQ.ID.NO.1)序列，它通過其ε(epsilon)氨基共價(jià)連接，構(gòu)成P物質(zhì)受體激動(dòng)劑部分；和c、四碳羧酸，γ-羥基丁酸，它通過和嗎啡6′羥基形成醚鍵及和P物質(zhì)片段N-乙酰-SP3-11的ε(epsilon)氨基形成偽肽鍵將嗎啡和P物質(zhì)片段連接，構(gòu)成連接這兩部分的緊密分子鉸鏈。
17.根據(jù)權(quán)利要求16中所述的嵌合雜合分子，其中，當(dāng)給予哺乳動(dòng)物時(shí)分子可產(chǎn)生止痛作用。
18.根據(jù)權(quán)利要求17中所述的嵌合雜合分子，其中，在哺乳動(dòng)物身上產(chǎn)生耐受的發(fā)展顯著小于嗎啡的止痛作用。
19.一種嵌合雜合分子，分子的一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合mu(μ)類鴉片受體，另一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合在P物質(zhì)受體，包括a、化學(xué)改性的嗎啡，它通過其6′羥基共價(jià)連接，構(gòu)成mu(μ)類鴉片受體激動(dòng)劑部分；b、P物質(zhì)片段SP5-11QQFFGLM-NH2(SEQ.ID.NO.2)序列，它通過其α(alpha)氨基共價(jià)連接，構(gòu)成P物質(zhì)受體激動(dòng)劑部分；和c、六碳碳水化合物d-葡糖醛酸，通過和嗎啡6′羥基形成o-糖苷鍵及和P物質(zhì)片段SP5-11的α(alpha)氨基形成偽肽鍵將嗎啡和P物質(zhì)片段連接，構(gòu)成連接這兩部分的緊密分子鉸鏈。
20.根據(jù)權(quán)利要求19中所述的嵌合雜合分子，其中，當(dāng)給予哺乳動(dòng)物時(shí)分子可產(chǎn)生止痛作用。
21.根據(jù)權(quán)利要求20中所述的嵌合雜合分子，其中，在哺乳動(dòng)物身上產(chǎn)生耐受的發(fā)展顯著小于嗎啡的止痛作用。
22.一種嵌合雜合分子，分子的一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合mu(μ)類鴉片受體，另一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合在P物質(zhì)受體，包括a、化學(xué)改性的嗎啡，它通過其6′羥基共價(jià)連接，構(gòu)成mu(μ)類鴉片受體激動(dòng)劑部分；b、P物質(zhì)片段SP5-11QQFFGLM-NH2(SEQ.ID.NO.2)序列，它通過其α(alpha)氨基共價(jià)連接，構(gòu)成P物質(zhì)受體激動(dòng)劑部分；和c、四碳二羧酸，琥珀酸，通過和嗎啡6′羥基形成酯鍵及和P物質(zhì)片段SP5-11的α(alpha)氨基形成偽肽鍵將嗎啡和P物質(zhì)片段連接，構(gòu)成連接這兩部分的緊密分子鉸鏈。
23.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的嵌合雜合分子，其中，當(dāng)給予哺乳動(dòng)物時(shí)分子可產(chǎn)生止痛作用。
24.根據(jù)權(quán)利要求23中所述的嵌合雜合分子，其中，在哺乳動(dòng)物身上產(chǎn)生耐受的發(fā)展顯著小于嗎啡的止痛作用。
25.一種嵌合雜合分子，分子的一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合mu(μ)類鴉片受體，另一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合在P物質(zhì)受體，包括a、化學(xué)改性的嗎啡，它通過其6′羥基共價(jià)連接，構(gòu)成mu(μ)類鴉片受體激動(dòng)劑部分；b、P物質(zhì)片段SP5-11QQFFGLM-NH2(SEQ.ID.NO.2)序列，它通過其α(alpha)氨基共價(jià)連接，構(gòu)成P物質(zhì)受體激動(dòng)劑部分；和c、四碳羧酸，γ-羥基丁酸，通過和嗎啡6′羥基形成醚鍵及和P物質(zhì)片段SP5-11的α(alpha)氨基形成偽肽鍵將嗎啡和P物質(zhì)片段連接，構(gòu)成連接這兩部分的緊密分子鉸鏈。
26.根據(jù)權(quán)利要求書25中所述的嵌合雜合分子，其中，當(dāng)給予哺乳動(dòng)物時(shí)分子可產(chǎn)生止痛作用。
27.根據(jù)權(quán)利要求書26中所述的嵌合雜合分子，其中，在哺乳動(dòng)物身上產(chǎn)生耐受的發(fā)展顯著小于嗎啡的止痛作用。
28.一種嵌合雜合分子，分子的一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合mu(μ)類鴉片受體，另一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合在P物質(zhì)受體，包括a、化學(xué)改性的嗎啡，它通過其6′羥基共價(jià)交聯(lián)，構(gòu)成mu(μ)類鴉片受體激動(dòng)劑部分；b、P物質(zhì)片段SP7-11FFGLM-NH2(SEQ.ID.NO.3)序列，它通過其α(alpha)氨基共價(jià)連接，構(gòu)成P物質(zhì)受體激動(dòng)劑部分；和c、六碳碳水化合物d-葡糖醛酸，它通過和嗎啡6′羥基形成o-糖苷鍵及和P物質(zhì)片段SP7-11的α(alpha)氨基形成偽肽鍵將嗎啡和P物質(zhì)片段連接，構(gòu)成連接這兩部分的緊密分子鉸鏈。
29.根據(jù)權(quán)利要求28中所述的嵌合雜合分子，其中，當(dāng)給予哺乳動(dòng)物時(shí)分子可產(chǎn)生止痛作用。
30.根據(jù)權(quán)利要求29中所述的嵌合雜合分子，其中在哺乳動(dòng)物身上產(chǎn)生耐受的發(fā)展顯著小于嗎啡的止痛作用。
31.一種嵌合雜合分子，分子的一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合mu(μ)類鴉片受體，另一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合在P物質(zhì)受體，包括a、化學(xué)改性的嗎啡，它通過其6′羥基共價(jià)連接，構(gòu)成mu(μ)類鴉片受體激動(dòng)劑部分；b、P物質(zhì)片段SP7-11FFGLM-NH2(SEQ.ID.NO.3)序列，它通過其α(alpha)氨基共價(jià)連接，構(gòu)成P物質(zhì)受體激動(dòng)劑部分；和c、四碳二羧酸，琥珀酸，通過和嗎啡6′羥基形成酯鍵及和P物質(zhì)片段SP7-11的α(alpha)氨基形成偽肽鍵將嗎啡和P物質(zhì)片段連接，構(gòu)成連接這兩部分的緊密分子鉸鏈。
32.根據(jù)權(quán)利要求31中所述的嵌合雜合分子，其中，當(dāng)給予哺乳動(dòng)物時(shí)分子可產(chǎn)生止痛作用。
33.根據(jù)權(quán)利要求32中所述的嵌合雜合分子，其中，在哺乳動(dòng)物身上產(chǎn)生耐受的發(fā)展顯著小于嗎啡的止痛作用。
34.一種嵌合雜合分子，分子的一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合mu(μ)類鴉片受體，另一部分作為激動(dòng)劑結(jié)合在P物質(zhì)受體，包括a、化學(xué)改性的嗎啡，它通過其6′羥基共價(jià)連接，構(gòu)成mu(μ)類鴉片受體激動(dòng)劑部分；b、P物質(zhì)片段SP7-11FFGLM-NH2(SEQ.ID.NO.3)序列，它通過其α(alpha)氨基共價(jià)連接，構(gòu)成P物質(zhì)受體激動(dòng)劑部分；和c、四碳羧酸，γ-羥基丁酸，通過和嗎啡6′羥基形成醚鍵及和P物質(zhì)片段SP7-11的α(alpha)氨基形成偽肽鍵將嗎啡和P物質(zhì)片段連接，構(gòu)成連接這兩部分的緊密分子鉸鏈。
35.根據(jù)權(quán)利要求34中所述的嵌合雜合分子，其中，當(dāng)給予哺乳動(dòng)物時(shí)分子可產(chǎn)生止痛作用。
36.根據(jù)權(quán)利要求35中所述的嵌合雜合分子，其中在哺乳動(dòng)物身上產(chǎn)生耐受的發(fā)展顯著小于嗎啡的止痛作用。
37.權(quán)利要求1，10，13，16，19，22，25，28，31，或34中所述的藥物組合物和可用于制藥的稀釋劑。
38.權(quán)利要求1，10，13，16，19，22，25，28，31，或34所述的藥物組合物構(gòu)成佐劑。
39.一種將具有不同化學(xué)性質(zhì)的mu(μ)類鴉片受體和P物質(zhì)受體激動(dòng)劑部分在如權(quán)利要求4所述的嵌合雜合分子中連接的方法，其中用六碳碳水化合物d-葡糖醛酸，一種雙功能交聯(lián)劑，充當(dāng)緊密的分子鉸鏈。
40.一種將具有不同化學(xué)性質(zhì)的mu(μ)類鴉片受體和P物質(zhì)受體激動(dòng)劑部分在如權(quán)利要求書4所述的嵌合雜合分子中連接的方法，其中用四碳二羧酸，琥珀酸，一種雙功能交聯(lián)劑，充當(dāng)緊密的分子鉸鏈。
41.一種將具有不同化學(xué)性質(zhì)的mu(μ)類鴉片受體和P物質(zhì)受體激動(dòng)劑部分在如權(quán)利要求4所述的嵌合雜合分子中連接的方法，其中用四碳羧酸，γ-羥基丁酸，一種雙功能交聯(lián)劑，充當(dāng)緊密的分子鉸鏈。
42.一種抑制類鴉片耐受發(fā)展的方法，通過將P物質(zhì)的藥理活性形式和嗎啡以化學(xué)方式結(jié)合在權(quán)利要求4所述的嵌合雜合分子中。
43.一種使用權(quán)利要求書1所述的嵌合雜合分子將SP或神經(jīng)肽的藥理活性形式轉(zhuǎn)運(yùn)通過活體血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的方法。
44.一種使用權(quán)利要求10、19或28所述嵌合雜合分子中包含的嗎啡活性代謝物嗎啡-6-葡糖醛酸將SP或神經(jīng)肽的藥理活性形式轉(zhuǎn)運(yùn)通過活體血腦屏障到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的方法。
45.一種使用權(quán)利要求1所述的嵌合雜合分子遞送目標(biāo)藥物的方法，，以互惠作用的方式調(diào)節(jié)止痛化學(xué)制品通過活體血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
46.一種治療哺乳動(dòng)物疼痛的方法，所說的方法包括，給予所說的哺乳動(dòng)物一定量的嵌合雜合分子，該分子的一部分是生物堿嗎啡或其活性代謝物6-葡糖醛酸部分，另一部分是活性SP肽片段部分，其用量足以在哺乳動(dòng)物身上引起止痛作用。
47.一種治療哺乳動(dòng)物藥物濫用的方法，所說的方法包括，給予所說的哺乳動(dòng)物一定量的嵌合雜合分子，該分子包括生物堿嗎啡或其活性代謝物6-葡糖醛酸部分和活性SP肽片段部分，用它來代替哺乳動(dòng)物已產(chǎn)生身體依賴和/或耐藥性的藥物并此后在調(diào)節(jié)耐藥性和/或身體依賴時(shí)用于調(diào)整給藥劑量。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療疼痛和藥物濫用的物質(zhì)組合物和方法，它包括使用含有類鴉片部分的新穎的嵌合雜和分子。其中，類鴉片部分是經(jīng)化學(xué)改性的可結(jié)合并激活人類mu(μ)鴉片受體的嗎啡(3)，通過一個(gè)新穎的連接鉸鏈(4)和P物質(zhì)肽段部分(5)連接，該P(yáng)物質(zhì)肽段可結(jié)合并激活人類P物質(zhì)受體。此雜合生物堿/肽嵌合分子可產(chǎn)生臨床上有效的鎮(zhèn)靜止痛作用，并且極小或沒有類鴉片耐藥性發(fā)展或類鴉片身體依賴性形成。此雜合生物堿/肽止痛劑可胸內(nèi)、全身或口服給藥。
文檔編號(hào)A61P25/04GK1642566SQ03806442
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月26日
發(fā)明者理查德·M·克雷姆 申請(qǐng)人:理查德·M·克雷姆